Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4022_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
241
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
как он сопровождается увеличением риска кровотечений в месте
пункции.
Оценка эффективности тромболитической терапии должна
проводиться по следующим критериям:
x клинической картине;
x показателям ЭхоКГ;
x изменениям данных перфузионной сцинтиграфии легких
при повторных исследованиях;
x результатам ангиопульмонографии (в редких случаях);
x влиянию на выживаемость, ближайшую и отдаленную.
Примерно у 92% больных имеется положительный эффект
от применения тромболизиса, о чем можно судить на основании
улучшения клинических и ЭхоКГ-показателей в течение первых
36 ч. Максимальную пользу приносит терапия, начатая в течение
первых 48 ч после появления симптомов, однако тромболизис
может оказаться полезным у пациентов, у которых симптомы
сохраняются в течение 6–14 дней.
Гепаринотерапия и применение фондапаринукса при
ТЭЛА. Гепарины (как НФГ, так и НМГ) применяются при ле-
чении ТЭЛА невысокого риска и ТЭЛА высокого риска после
окончания или вовремя тромболизиса (при использовании тка-
невого активатора плазминогена). Необходимость в антикоагу-
лянтной терапии при легочной эмболии была продемонстриро-
вана во множестве крупных исследованиях начиная с 60-х годов
ХХ в. Для лечения ТЭЛА применяются и НФГ, и НМГ, и фонда-
паринукс. С целью быстрого достижения эффекта НФГ должен
вводиться внутривенно, а НМГ и фондапаринукс — подкожно.
В среднем суточная доза НФГ должна составлять не менее
30 000 ЕД. Она подбирается индивидуально в зависимости от
уровня АЧТВ или массы тела человека (табл. 71). АЧТВ должно
увеличиться в 1,5–2 раза от исходного уровня (или уровень ге-
парина составляет 0,2–0,4 ЕД/мл, определенный путем титрации
протамина, или уровень анти-Ха-фактора 03–07 ЕД/мл). Если
АЧТВ увеличилось недостаточно или доза гепарина изменяется
также в зависимости от данного показателя, АЧТВ измеряют че-
рез 4–6 ч после введения болюса, а затем через 3 ч после каждой
коррекции дозы или один раз в день, после того как достигнута
целевая терапевтическая доза (см. табл. 71.).
242
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Таблица 71
Изменение дозы НФГ по уровню АЧТВ
АЧТВ Изменение дозы НФГ
Менее 35 с (менее чем в 1,2 раза) 80 ЕД/кг болюсно, с повышением
инфузии на 4 ЕД/кг/ч
35–45 с (в 1,2–1,5 раза) 40 ЕД/кг болюсно, с повышением
инфузии на 2 ЕД/кг/ч
46–70 с (в 1,5–2,3 раза) Не изменять
71–90 с (в 2,3–3,0 раза) Снижение на 2 ЕД/кг/ч
Более 90 с (более чем в 3,0 раза) Остановка инфузии на 1 ч, с дальней-
шим снижением дозы на 3 ЕД/кг/ч
Контроль АЧТВ — через 6 ч после изменения дозы
На протяжении всей терапии НФГ — определение АЧТВ ежедневно
Лечебные дозы НМГ представлены в табл. 48.
Поскольку выделение НМГ осуществляется почками, данные
препараты следует назначать больным почечной недостаточно-
стью с осторожностью, желательно под контролем уровня анти-
Ха-фактора. Внутривенное введение НФГ является предпочти-
тельным методом антикоагуляции у пациентов с тяжелой почеч-
ной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Нефракционированный гепарин также должен использовать-
ся у пациентов с высоким риском кровотечения, так как действу-
ет он при таком способе введения в течение 1 ч и к нему имеется
антидот (протаминсульфат).
Начинать терапию гепаринами надо при высокой клиниче-
ской вероятности ТЭЛА, не дожидаясь получения диагности-
ческих тестов.
Лабораторный контроль гепаринотерапии осуществляется
путем определения показателей АЧТВ и подсчета количества
тромбоцитов (см. главу 18).
При лечении НМГ лабораторный контроль, который заклю-
чается в измерении анти-Ха-активности, обычно не требуется.
В ряде ситуаций такой контроль следует проводить, например
при использовании НМГ у больных почечной недостаточностью,
у беременных. Анти-Ха-активность должна измеряться через 4 ч
после утренней инъекции (целевое значение анти-Ха-активности
составляет 0,6–1,0 МЕ/мл, если препарат вводится 2 раза в сутки,
243
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
а при назначении НМГ один раз в день — 1,0–2,0 МЕ/мл). Вместе
с тем существует мнение, что и в этих клинических ситуациях
измерения анти-Ха-активности не требуется.
Для лечения легочной эмболии применяется и фондапари-
нукс (арикстра, Glaxo wellcome production, Франция). По дан-
ным исследования MATISSE PE (Buller H.R., 2004), эффект
данного препарата был даже несколько лучше, чем НФГ, после
трехмесячного периода наблюдении (табл. 72). Около 85% в этом
исследовании получали арикстру в дозе 7,5 мг один раз в сутки.
При лечении фондапаринуксом количество смертельной и не-
смертельной ТЭЛА и общее число рецидивов эпизодов ВТ было
ниже, чем при использовании НФГ. Однако количество тяжелых
кровотечений было несколько ниже при использовании нефрак-
ционированного гепарина (1,1 и 1,3% соответственно).
Таблица 72
Сравнительная характеристика действия фондапаринукса
и НФГ для лечения ТЭЛА (MATISSE PE, 2004)
ВТЭ
Лечение
фондапаринуксом
(n = 1103), %
Лечение НФГ
(n = 1110), %
Смертельная ТЭЛА 1,5 1,4
Несмертельная ТЭЛА и ТГВ 2,4 3,6
Общее количество рецидивов
ВТЭ
3,8 5,1
Доза фондапаринукса подбирается в зависимости от массы
тела человека (табл. 73). Препарат вводится однократно в день.
Продолжительность терапии составляет 5–9 дней. Варфарин на-
значается на третьи сутки применения арикстры.
Таблица 73
Дозы фондапаринукса при лечении ТЭЛА
Масса тела человека, кг Доза фондапаринукса, мг
Менее 50 5
50–100 7,5
Более 100 10
244
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Продолжительность гепаринотерапии обычно составляет
не менее 5 дней, до момента, когда МНО на фоне приема ораль-
ных антикоагулянтов достигла диапазона 2,0–3,0 (ОАК–АВК
назначаются на 1–2-й день гепаринотерапии) (см. главу 12).
Оральные антикоагулянты при ТЭЛА. Как говорилось
выше, одновременно с гепаринами назначаются оральные анти-
коагулянты.
Начальная доза ОАК–АВК (варфарина) должна подбирать-
ся с учетом функционального состояния печени, сопутствую-
щего заболевания и его терапии, показателей протромбинового
времени, АЧТВ.
Адекватная доза непрямых антикоагулянтов контролирует-
ся путем расчета МНО (см. главу 18). По данным международ-
ных рекомендаций, поддерживать данный показатель необхо-
димо в пределах 2,0–3,0 на протяжении всего периода терапии
ОАК–АВК.
Пример расчета начальной дозы на основании МНО, алго-
ритм изменения дозы варфарина, факторы, влияющие на ста-
бильность гемокоагуляции при приеме ОАК–АВК, подробно
описаны в главе 9 раздел «Оральные антикоагулянты–антаго-
нисты витамина K», главах 12 и 18).
Дабигатран этаксилат для лечения ТЭЛА изучался в иссле-
довании RE-COVER I (Dabigatran versus warfarin in the treatment
of acute venous thromboembolism, 2009), в которое было включено
2539 пациентов с острым ВТЭ. Эффективность данного препа-
рата была сопоставима с варфарином. На фоне приема варфари-
на частота рецидивов ВТЭ и смертность составляла 2,1%, а при
лечении дабигатраном — 2,4%. При этом больших кровотечений
было значительно меньше при использовании дабигатрана, чем
варфарина (1,5 и 1,9 соответственно), а количество малых кро-
вотечений значительно не отличалось. В целом на фоне прямо-
го ингибитора тромбина риск кровотечения снизился на 37%.
В настоящее время проводится вторая часть этого исследования
(RE-COVER II, Dabigatran versus warfarin in the treatment of
acute venous thromboembolism II).
Продолжается исследование AMPLIFY, в котором изучается
эффективность и безопасность апиксбана при лечении острого
ТГВ и ТЭЛА.
245
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
Исследование EINSTIIN PE (oral direct thrombin inhibitor
rivaroxabAN in patients with acute symptomatic deep vein thrombosis
or pulmonary embolism) также пока не закончено. В нем оцени-
вается действие ривароксабана при лечении острой симптомной
ТЭЛА в сравнении с традиционной схемой лечения (эноксапа-
рин и варфарин).
Новые противотромботические препараты продолжают ак-
тивно изучать. Результаты применения перечисленных препара-
тов для лечения ВТЭ должны появиться в ближайшее время.
Применение оральных антикоагулянтов направлено на пре-
дотвращение рецидивов ВТЭ. Продолжительность терапии ОАК
зависит от наличия факторов риска, в том числе и тромбофилий
(см. главу 12).
Симптоматическая терапия. Одной из главных причин ги-
бели пациентов с ТЭЛА является острая правожелудочковая
недостаточность. Поэтому такие пациенты нуждаются в гемоди-
намической и/или респираторной поддержке.
Значительное увеличение объема циркулирующей жидкости
может привести к ухудшению функции правого желудочка. Это
связано с механическим перерастяжением и/или рефлекторным
подавлением сократимости миокарда.
Для увеличения сердечного выброса у пациентов с ТЭЛА не-
обходимо применять добутамин и/или допамин, адреналин, ле-
восимендан. Адреналин оказывает вазодилатирующее действие
и может оказаться эффективным в лечении пациентов с ТЭЛА
и шоком.
Вазодилататоры не действуют на легочные сосуды при внут-
ривенном введении, но данный недостаток преодолевается при
их ингаляционном введении.
В экспериментальных исследованиях было показано, что
такие новые препараты, как антагонисты эндотелина и ингиби-
торов фосфодиэстеразы 5-го типа, оказывают положительное
влияние при ТЭЛА.
У больных ТЭЛА часто развивается гипоксемия и гипокап-
ния, поэтому ингаляции кислорода оправданны. Важно отметить,
что у пациентов необходимо купировать возбуждение, лихорадку
(если таковые имеются), что приведет к уменьшению потребно-
сти в кислороде.
246
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Хирургическое лечение
ТЭЛА. Первую попытку вылечить
больного, страдающего ТЭЛА,
с помощью оперативного вмеша-
тельства сделал немецкий хирург
Фридрих Тренделенбург (рис. 50)
в апреле 1908 г., но она закончилась
неудачно — ни один из трех его
пациентов не выжил. Однако сам
факт немедленного возвращения
легочного кровотока получил быс-
трое признание. Первую успешную
операцию при ТЭЛА удалось осу-
ществить кенигсбергскому хирур-
гу М. Киршнеру в 1924 г. В 1958 г.
операцию Тренделенбурга моди-
фицировал Р. Стеенбург и произ-
вел первую успешную эмболэкто-
мию в США. В нашей стране первым успешную эмболэктомию
при ТЭЛА осуществил Н.Н. Малиновский. Сегодня смертность
пациентов с дисфункцией правого желудочка, но без признаков
тяжелого шока, которым была проведена эмболэктомия, состав-
ляет 6–8%.
В соответствии с рекомендациями международных обществ
хирургическое удаление тромбоэмбола из легочного русла в на-
стоящее время проводится пациентам с ТЭЛА высокого риска,
когда тромболизис абсолютно противопоказан, или неэффекти-
вен, или недостаточно времени для проведения эффективного
системного тромболизиса.
В кардиохирургических центрах легочная эмболэктомия рас-
сматривается как простая операция. Тромбы могут быть удалены
после рассечения ствола легочной артерии и дополнительной ар-
териотомии правой легочной артерии. Если перед операцией про-
водился тромболизис, может развиться кровотечение, хотя тром-
болитическая терапия не является противопоказанием к хирурги-
ческому лечению. Целесообразность установки фильтра в нижнюю
полую вену в периоперационном периоде остается спорной.
Рис. 50. Ф. Тренделенбург
247
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
Чрескожные методы восстановления проходимости легоч-
ных артерий (чрескожная катетерная эмболэктомия и фрагмен-
тация тромба) могут быть альтернативой тромболизису у паци-
ентов с абсолютными противопоказаниями к нему или дополне-
нием к тромболитической терапии при сохранении нарушений
гемодинамики. После успешной фрагментации тромба возможно
значительное улучшение гемодинамики. Фрагментацию следует
немедленно прекратить в случае восстановления гемодинамики
независимо от ангиографического результата.
Во время этой процедуры может возникнуть ряд осложне-
ний: травма в месте пункции (обычно бедренной вены), перфора-
ция структур сердца, тампонада сердца и реакция на контрастное
вещество.
Несмотря на активное проводимое лечение, смертность от
ТЭЛА остается высокой. В течение 3 мес. она составляет 17,4%.
При этом 75% больных умирают в течение первой госпитали-
зации.
Острая сердечно-сосудистая недостаточность, вызванная
ишемией правого желудочка и диастолической дисфункцией
левого желудочка, является в большинстве случаев причиной
смерти больных при массивной ТЭЛА.
Тромбы в правых камерах сердца. Частота тромбоза пра-
вых камер сердца у больных ТЭЛА составляет около 4%. Од-
нако наличие тромбов в правом сердце, особенно подвижных,
сопровождается повышенным риском ранней смертности. Их на-
личие следует считать угрожающим жизни состоянием, так как
они могут стать причиной рецидивирующей ТЭЛА. Смертность
у таких больных без лечения достигала 80–100%. Оптимальное
лечение этих пациентов остается спорным. В регистре ICOPER
предпочтительным методом лечения был тромболизис, но при
этом смертность превышала 20%.
Применение только гепарина представляется недостаточным
даже у пациентов со стабильным клиническим состоянием. Воз-
можными методами лечения считают хирургическую или кате-
терную эмболэктомию, но клинические данные очень ограничен-
ны. Лечение надо начинать с момента установления диагноза,
независимо от выбранного метода.
248
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
ЛЕЧЕНИЕ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ ГЛУБОКИХ ВЕН
НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ
Лечение острого подтвержденного ВТ проводится тромболити-
ческими агентами, гепаринами и оральными антикоагулянтами.
Тромболитическая терапия тромбозов глубоких вен ниж-
них конечностей. Вопрос о необходимости применения тромбо-
литика при ТГВ начал обсуждаться с 70-х годов прошлого века,
однако до сих пор в нем нет полной ясности. С одной стороны,
тромболизис быстро восстанавливает проходимость вен, с дру-
гой — увеличивается риск кровотечений. S.Z. Goldhaber и соавт.
(1990), проанализировав имеющиеся на тот момент исследова-
ния, показали, что при применении тромболитика (стрептокина-
зы) положительный эффект достигается в 3,7 раза чаще, но при
этом в 2,9 раза больше развивалось кровотечение. Более поздний
метаанализ, посвященный этому же вопросу, получил подобные
результаты (Lensing A.W. et al., 1994).
Введение тромболитика возможно осуществлять как внутри-
венно, так и через катетер. Тромболитический агент (урокиназа
или тканевой активатор плазминогена) вводится через катетер,
обычно установленный в подколенной или заднебольшеберцо-
вой вене. R. Ouriel и соавт. (2000) при таком виде лечения описы-
вают значительное число локальных и системных кровотечений.
Поэтому в настоящее время катетерное введение тромболитика
используется только в случае необходимости спасения жизни
человеку.
Внутривенное введение тромболитического средства про-
водится крайне редко и только при обширном проксимальном
тромбозе вен нижних конечностей и длительности заболевания
до 14 дней, хорошем функциональном состоянии, ожидаемой
продолжительности жизни более 1 года и низком риске крово-
течения. Дозы активаторов фибринолиза, противопоказания,
лабораторный контроль такие же, как при лечении легочной эм-
болии.
Гепаринотерапия тромбоза глубоких вен нижних конеч-
ностей. Лечение острого подтвержденного венозного тромбоза
проводится подкожными введениями НМГ, а также внутривен-
ным или подкожным введением НФГ.
249
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
Внутривенное введение НФГ при венозных тромбозах ног
связано с высоким риском развития кровотечений. Метаанализ
сравнения действия внутривенного или подкожного введения ге-
парина показал большую эффективность последнего (при четком
контроле АЧТВ) (Levine M.N. et al., 2001).
НФГ вводится в лечебных дозах (см. табл. 48) с обязатель-
ным контролем АЧТВ (см. главу 18).
Низкомолекулярные гепарины вводятся также в лечебных
дозах (см. табл. 48) и не требуют лабораторного контроля. Мета-
анализ, включивший 13 рандомизированных исследований, срав-
нивавших НФГ (вводимый внутривенно, с контролем АЧТВ)
и НМГ (в весозависимых дозах без лабораторного контроля)
для лечения ТГВ (Dolovich L.R. et al., 2000), показал, что стати-
стически значимой разницы между данными видами гепарина
в предотвращении повторных ТГВ или развитии больших кро-
вотечений получено не было, однако общая смертность на фоне
применения НМГ была ниже.
Продолжительность лечения гепаринами в среднем состав-
ляет 5–7 дней, отменяется он тогда, когда значение МНО достиг-
нет целевого значения (2,0–3,0).
Оральные антикоагулянты при лечении тромбоза глубоких
вен нижних конечностей. Лечение АВK начинают одновременно
с назначением гепаринов. Последние отменяют при достижении
МНО величины 2,0–3,0. Назначение их направлено на предотвра-
щение рецидивов ТГВ (см. главы 12 и 18).
Для лечения ВТ применяется гирудин и его рекомбинантная
форма — лепирудин. На экспериментальных моделях показано,
что гирудин даже более эффективен, чем гепарин. Но исследова-
ния пока малочисленны, а данный препарат достаточно дорог по
цене. Поэтому наиболее широкое применение гирудин получит
при лечении тромбозов, развивающихся на фоне ГИТ. Возможно
применение этого лекарственного средства и для профилактики
ВТЭ.
Для лечения ТГВ применяется и фондапаринукс. По дан-
ным H.R. Buller (MATISSE DVT, 2004), его эффект сопоставим
с действием эноксапарина, вводимого дважды в день. При этом
количество смертельных кровотечений было ниже при исполь-
зовании фондапаринукса (табл. 74).
250
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Таблица 74
Сравнительная характеристика действия фондапаринукса
и НМГ для лечения ТГВ (MATISSE DVT, 2004)
ВТЭ
Лечение фондапари-
нуксом (n = 1098), %
Лечение НМГ
(n = 1107), %
Смертельная ТЭЛА 0,5 0,5
Несмертельная ТЭЛА и ТГВ 3,5 3,6
Общее количество рециди-
вов ВТЭ
3,9 4,1
Частота серьезных кровоте-
чений
1,1 1,2
Дозы арикстры, которые используются при лечении ТГВ, за-
висят от массы тела пациента и аналогичны тем, которые приме-
няются для лечения ТЭЛА. Продолжительность лечения также
5–9 дней, и также через 72 ч назначается еще и варфарин.
В настоящее время в мире для лечения и вторичной профи-
лактики ВТЭ начинают применяться новые оральные антикоа-
гулянты — прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и прямые
ингибиторы Ха-фактора (апиксабан, ривароксабан). Риварокса-
бан и апиксабан оказались эффективнее, чем эноксапарин, но
при этом имели аналогичную безопасность.
Хирургическое лечение тромбоза глубоких вен нижних
конечностей. Хирургическое лечение острого тромбоза вен
нижних конечностей показано при угрозе развития вторичной
гангрены и неэффективности тромболитической терапии. В ряде
случаев оперативные вмешательства (перевязка вен, пликация
нижней полой вены, имплантация кава-фильтра) также исполь-
зуют для предотвращения массивной ТЭЛА.
Оперативная тромбэктомия из вен является альтернатив-
ным методом лечения и применяется, как правило, у пациентов
с илеофеморальным тромбозом, у которых симптомы возникли
не более 7 дней назад и которые имеют хорошее функциональное
состояние, а при этом ожидаемая продолжительность жизни бо-
лее 1 года. Современная оперативная технология и более эффек-
тивные схемы приема антикоагулянтов улучшили результаты
данного хирургического метода лечения.
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана