Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4022_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
181
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
Впервые случаи парадоксальных тромбозов при лечении
гепарином описали сосудистые хирурги Вейсманн (Weismann)
и Тобин (Tobin) в 1957 г. В 1969 г. Natelson сообщил о снижении
при этом уровня тромбоцитов (до этого уровень тромбоцитов
в крови рутинно не определяли). В 1973 г. Д. Сильвер (D. Silver)
и соавт. удостоверили тромбоцитопению как основное звено ГИТ
и предположили возможный иммунный характер.
Гепарин
В-лимфоцит
Гепарансульфат
Эндотелиальная клетка
ГИТ-антитело
GPIIb/IIIa
Fc-рецеп-
тор
PF4-
тетрамер
Активированный
тромбоцит
Моноцит
Тканевой фактор
Активация эндотелиальных клеток
ТРОМБИН
Фибриноген
Тромбоцит
в состоянии покоя
Микрочастицы
Рис. 37. Гепарининдуцированная тромбоцитопения
Вызывается ГИТ иммуномедиаторной активностью тромбо-
цитов (рис. 37). Этому также способствует экспозиция тканевого
фактора на поверхности эндотелиальных клеток и моноцитов.
Клиническое проявление ГИТ заключается в тромбозах, раз-
вивающихся как в артериях, так и в венах, а также кровотечении.
Хотя последнее наблюдается крайне редко. Существует два типа
ГИТ:
x 1-й — неиммунный;
x 2-й — иммунный.
182
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Они отличаются по патогенезу, клиническим проявлениям
и принципам лечения. Клинически значимой является ГИТ 2-го
типа.
Гепарининдуцированная тромбоцитопения 1-го типа харак-
теризуется непрямым (неиммунным) взаимодействием молекул
НФГ с мембраной тромбоцитов, вызывающим впоследствии ак-
тивацию и агрегацию с развитием тромбоцитопении. Возникает
она на 1–3-й день применения гепарина. При этом отмечается
изолированное падение числа тромбоцитов не ниже 100 u 10
9
/л.
Число тромбоцитов при отмене гепарина самостоятельно вос-
станавливается в течение 2–4 нед. и не требует какого-либо до-
полнительного лечения. Гепарининдуцированная тромбоцито-
пения 2-го типа развивается вследствие иммуноопосредованной
реакции на 5–7–10-е сутки применения гепарина. Так, у 25–30%
пациентов количество кровяных пластинок уменьшается уже
в начале применения гепаринов. Такое чаще наблюдается у па-
циентов, которые ранее имели контакт с НФГ или НМГ. Кроме
того, у достаточно большого числа лиц падение числа тромбоци-
тов происходит уже после отмены гепаринов.
Причина ГИТ заключается в образовании специфичных ан-
тител класса IgG к комплексу гепарин–тромбоцитарный фак-
тор 4. Появление в плазме IgG происходит в среднем на 4–10-е
сутки, что совпадает с началом клинических проявлений. Од-
нако среди пациентов с анамнезом применения НФГ в течение
последних 100 дней сроки возникновения первых клинических
признаков ГИТ могут быть сокращены до 24 ч вследствие воз-
можной циркуляции антител. В дальнейшем образуется иммун-
ный комплекс, содержащий IgG, фактор 4 тромбоцитов, гепарин,
который адсорбируется на мембране тромбоцитов. Тромбоциты
активируются, разрушаются, из них выделяются в кровь вазо-
активные вещества (серотонин, гистамин, аденозиндифосфат),
прокоагулянты, тем самым активизируется внутрисосудистое
микросвертывание крови.
Несмотря на преимущественное поражение венозного русла
(наиболее часто развиваются ТГВ нижних конечностей, тромбо-
эмболии, тромбоз церебрального синуса), могут формироваться
тромбы и в артериях, что приводит к ишемии различных органов
(нижние конечности, мозг, сердце). При ГИТ редко может раз-
183
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
виваться некроз кожи, особенно в местах отложения жировой
ткани (живот, конечности, нос), который вначале проявляется
эритемой, далее формируются геморрагии и некрозы.
Предположить диагноз ГИТ можно на основании клини-
ческих проявлений, используя балльную систему, получившую
название «правило 4 Т» (табл. 50). Помимо этого необходимо
исключить все возможные другие причины клинических прояв-
лений. «Правило 4 Т» — это балльная оценка вероятности ГИТ
2-го типа. Если сумма равна 6–8 баллам, то риск наличия ГИТ
высокий, 4–5 — средний, менее 3 — недостоверный.
Таблица 50
Балльная оценка вероятности ГИТ 2-го типа
Баллы
Признак 2 1 0
Тромбоцитопения
(Thrombocytopenia)
Падение количе-
ства тромбоцитов
более чем 50%
или t20 000
Падение количес-
тва тромбоцитов
на 30–50% или
t10 000
Падение
количества
тромбоцитов
менее 30% или
d10 000
Время манифес-
тации (Timing of
platelet count fall)
5–10-е сутки или
первые сутки
(в анамнезе ин-
фузии гепарина
за последние
30 дней)
Позднее 10-х су-
ток или t1 дня (в
анамнезе инфузии
гепарина за пос-
ледние 30 дней)
d4 дней без ин-
фузии гепари-
на в анамнезе
Тромбоз или дру-
гие осложнения
(Thrombosis or
other sequelae)
Доказанный
тромбоз, некроз
кожи, системная
реакция после
болюса гепарина
Тромбоз Отсутствие
доказанного
тромбоза
Другие причины
тромбоцитопении
(Other causes for
thrombocytopenia)
Нет Возможны Есть
Существует несколько лабораторных методов, при помощи
которых можно подтвердить диагноз ГИТ (ниже приводим ос-
новные).
Тест высвобождения серотонина. Метод основывается на
взаимодействии меченных
14
С-серотонином тромбоцитов доно-
184
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
ра, гепарина и свободной от тромбина сыворотки пациента. При
активации тромбоцитов происходит высвобождение
14
С-серото-
нина, что интерпретируется как позитивная реакция. Метод име-
ет высокую чувствительность (80%) и специфичность (> 90%),
является «золотым стандартом» диагностики ГИТ. Тем не менее
метод не везде может использоваться из-за необходимости при-
менения радиоактивных реактивов.
Тест агрегации тромбоцитов гепарином. Тест заключается
в визуальном подсчете агрегации тромбоцитов донора в присут-
ствии сыворотки пациента с добавлением гепарина. Данный ме-
тод относится к недорогим и быстровыполнимым.
Иммунологический тест для определения антител к гепа-
рину методом ИФА — Elisa. Данный метод обладает низкой
специфичностью и дает высокую частоту ложноположительных
результатов, однако при отрицательном результате ГИТ можно
исключить.
Выявление специфических антител необходимо, однако,
с одной стороны, само наличие данных антител не является до-
статочным критерием для постановки диагноза ГИТ, с другой
стороны, отсутствие антител позволяет полностью исключить
диагноз ГИТ.
Но даже при подозрении на ГИТ, не дожидаясь получения
результатов лабораторных тестов, гепарин следует отменить. Ан-
тикоагулянтная терапия должна быть продолжена, даже если
у пациента не произошло развития видимых тромбозов. Паци-
ентам в обязательном порядке назначаются альтернативные ан-
тикоагулянты.
Выбор противотромботического препарата зависит от нали-
чия почечной или печеночной недостаточности, периода полу-
распада препарата, технического оснащения лаборатории и др.
Для лечения ГИТ возможно применение аргатробана, лепиру-
дина, бивалирудина, данапароида, ривароксабана, фондапари-
нукса. При почечной недостаточности и ГИТ используется ар-
гатробан.
Оральные антикоагулянты–антагонисты витамина K — вре-
менно исключаются из терапии, так как могут вызвать варфарин-
ассоциированную гангрену конечности и/или некроз кожи. Дан-
ные препараты не следует назначать до восстановления уровня
185
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
тромбоцитов более 150 000/л. Лицам, уже получившим варфа-
рин, необходимо добавить к терапии препараты витамина K 10 мг
per os. После купирования симптомов ГИТ и восстановления
количества тромбоцитов прием ОАК–АВК должен начинаться
с маленьких доз (максимум 5 мг/сут варфарина) и на фоне анти-
коагулянтов, которые использовались для лечения ГИТ. Такая
терапия продолжается до момента достижения МНО должного
значения, далее альтернативные антикоагулянты отменяются.
Четко длительность терапии не определена, но появление
тромбозов возможно в течение 6 нед. и более от момента начала
лечения, поэтому возможен постепенный переход от перечислен-
ных антикоагулянтов к варфарину (не ранее чем восстановится
количество тромбоцитов).
Переливание тромбоцитарной массы при ГИТ, которое так-
же может развиться при ГИТ, не является средством терапии, так
как при их инфузии может увеличиться риск тромбозов. Прово-
дить такое лечение возможно только в случаях массивного кро-
вотечения или необходимости проведения хирургического вме-
шательства, при котором высок риск развития кровотечения.
Для предотвращения развития ГИТ необходимо контроли-
ровать количество тромбоцитов на фоне использования гепари-
нов (подробности определения тромбоцитов указаны в главе 18
раздел «Лабораторный контроль при гепаринотерапии»). Кроме
того, необходимо придерживаться следующих правил:
x в постоперативный период у ортопедических больных
лучше применять НМГ;
x во время лечения пациентов с тромбозами лучше вводить
НФГ порционно или использовать НМГ;
x во время кардиохирургических вмешательств также луч-
ше вводить НФГ порционно.
Особое место занимает ГИТ при операциях на сердце. Так,
риск развития данного осложнения высок, а применение анти-
тромботической терапии крайне необходимо. Если у пациентов,
которым предстоит кардиохирургическое вмешательство, под-
твержден диагноз ГИТ, то желательно (если возможно) опе-
ративное лечение отложить до того, когда антитела к гепарину
станут отрицательны. В течение же оперативного вмешательства
необходимо использовать:
186
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
x бивалирудин (если позволяет время свертывания);
x лепирудин (если позволяет время свертывания и у паци-
ента нет почечной недостаточности);
x НФГ вместе с антитромбоцитарным препаратом — эпоп-
ростенолом, в случае если определение времени свертыва-
ния затруднительно, а почечная недостаточность не позво-
ляет использовать лепирудин;
x НФГ и тирофибан;
x данапароид (при возможности определения уровня анти-
Ха-фактора).
Если у пациента имеются в крови антитела к НФГ, но при
этом количество тромбоцитов нормальное, операцию также сле-
дует отложить до исчезновения данных антител, т.е. когда поя-
вится возможность применить гепарин. Как альтернативу в таких
случаях можно использовать другие антикоагулянты (прямые ин-
гибиторы тромбина).
Если пациенту предстоит чрескожное коронарное вмеша-
тельство и у него имеется ГИТ или она была в анамнезе, должны
использоваться прямые ингибиторы тромбина или данапароид.
Несмотря на то что данное осложнение гепаринотерапии
встречается редко, помнить о нем нужно, так как оно опасно для
жизни человека, а лечится крайне трудно, поскольку другие пря-
мые ингибиторы тромбина бывают не всегда доступны. В связи
с этим очень важно соблюдать все правила, чтобы не допустить
развития ГИТ.
У пациента с острым эпизодом ВТЭ (не связанного с ГИТ)
и с наличием в анамнезе ГИТ для лечения венозного тромбоза
или ТЭЛА должен применяться фондапаринукс.
ПРЯМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА
Синтезировано несколько препаратов данной группы, одни из
них вводятся внутривенно, другие — per os. Такие лекарственные
средства действуют независимо от антитромбина III.
Препараты имеют три преимущества перед непрямыми ин-
гибиторами тромбина, такими как гепарин:
x предсказуемый антикоагулянтный ответ;
x не связываются с тромбоцитарным фактором 4;
187
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
x инактивируют фибринсвязанный тромбин так же хорошо,
как и свободный тромбин.
К парентеральным прямым ингибиторам тромбина относят-
ся гирудин, аргатробан и бивалирудин. Данные лекарственные
средства разрешены во многих странах для использования, од-
нако имеют ограниченные показания к применению. Гирудин
и аргатробан используются для лечения ГИТ, а бивалирудин еще
и как альтернатива гепарину при стентировании коронарных ар-
терий.
Гирудин представляет собой полипептид, состоящий из
65 аминокислот, который был получен из медицинской пиявки
(heruda medicine). Гирудин необратимо связывается с тромби-
ном, не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов и поэтому не
вызывает тромбоцитопению. В настоящий момент гирудин син-
тезирован при помощи ДНК-технологии. Данное вещество отно-
сится к бивалентным ингибиторам тромбина. Период полужиз-
ни составляет 60 мин после внутривенного введения и 120 мин
после подкожного. Выводится препарат почками и поэтому его
нельзя использовать при почечной недостаточности.
Рекомбинантный гирудин получил название лепирудин (реф-
людан). Именно он используется в клинике. Он испытывался при
ОКС и для профилактики ВТ. Однако несмотря на положитель-
ные результаты, препарат с данными целями сейчас активно не
используется, так как в исследованиях вызывал большее число
геморрагических осложнений, чем гепарины.
Вводят лепирудин внутривенно. Начальная доза его состав-
ляет 0,4 мг/кг внутривенно, которая вводится струйно за 15–20 с,
поддерживающая доза — 0,15 мг/кг/ч. При снижении клиренса
креатинина ниже 60 мл/мин или уровне креатинина сыворотки
более 1,5 мг% (132 мкмоль/л) дозу уменьшают, при клиренсе
креатинина менее 10 мл/мин поддерживающую инфузию не про-
водят (в таких клинических ситуациях лучше не применять ги-
рудин). Вводят препарат под контролем АЧТВ, которое должно
быть в 1,5–2,5 раза выше контрольного.
Назначение гирудина может вызвать следующие побочные
явления: кровотечения, нарушения функции печени, сыпь, ка-
шель, бронхоспазм, одышку, анафилактический шок. Специфи-
ческого антидота у препаратов гирудина нет.
188
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Гирулог — синтетический протеин, состоящий из 20 амино-
кислотных остатков, обратимо блокирует активный каталитиче-
ский центр молекулы тромбина. Как и гирудин, гирулог обладает
высокой специфичностью к тромбину. Эффективность препара-
та изучалась у пациентов с ОКС.
Гируген — синтетический аналог гирудина, являющийся по
химической структуре декапептидом. Исследования in vivo по-
казали, что по антитромботической активности гируген значи-
тельно уступает гирудину и гирулогу, поэтому от клинических
испытаний этого препарата отказались.
Бивалирудин также относится к бивалентным прямым инги-
биторам тромбина и представляет собой синтетический пептид,
подобный гирудину (рис. 38).
Бивалирудин ингибирует активный центр тромбина, как сво-
бодного, так и связанного со сгустком фибрина. Тромбин может
освобождаться от бивалирудина и даже превращать его в монова-
лентный ингибитор. При внутривенном введении бивалирудина
антикоагуляционный эффект проявляется уже через несколько
минут. Выделяется данное вещество почками. Фармакокинетика
бивалирудина у пациентов пожилого возраста может изменять-
ся в связи с возрастным снижением функции почек, это может
требовать коррекции дозы с учетом оценки функционального со-
стояния почек. Он применяется при стентировании коронарных
артерий как альтернатива гепарину и ингибиторам Gp IIа–IIIb.
Препарат вводится внутривенно болюсно в дозе 0,75 мг/кг массы
тела, в дальнейшем продолжается непрерывная внутривенная
инфузия со скоростью 1,75 мг/кг/ч на протяжении всего периода
проведения реваскуляризационной процедуры. Для оценки ак-
тивности бивалирудина можно использовать показатель акти-
вированного времени свертывания (АВС). Значение АВС через
5 мин после болюсного введения бивалирудина в среднем состав-
ляет 365 r 100 с. При снижении СКФ до 30–59 мл/мин скорость
инфузии бивалирудина должна быть снижена до 1,4 мг/кг/ч, но
болюсная доза остается стандартной (0,75 мг/кг). Препарат не
должен применяться у пациентов с тяжелым нарушением фун-
кции почек (СКФ d30 мл/мин), а также у находящихся на диа-
лизе.
Рис. 38. Структура бивалирудина
190
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Побочные эффекты, вызываемые бивалирудином: кровотече-
ния, тромбоцитопения, анемия, аллергические реакции, головная
боль, желудочковая тахикардия, брадикардия, стенокардия, ар-
териальная гипотония, одышка, диспептические явления. Спе-
цифического антидота к бивалирудину нет, однако его эффект
быстро проходит самостоятельно (период полувыведения со-
ставляет 35–40 мин).
Аргатробан — низкомолекулярный ингибитор тромбина
(рис. 39). Он необратимо связывается с активным центром мо-
лекулы тромбина, выделяется в основном печенью. Молеку-
лярная масса препарата составляет 527 Да. Период полувыве-
дения 35–51 мин. Данный препарат применяется для лечения
ГИТ (начальная доза составляет 2 мкг/кг/мин внутривенно,
максимальная доза — 10 мкг/кг/мин внутривенно), при коро-
нарной ангиопластике (начальная доза — 350 мкг/кг в течение
3–5 мин, затем инфузия 25 мкг/кг/мин). Лабораторный конт-
роль осуществляется при помощи определения АВС (целевое
значение в 1,5–3 раза выше контрольного). Определяют АВС
через 5–10 мин и следят за ним в течение всей процедуры, если
показатель более 300 с, повторно вводят 150 мкг/кг струйно
и увеличивают скорость инфузии на 5 мкг/кг/мин; если АВС
более 450 с, скорость инфузии уменьшают до 15 мкг/кг/мин
и определяют АВС через 5–10 мин. При умеренной и тяжелой
печеночной недостаточности, застойной печени дозу препарата
необходимо снизить. При ГИТ, в том числе с тромботически-
ми осложнениями, начальная доза препарата должна быть не
более 0,5 мкг/кг/мин. Необходимо помнить, что аргатробан по-
вышает MHO. Это следует учитывать при переходе с аргатро-
N
N
H
SO
O
NH
N
H
H
2
N
NH
H
O
OH
O
Рис. 39. Структура аргатробана
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана