Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4022_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
91
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
ми в 3 раза чаще развиваются рецидивы ТГВ и/или ТЭЛА в те-
чение 12 мес. (Heit J.A., 2000).
Развитию тромбозов у больных неоплазмами способствует
установка центрального венозного катетера — тромбозы катетера
отмечались у 50% таких больных. Однако клинически они про-
являлись только у 10% пациентов.
Нарушения гемокоагуляции у пациентов с опухолевыми за-
болеваниями практически всегда характеризуются возрастанием
интенсивности внутрисосудистого свертывания крови. Иногда
такое повышение достигает и самых больших градаций, прояв-
ляясь развитием ДВС-синдрома. Например, это иногда наблю-
дается при опухолях крови, особенно при промиелоцитарных
лейкозах.
В чем же причина повышенной интенсивности внутрисосу-
дистого свертывания крови при онкологическом процессе? Сама
опухолевая клетка способна самостоятельно и непосредственно
усиливать внутрисосудистое свертывание крови за счет образо-
вания ракового прокоагулянта, а также за счет усиления ткане-
вым фактором опухолевой клетки процесса внутрисосудистого
фибринообразования (рис. 6).
Раковый прокоагулянт (cancer procoagulant) представ-
ляет собой цистеин-эндопептидазу, состоящую из 674 амино-
TF
TF
TF
TF
CP
TNF-α
IL-1β
ФРСЭ
TF–ф. VIIa
ФРСЭ
Опухолевая клетка
ф. VIIa
TF
ф. Xa
ф. X
Тромбин
Протромбин
Фибрин
Фибриноген
Митоген
IL-8
Митоген
Митоген
Эндотелиальные клетки
TМ
PAI-1
Рис. 6. Рак и гемокоагуляция (по F.R. Rickles, A. Falanga)
92
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
кислотных остатков при отсутствии углеводов. Единственным
физиологическим субстратом ее является фактор Х. Раковый
прокоагулянт непосредственно активирует фактор Х, расщепляя
его тяжелую цепь, и усиливает формирование тромбина. Пред-
полагают, что активированный фактор Х влияет на эндотели-
альную клетку посредством рецепторов 1 и 2, активированных
протеазой (ПАР-1, ПАР-2). ПАР-1 усиливает экспрессию генов
ангиогенеза и фактора роста соединительной ткани и усиливает
экспрессию тканевого фактора. Тромбин усиливает экспрессию
эндотелиального фактора роста сосудов. В нормальных клетках
раковый прокоагулянт пока еще не обнаружен.
Напомним, что тканевой фактор является трансмембранным
протеином. Он действует как поверхностный рецептор клетки,
а также как кофактор активации фактора VII. Объединение ТФ
с фактором VII приводит к созданию комплекса, активирующего
факторы Ха и тромбин и усиливающего процесс внутрисосуди-
стого фибринообразования. Экспрессия ТФ находится в зависи-
мости от липидной поверхности, которая у большинства опухо-
левых клеток к этому предрасполагает. Однако для нормальных
эпителиоцитов такое необычно. Экспрессия ТФ коррелирует
с гистологической дифференциацией опухолевой клетки и вли-
яет на их фенотип. При взаимодействии с интерлейкином-1
и фактором некроза опухоли, которые выделяются моноцитами,
ТФ сам влияет на макрофаги, ассоциированные с опухолевыми
клетками, а также на эндотелиальные клетки. Данный процесс
и определяет рост опухоли, ее ангиогенез и метастатический по-
тенциал.
Опухолевые клетки усиливают свертывание крови и за счет
образования рецептора фактора V. Он появляется на ее поверх-
ности в пузырьках плазменной мембраны и интенсифицирует
формирование протромбинового комплекса: фактор V + фак-
тор X + Pl + Ca
2+
. Кроме того, обнаружено, что опухолевые клет-
ки рака молочной железы обладают свойствами фактора XIII,
что усиливает прочность сформировавшегося фибрина.
Раковые клетки также обладают способностью активно вме-
шиваться в фибринолитический потенциал организма. Данный
процесс осуществляется за счет экспрессии на их поверхности
93
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
целого ряда молекул, относящихся к фибринолизу. Среди них
активаторы плазминогена как тканевого, так и урокиназного
типа (tPA, uPA), а также ингибиторы активаторов плазминоге-
на (PAI-1, PAI-2). На поверхности опухолевой клетки обнару-
жены специфические рецепторы — uPAR, создающие условия
для взаимодействия компонентов фибринолиза. При некоторых
типах опухолей это способствует развитию фибринолитических
кровотечений (промиелоцитарный лейкоз), а при других отмече-
на дефектность таких факторов, предрасполагающая к усилению
местного фибринообразования (солидные опухоли). Все пере-
численные факторы участвуют в процессах опухолевой инвазии,
опухолевой пролиферации и метастазирования. Уровень PAI-1
в плазме может быть предиктором продолжительности ремиссии
опухолевого процесса.
Опухолевые клетки продуцируют цитокины — TNF-D (фак-
тор некроза опухоли альфа) и IL-1E (интерлейкин-1-бета). Они
активируют экспрессию тканевого фактора сосудистыми эндо-
телиальными клетками и подавляют тромбомодулин, связыва-
ющий тромбин и активирующий систему протеина С. TNF-D
и IL-1E стимулируют продукцию эндотелиальными клетками
PAI-1. Это приводит к усилению формирования фибрина и сни-
жению его растворения и к такой интенсификации внутрисосу-
дистого свертывания крови, которая заканчивается развитием
ДВС. Выделение опухолевыми клетками ФРСЭ способствует
активации ТФ, образованию фибрина. Последний, становясь ста-
билизированным (XLF), усиливает выработку эндотелиальными
клетками интерлейкина-8 (IL-8), который стимулирует рост сосу-
дов опухоли. Все это подчеркивает важность гемокоагуляции для
роста и метастазирования опухоли, которая сама ответственна за
внутрисосудистое тромбообразование и ВТЭ.
Активация тромбоцитов тромбином приводит к выделению
факторов роста (рецептор фактора роста сосудистого эндоте-
лия — РФРСЭ), фактора роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ),
которые способствуют ангиогенезу опухоли и угнетают апоптоз.
Опухолевые клетки также благоприятствуют экспрессии Р-се-
лектина на моноцитах, макрофагах, эндотелиальных клетках,
тромбоцитах. Кровяные пластинки содействуют синтезу цикло-
94
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
оксигеназы-2 (ЦОГ-2) в моноцитах. А ЦОГ ингибирует апоптоз
и способствует межклеточному взаимодействию. Более того, ряд
простагландинов (синтезируемых при помощи ЦОГ-2) могут
подавить иммунитет против раковых клеток.
Возможные механизмы действия факторов гемостаза при
неоплазмах представлены в табл. 20.
Гемокоагуляции при опухолевом процессе способствуют
и внешние факторы усиления, к которым относятся замедле-
ние кровотока, разрушение клеточных мембран под действием
противоопухолевой терапии, а также нарушение целостности со-
судистой стенки опухолевой тканью (сдавление, прорастание)
и чужеродными предметами (катетеризация).
Таблица 20
Роль факторов гемостаза в прогрессировании рака
Факторы
гемостаза
Механизм
Действие, которое сказыва-
ется на прогрессировании
рака
Прокоагулянты
Специфическое взаимодействие
Тканевой фактор Увеличение экспрессии
РФРСЭ
Увеличение проницаемости,
активация роста, ангиогенеза,
способствует метастазиро-
ванию
Тканевой фак-
тор — фактор VIIа
Увеличение ТФ и экс-
прессии РФРСЭ, сниже-
ние тромбоспондина
Активация ангиогенеза, уве-
личение выживаемости кле-
ток, угнетение апоптоза
Фактор Ха Опухолевый прокоагу-
лянт
Усиливает пролиферацию
клеток
Тромбин ТФ, РФРСЭ, ФРСЭ,
фактор роста фибро-
бластов
Изменение форм клеток,
усиление пролиферации
и миграции, проницаемости,
увеличение выживаемости
клеток, активация протеолиза
Активация тромбоцитов,
выделение факторов
роста
Активация ангиогенеза, угне-
тение апоптоза
Активация адгезии
молекул
Увеличение подвижности
95
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
Факторы
гемостаза
Механизм
Действие, которое сказыва-
ется на прогрессировании
рака
Прокоагулянтное взаимодействие
Тканевой фак-
тор — фактор VIIа
Образование тромбина/
фибрина
Создается матрикс для ангио-
генеза и как следствие усиле-
ние экспрессии ТФ
Тканевой
фактор — фактор
VIIа — фактор Ха
Образование тромбина
Фибринолиз
tPA, РАI-1, РАI-2,
uPA
Протеолиз/фибринолиз,
укрепление фибринового
матрикса
Инвазия, пролиферация,
активация ангиогенеза
Тромбоциты
Тромбоциты Выделение факторов
роста (РФРСЭ, ФРСЭ,
фактор роста фибро-
бластов)
Активация ангиогенеза,
угнетение апоптоза, усиление
проницаемости
Экспрессия Р-селектина,
повышение ЦОГ-2
Усиление адгезии клеток
опухоли, активация мигра-
ции, увеличение выжива-
емости клеток, угнетение
апоптоза
Замедление кровотока связано с лежачим положением па-
циента, т.е. с его иммобилизацией, а также со сдавливанием
сосудов опухолевыми массами. При замедлении кровотока
происходит локальное повышение концентрации активных
прокоагулянтных факторов и местное увеличение фибрино-
образования.
ОЦЕНКА ЗНАЧИМОСТИ ФАКТОРОВ РИСКА
ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА
На основании международного соглашения по профилактике
ТГВ и ТЭЛА сформулированы критерии, позволяющие в раз-
личных клинических ситуациях оценить степень риска развития
96
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
ВТ и ТЭЛА (табл. 21), что необходимо учитывать для назначе-
ния профилактического лечения в ситуациях, предполагающих
развитие ВТЭ.
Таблица 21
Факторы, влияющие на возникновение венозной
тромбоэмболии
Патология
Степень
возрастания
Общая популяция 1
Немодифицируемые факторы
Азиаты/белые 0,3
Испанцы/белые 0,6
Пол м/ж 1,2
Африканцы/белые 1,3
Возраст Увеличивается
в 1,9 раза каждое
десятилетие
Группа крови не 0 2,0
Госпитализация 2,3
Предыдущие тромбозы поверхностных вен 4,3
ВТЭ в анамнезе 50
Терапевтическая патология
ИМТ в 1,24 раза на
каждые 10 кг/м
2
Оральные контрацептивы третьей генерации 2,5
Гормональная заместительная терапия 2,7
Неврологические заболевания, вызывающие парез ниж-
них конечностей
3,0
Наличие центрального венозного катетера или внутри-
венного пейсмейкера
5,6
Беременность 10
Химиотерапия 30
Опухоли 36
Инфаркт миокарда 150
97
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
Патология
Степень
возрастания
Сердечная недостаточность 310
Инсульт 330
Хирургические факторы
Местная анестезия 11,5
Общая анестезия 19
Общая хирургия 130
Урологическая хирургия 200
Операция на бедре 300
Большая травма 350
Операция на колене 360
Нам кажется, определение степени риска должно проводить-
ся максимально точно.
Принцип проведения оценки был разработан на основании
подсчета возможности возникновения эпизодов ВТ, проведенно-
го по результатам многочисленных исследований. Практически
это осуществляется следующим образом.
Степень вероятности ВТЭ для каждого индивидуума пред-
лагается подсчитывать с учетом известной частоты возникно-
вения тромбоэмболического инцидента при наличии того или
иного фактора риска (немодифицируемых факторов, заболева-
ний терапевтического и хирургического профиля и т.д.) и со-
поставлять полученный показатель с частотой ВТЭ у лиц, не
имевших для ВТ предпосылок, а также с частотой ВТЭ в общей
популяции.
Подсчет произведен следующим образом. Принималось во
внимание, что в общей популяции случаи ВТЭ встречаются с час-
тотой 0,16%, т.е. 1–2 случая на 1000 человек. Данный показатель
был принят за единицу. Все остальные подсчеты вероятности
ВТЭ стали результатом сопоставления частоты возникновения
ВТЭ при наличии того или иного фактора риска с данной вели-
чиной. Степень вероятности ВТЭ для определенного фактора
риска рассчитывалась как частное от деления частоты встречае-
98
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
мости ВТЭ при наличии данного фактора риска на частоту встре-
чаемости ВТЭ в общей популяции (см. табл. 21):
cтепень риска = N/M,
где N — частота встречаемости ВТЭ при наличии данного факто-
ра риска; М — частота встречаемости ВТЭ в общей популяции.
Степень вероятности развития ВТЭ при наличии такого фак-
тора риска, как тромбофилия, учитывает носительство гена (гомо-
или гетерозиготный тип наследования), а также одновременного
присутствия нескольких видов тромбофилий (табл. 22).
Таблица 22
Вероятность тромбоза при наличии тромбофилии
Маркер Степень возрастания
Практически здоровый 1
Гипергомоцистеинемия более 18 микромоль/л 2,5
Антитела к кардиолипину 2,5
Протромбин 20210А (гетерозиготный) 4
Фактор VIII более 150% 5,5
Фактор V Лейден (гетерозиготный) 7,5
Дефицит протеина С (гетерозиготный) 7,5
Дефицит протеина S (гетерозиготный) 7,5
Люпус-антикоагулянт 9
Дефицит антитромбина III (гетерозиготный) 25
Фактор V Лейден + другой генетический фактор
риска (двойной гетерозиготный)
25
Фактор V Лейден (гомозиготный) 65
Дефицит протеинов С/S (гомозиготный) 100
Представленные данные позволяют утверждать, что расчет
возможной опасности ВТЭ всегда может быть сделан индивиду-
ально и его следует считать самым правильным. Индивидуальная
степень риска ВТЭ для каждого пациента в каждой конкретной
ситуации определялась как сумма баллов всех факторов риска,
99
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
имеющихся у пациента. В зависимости от количества баллов риск
развития ВТЭ может быть определен следующим образом:
x низкий — сумма баллов не превышает 10;
x средний — сумма баллов не превышает 100;
x высокий — сумма баллов выше 100.
100
Глава 4
ПАТОГЕНЕЗ ВЕНОЗНОГО
ТРОМБОЭМБОЛИЗМА
К
ак уже было сказано ранее, Р. Вирхов полагал, что тромбоз
вызывается повреждением сосудистой стенки, замедлени-
ем кровотока и повышенной склонностью крови к свер-
тыванию. Фактор нарушения целостности сосудистой стенки как
инициатор образования ВТ пока не имеет доказательств и носит
при ВТ вторичный характер (Стюарт Г., 1975). Развитие венозно-
го стаза в нижних конечностях также не обсуждается и является
фактором риска тромбозов вен. Данный застой крови вызывает
еще и гипоксию эндотелия, которая способствует повреждению
эндотелиальных клеток, что может также усиливать гемокоагу-
ляцию. Недостаток же клапанов вен приводит к развитию стаза
в нижних конечностях.
Однако наибольшее значение на сегодня придается повы-
шенной склонности крови к тромбообразованию. И тромбофи-
лии в данном разделе медицины выходят на первый план.
По данным патологоанатомических исследований, основ-
ным источником эмболии при ТЭЛА является тромбоз в си-
стеме нижней полой вены. Самым частым источником тромбо-
эмболов становится ТГВ нижних конечностей. Он встречался
у 84–93% умерших. В 3–7% случаев имеет место тромбоз в по-
лостях правой половины сердца и системе верхней полой вены.
Иногда источник ТЭЛА установить не удается. Частота легоч-
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана