Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4022_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
171
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
Исследования активных участков гепарина, проводимые по-
чти одновременно в трех различных лабораториях, привели к не-
ожиданному открытию. Они показали, что гепарин неоднороден
(Lam L.H. и др., 1976; Hook M. и др., 1976; Andersson L.-O. и др.,
1976). Было обнаружено существование множества гепаринов,
отличающихся по своей молекулярной массе, который определя-
ется длиной мукополисахаридной цепочки и колеблется от 2000
до 30 000 Да (рис. 32). Фракционирование гепаринов показало,
что ингибицией фактора Ха занимаются лишь низкомолекуляр-
ные гепарины (рис. 33). Гепарины с большим молекулярным ве-
сом способны в большей степени угнетать функцию тромбина.
Кроме того, соединение гепарин–антитромбин снижает актив-
ность тромбоцитов.
В связи с открытием неоднородности гепаринов было реше-
но создавать специальные лекарственные препараты — гепарины
низкой молекулярной массы, которые, по мнению инициаторов
данной идеи, должны были бы ингибировать фактор Ха и уже за
счет только этого препятствовать образованию тромбина и фор-
мированию фибрина.
Первый низкомолекулярный гепарин (НМГ) был создан
институтом Choay и получил название Nadroparin (надропа-
рин), который стал выпускаться фирмой Sanofi (Санофи-Син-
5000 10 000 15 000 20 000
Молекулярная масса, Да
анти-Xa-активность
анти-IIa-активность
100
200
U/мг
Рис. 32. Противотромботическая активность гепаринов различной молеку-
лярной массы
172
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
телабо) под наименованием фраксипарин (1985). Вслед за ним
фирма КАВI создала свой НМГ — Dalteparin (фрагмин), затем
фирма Рон-Поуленк-Рорер (Rhone-Poulenc-Rorer) выпустила
Enoxaparin (эноксапарин), известный у нас под названием клек-
сан. Три перечисленных препарата на сегодняшний день и яв-
ляются наиболее часто применяемыми в клинической практике,
хотя на самом деле их больше. В мире известны также ардепарин
(нормилфо, фирма Wyeth), тинзапарин (LeoLaboratoris), реви-
парин (Clivarin-Knoll), данапароид (Orgaran-Organon) и др. Не-
обходимо отметить, что все указанные НМГ отличаются друг от
друга, так как получаются с помощью различных технологий —
азотнокислой, гепариназной или щелочной деполимеризации,
которой иногда может сопутствовать реакция бензиллирования
и которые могут готовиться из различного сырья (см. рис. 33).
В связи с этим следует полагать, что перенесение опыта работы
с одним НМГ на другой будет неправильно.
Расшифровка механизма действия гепаринов показала, что
ответственным за их антикоагулянтное действие является только
небольшая последовательность олигосахаридов. Так, гепарино-
вая молекула, состоящая из 8, 12 или16 олигосахаридов, практи-
чески не обладает антитромбиновой активностью, но интенсивно
подавляет деятельность фактора Ха. Для действия НМГ необхо-
димо именно не менее 18 сахарозных субъединиц, поэтому лишь
от 25 до 50% низкомолекулярных гепаринов реально обладают
антикоагулянтным свойством. Гепарины, содержащие в своей
молекуле 18 полисахаридов, более активно угнетают тромби-
новую активность, а действие на фактор Ха у них уменьшается.
В то же время следует помнить, что олигосахариды не являются
идентичными друг другу. Но для нейтрализации активности фак-
тора Ха необходима лишь пентасахаридная последовательность,
которой располагают практически все НМГ. Соотношение анти-
коагулянтных активностей анти-IIa:анти-Ха в молекулах НМГ
составляет 1:4 и более. С молекулой антитромбина взаимодей -
ствует и специфически активирует его в отношении фактора Ха
только специфический пентасахарид.
Все перечисленные гепарины разрешены для применения
Food Drug Administration в США. Некоторые данные о них пред-
ставлены в табл. 47.
173
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
Гепарин способен проявлять и гиполипидемическое действие
за счет повышения активности липопротеинлипазы. Так, после
введения гепарина незначительно увеличивается концентрация
липопротеинлипазы в крови, видимо, гепарин высвобождает ее
в кровеносное русло.
Рис. 33. Структура низкомолекулярных гепаринов
O
R
2
R
3
OH
OR
O
O
CH
2
OR
OR
NHR
1
O
R
2
R
3
OH
OR
O
OH
n
O
O
O
O
OH
NaOOC
O
O
CH
2
NH
OH
OR
R'
SO
2
Na
O
O
OR
COOH
OH
O
O
OH
OH
O
O
CH
2
NH
OH
OR
R'
COOH
или
n
R = —H или —SO
3
Na
R' = —SO
3
Na или — С — СH
3
n = 3–20
O
R = H или SO
3
Na
R
1
= COCH
3
или SO
3
Na
R
2
= H
R
3
= COONa
n = 3–20
O
O
OSO
2
Na
OH
NaOOC
O
O
CH
2
OR
NHR'
OH
O
O
OH
OR
R
2
R
3
O
OH
CH
2
OSO
3
Na
NHSO
3
Na
OH
n
R = H или SO
3
Na
R
2
= H
R
3
= COONa
R' = H или SO
3
Na или COCH
3
n = 1–25
CH
2
OR
CH
2
OH
174
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Таблица 47
Гепарины низкомолекулярные
Препарат
(фирма-производитель)
Патен-
тованное
название
Отноше-
ние анти-
Ха/IIа-ак-
тивности
Молекулярная
масса, Да
Ардепарин (Wyeth-Ayerst,
США)
Нормифло 2:1 6200
Дальтепарин (Kabi, Швеция) Фрагмин 2:1 5000
Надропарин (Sanofi, Франция) Фраксипа-
рин
3,2:1 4500
Парнапарин (Alfa wassermabb,
Италия)
— 2,4:1 5000
Ревипарин (Knoll, Германия) Кливарин 3.5:1 4000
Сандопарин (Sandoz, Швейца-
рия)
— — 6300
Тинзапарин (Novо Nordisk,
Дания)
Логипарин,
инногеп
1,9:1 4850
Эноксипарин (SanofiAventis,
Франция
Клексан,
ловенокс,
гамапаксан
3,7:1 4500
Бемипарин (Берлин-Хеми/
Менарини, Германия)
Цибор 8:1 3600
Данапароид относится к пентоксисахаридам, является гли-
козоаминогликаном, который обладает высоким сродством к ан-
титромбину и селективно ингибирует фактор Ха. Он широко
применяется как для лечения, так и для первичной и вторичной
профилактики ВТ (см. главы 9, 12, 13). Препарат обладает бла-
гоприятным терапевтическим профилем и характеризуется пред-
сказуемой гипогемокоагуляцией с ответом на вводимую дозу. Он
также оказывает минимальное влияние на тромбоциты, в связи
с этим обладает чрезвычайно низкой вероятностью развития ге-
парининдуцированной тромбоцитопении.
В настоящее время имеются два общепринятых пути введе-
ния гепаринов. Их вводят внутривенно (постоянно капельно или
прерывисто) и подкожно. Режимы введения гепарина определя-
ются целью лечения.
Таблица 48
Дозы гепаринов
Препарат
Рекомендуемая доза
Анти-Ха-активность
в плазме, ЕД/мл
профилактическая лечебная
Нефрак-
циониро-
ванный
гепарин
До 20 000 ЕД в сутки, вво-
дится 2–3 раза в сутки под
кожу живота, регулярный
контроль АЧТВ не теряется
Вводится внутривенно. Существует 2 режима введе-
ния:
– массозависимые дозы — лечение ВТЭ: болюсно
80 ЕД/кг (или 5000 ЕД) и далее инфузия с начальной
скоростью 18 ЕД/кг/ч (или 1250–1300 ЕД/ч);
– болюсно 5000 ЕД и затем подкожно 450 ЕД/кг/сут
каждые 8 ч.
При подкожном введении – начальная доза 333 ЕД/кг,
далее 250 ЕД/кг. Доза корригируется по АЧТВ, кото-
рая через 4 ч после инъекции должна стать в 1,5–2,5 раза
выше верхней границы нормы для конкретной лабора-
тории. При использовании массозависимых доз опреде-
ление АЧТВ не требуется (АССР, 2012)
В клинической
практике доза опре-
деляется по уровню
повышения АЧТВ
Дальтепа-
рин*
Подкожно 2500–5000 МЕ
в сутки, 1–2 раза в сутки
Подкожно 100 МЕ/кг 2 раза в сутки или 200 МЕ/кг
(максимально 18 000 МЕ) 1 раз в сутки
Лечебная — 0,4; про-
филактическая — 0,2
Надропа-
рин*
Подкожно от 2850 МЕ
(0,3 мл) до 3800 МЕ (0,4 мл)
при массе тела до 70 кг;
5700 МЕ (0,6 мл) при мас-
се тела больше 70 кг 1 раз
в сутки; подкожно 38 МЕ/кг
1 раз в сутки
Подкожно 86 МЕ/кг 2 раза в сутки или 172 МЕ/кг (мак-
симально 17 100 МЕ) 1 раз в сутки
Лечебная — 0,2; про-
филактическая — 0,4
Эноксипа-
рин*
20–40–60 мг 1 раз в сутки Подкожно 100 МЕ (1 мг/кг) 2 раза в сутки или 150 МЕ
(1,5 мг)/кг 1 раз в сутки
Лечебная — 0,4; про-
филактическая — 0,2
* При назначении НМГ необходимо учитывать функцию почек по уровню скорости клубочковой фильтрации.
176
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Дозы гепаринов условно подразделяются на «профилакти-
ческие» и «лечебные» (табл. 48).
Противопоказания к гепаринотерапии: индивидуальная не-
переносимость, подозрение на гепарининдуцированную тромбо-
цитопению (ГИТ) в анамнезе, острые язвы желудка и кишечника
с угрозой кровотечения, нейролептоаналгезия, активное кровоте-
чение, в том числе внутримозговое кровоизлияние в течение по-
следних двух недель, субарахноидальное кровоизлияние, приме-
нение тромболитика для лечения острого нарушения мозгового
кровообращения (ОНМК) в течение последних 24 ч.
Осторожно гепарины должны применяться при инфекцион-
ном эндокардите, геморрагическом диатезе, активных желудоч-
но-кишечных язвах и др.
Основные побочные эффекты гепаринотерапии: кровотече-
ния, аллергические реакции, местная реакция в местах введения
(раздражение, боль, гематома), ГИТ (реже встречается при ис-
пользовании НМГ, хотя возможны перекрест ные реакции, см.
главу 9 раздел «Гепарининдуцированная тромбоцитопения»),
остеопороз (более часто при длительном применении НФГ), по-
вышение активности печеночных ферментов.
Иногда во время лечения наблюдается резистентность к гепа-
рину, но это легко преодолевается при увеличении дозы препарата.
Клиническая эффективность низкомолекулярных гепари-
нов доказана в многочисленных многоцентровых исследованиях,
полностью соответствующих принципам «Медицины, основан-
ной на доказательствах». Гепарины применяют во всех случаях,
когда требуется быстро снизить интенсивность внутрисосуди-
стой свертываемости крови (для лечения и профилактики ВТЭ,
острого коронарного синдрома (ОКС), при тромболизисе с ис-
пользованием тканевых активаторов плазминогена).
Фондапаринукс
Фондапаринукс — арикстра (Arixtra; Organon Sanofi-Synthelabo
LLC, West Orange) — представляет собой маленькую, полно-
стью синтетическую молекулу, пентасахарид (аналогичный че-
ловеческому гепарину), который селективно связывается с анти-
тромбином и потенциально является антифактором фактора Ха
(рис. 34). Поскольку это чисто синтетическая молекула, то препа-
177
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
рат лишен каких-либо примесей, получаемых при приготовлении
гепарина из животных тканей. Механизм действия препарата
заключается в инактивации фактора Ха через связывание с ан-
титромбином, в результате чего происходит изменение молекулы
антитромбина. После этого фондапаринукс высвобождается из
данного комплекса, т.е. фактически дей ствует как катализатор
антитромбина.
Рис. 34. Структура фондапаринукса
Механизм действия фондапаринукса представлен на рис. 35,
а сравнительный механизм действия НФГ, НМГ и фондапари-
нукса — на рис. 35–36.
Период полужизни фондапаринукса при подкожном введе-
нии составляет 17 ч. Выделяется препарат с мочой. Он не связы-
вается с тромбоцитами, не требует лабораторного контроля, и не
должен вызывать ГИТ. В то же время в литературе описаны три
случая ГИТ, связанные с применением фондапаринукса (Рота,
2008; Warkentin, 2008; Warkentin, 2007).
Этот препарат хорошо зарекомендовал себя во многих ран-
домизированных исследованиях. Эффективность его действия
показана при профилактике ВТЭ в ортопедии и абдоминаль-
ной хирургии, терапии, лечении ВТ и ТЭЛА, ОКС. При этом
в сравнении с эноксапарином и НФГ не увеличивает количество
геморрагических осложнений. Фондапаринукс является препа-
ратом выбора при снижении скорости клубочковой фильтрации
(СКФ) до 60–30 мл/мин.
Сравнительная характеристика НФГ, НМГ и фондапаринук-
са представлена в табл. 49.
АТ III
Гепарин/НМГ
Фондапаринукс
Инактивированный
фактор Xa
Гепарин/НМГ
Дерматан сульфат
Инактивированный
тромбин
Прямые ингибиторы
тромбина (ксимелагатран)
Фибриноген Фибрин
Тромбин
(фактор IIa)
АТ III
Гепарин-кофактор II
Протромбин
Варфарин
Фактор X
Фактор Xа
Внешний
(тканевой фактор)
Внутренний
(контактный)
Рис. 35. Механизм действия нефракционированного гепарина, низкомолеку-
лярных гепаринов и фондапаринукса
Фондапаринукс
1234
Низкомолек улярный гепарин
123 4
Нефракционированный гепарин
123 4
Тромбин
Тромбин
Тромбин
Ха
Ха
Ха
АТАТ АТ АТ
АТАТ АТ АТ
АТАТ АТ
АТ
Рис. 36. Взаимодействие нефракционированного гепарина, низкомолекуляр-
ных гепаринов и фондапаринукса с антитромбином III и тромбином
179
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
Таблица 49
Сравнительная характеристика нефракционированного
гепарина, низкомолекулярных гепаринов и фондапаринукса
Свойства НФГ НМГ Фондапаринукс
Биологический
эффект
Ингибирует факто-
ры IIa, Xa, а также
IXa, XIa и XIIa
Ингибирует
факторы Xa,
а также IIa (в
меньшей степе-
ни IXa)
Селективно инги-
бирует фактор Xa
Период полу-
жизни
3 ч 4 ч 17–21 ч
Связывание
с другими агента-
ми свертывания
+++ ++ —
Биодоступность 30% Более 90% Около 100%
Пути выведения Ретикулоэндотели-
альные и эндоте-
лиальные клетки,
в небольшом коли-
честве почками
В основном
почками
Почками
Тромбоциты Ингибирует функ-
цию
Обладает мини-
мальным влия-
нием
Не влияет
Гепарининдуци-
рованная тромбо-
цитопения
2–5% 1–2% Не вызывает
Количество
инъекций в день
2–4 1–2 1
Лабораторный
контроль
АЧТВ, количество
тромбоцитов
Количество
тромбоцитов
Не требуется
Побочные явления, которые возникают на фоне фондапари-
нукса: геморрагический синдром, повышение температуры, по-
нижение АД, головокружение, головная боль, диспептические
явления, снижение числа тромбоцитов, повышение активности
печеночных ферментов, местные реакции.
Противопоказания к использованию фондапаринукса: кли-
нически значимое кровотечение; почечная недостаточность тя-
желой степени (СКФ < 30 мл/мин); язвенная болезнь желудка
180
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения и угрозе крово-
течения; проведение спинномозговой анестезии (потенциальная
опасность развития гематомы); угрожающий аборт; выраженные
нарушения функции печени; масса тела менее 50 кг.
Применяемые дозы препарата: в дозе 2,5 мг препарат назна-
чается для профилактики при венозных тромбозах, остром ко-
ронарном синдроме.
Для лечения ВТ и легочной эмболии фондапаринукс назна-
чается в дозе в зависимости от массы тела пациента:
x 5 мг — для пациентов с массой тела менее 50 кг;
x 7,5 мг — для пациентов с массой тела 50–100 кг;
x 10 мг — для пациентов с массой тела более 100 кг.
Идрапаринукс
Идрапаринукс является более высокоочищенной формой фонда-
паринукса. Он обладает высоким сродством к антитромбину III,
в связи с чем его период полужизни составляет 130 ч. Таким об-
разом, его можно вводить 1 раз в неделю. Данный препарат хо-
рошо себя зарекомендовал во III фазе клинических испытаний,
где его эффективность оценивалась в сравнении с варфарином
для предотвращения развития ВТ. Исследование эффективности
действия этого лекарственного средства в качестве профилакти-
ческого агента для предотвращения развития ишемии мозга при
мерцательной аритмии в сравнении с варфарином было досроч-
но прекращено из-за высокой частоты развития геморрагических
осложнений.
ГЕПАРИНИНДУЦИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ
Гепарининдуцированная тромбоцитопения представляет собой
осложнение гепаринотерапии, вызываемое иммунными меха-
низмами. Частота встречаемости ГИТ невысока, составляет от
0,5 до 3%. Опасность данного состояния заключается в том, что
оно является протромботическим и очень часто заканчивается
гибелью пациента. Описываемое осложнение чаще всего наблю-
дается при применении НФГ, чем НМГ, чаще у хирургических
больных, чем у терапевтических, и практически не встречается
при беременности.
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана