Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4022_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
221
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
При достижении необходимого уровня МНО алгоритм даль-
нейшего наблюдения должен быть следующим: первое определе-
ние МНО через 5–10 дней, второе — через 2 недели, третье — че-
рез 3 недели, четвертое и все последующие — через 4 недели.
Более частое определение МНО требуется, если:
x наблюдаются нестабильные результаты;
x изменяется доза препарата;
x изменяется сопутствующая терапия;
x появляется кровоточивость (носовые и маточные кровоте-
чения, кровоточивость десен, появление петехий, гематом,
гематурия);
x присоединяется другая патология (острая пневмония, пи-
елонефрит и др.).
Взаимодействие варфарина с лекарственными препара-
тами. В инструкции к варфарину пересмотра 2009 г. список
лекарственных препаратов, которые могут взаимодействовать
с варфарином, состоит из 82 групп медикаментов, 182 препа-
ратов. Зачастую одна и та же группа препаратов способна как
потенцировать, так и ослаблять антикоагулянтное действие вар-
фарина. Последнее не менее важно, чем следствие избыточной
гипокоагуляции, так как неэффективность варфаринотерапии
может привести к рецидиву тромбозов. Известно, что у одной
трети пациентов, принимающих варфарин, сопутствующая те-
рапия представлена препаратом с известным взаимодействием
с варфарином (например, ацетаминофен, НПВП, флуконазол,
метронидазол, бисептол).
В основе большинства клинически значимых лекарственных
взаимодействий с варфарином лежат несколько механизмов:
x нарушение функции тромбоцитов;
x прямое повреждение желудочно-кишечного тракта;
x подавление синтеза витамина K в кишечнике;
x нарушение метаболизма варфарина;
x вмешательство в цикл витамина K.
Пациенты, принимающие варфарин, часто принимают НПВП
и аспирин, что потенциально может привести к значительному
повышению риска кровотечений из верхних отделов желудочно-
кишечного тракта. Данные осложнения могут быть опосредованы
несколькими механизмами. Во-первых, многие НПВП являются
222
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
субстратами для изофермента цитохрома P450 2С9. Их примене-
ние может повлиять на окислительный метаболизм S-варфарина,
более активного энантиомера рацемической формы варфарина,
и тем самым увеличить гипокоагулянтный ответ на варфарин.
Во-вторых, неспецифическое ингибирование циклооксигеназы
неселективными НПВП и аспирином отрицательно сказывается
на агрегации тромбоцитов, которая еще более усугубляется при
сопутствующем использовании варфарина. В-третьих, данные
препараты, влияя на синтез простагландинов, могут вызвать
желудочные эрозии и тем самым увеличить риск кровотечения
у пациентов, получавших варфарин.
Одновременное применение ОАК–АВК и НПВП было изу-
чено в ряде проспективных исследований. E.A. Knijff-Dutmer
и соавт. (2003) выявили, что при сочетанном применении вар-
фарина и неселективных НПВП в сравнении с селективными
ЦОГ-2 риск кровотечений увеличивался втрое (ОР = 3,1). Од-
нако, по данным M. Battistella и соавт., у пожилых пациентов,
принимающих одновременно с варфарином селективные инги-
биторы ЦОГ-2, риск кровотечений был сопоставим с таковым
у пациентов, принимающих варфарин с неселективными НПВП.
В исследовании T.C. Cheethan и соавт. 35 548 пациентов были
разделены на три группы: 1-я группа — принимающие только
варфарин, 2-я группа — принимающие варфарин и неселектив-
ные НПВП, 3-я группа — принимающие варфарин и селективные
ингибиторы ЦОГ-2. Относительный риск кровотечений у паци-
ентов 2-й группы (варфарин + неселективные НПВП) соста-
вил 3,58 (95% ДИ 2,31–5,55) в сравнении с рисками пациентов
1-й группы. У пациентов 3-й группы (варфарин + селективный
ингибитор ЦОГ-2) риск кровотечений составил 1,71 (95% ДИ
0,60–4,84) в сравнении с пациентами, принимающими только
варфарин. Для пациентов 2-й группы относительный риск же-
лудочно-кишечных кровотечений в сравнении с пациентами 3-й
группы составил 3,69 (95% ДИ 1,42–9,60). Авторы приходят к за-
ключению, что опасность данного сочетания очевидна, и поэтому
следует избегать назначения аспирина, неселективных НПВП
и селективных ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов, принимающих
варфарин. В ситуациях, когда необходимо лечение НПВП, ре-
зультаты исследований показывают, что прием селективных ин-
223
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
гибиторов ЦОГ-2 связан с несколько меньшим количеством гос-
питализаций по поводу кровотечения из желудочно-кишечного
тракта. Однако требуется проведение дальнейших исследований
для изучения влияния данного сочетания препаратов на общий
риск кровотечений. Совместная терапия с аспирином требует
строгих показаний.
Следует отметить, что некоторые препараты непосредственно
повреждают слизистую оболочку желудка. Глюкокортикоиды,
кофеин, хлорид калия и др. стимулируют усиленное образова-
ние соляной кислоты, секрецию гастрина и пепсина, повышая
агрессивность желудочного содержимого, что само по себе, а тем
более в сочетании с варфарином способствует возникновению
негативных геморрагических осложнений.
На антикоагулянтный ответ при приеме варфарина влияет
статус витамина K, который частично зависит от синтеза витами-
на K
2
кишечной микрофлорой. Многие антибиотики способны
изменить этот баланс и тем самым усугубить гипокоагулянтный
эффект варфарина. Хотя взаимодействия данного типа предска-
зуемы, степень их проявления различна. Некоторые антибио-
тики, кроме влияния на кишечную микрофлору, вмешиваются
в метаболизм варфарина печенью и, следовательно, заслуживают
особого внимания. К таковым относятся, в частности, бисептол,
метронидазол, макролиды и фторхинолоны. Так, одновременное
применение варфарина и бисептола повышает риск кровотече-
ний из желудочно-кишечного тракта более чем втрое, при лече-
нии ципрофлоксацином риск геморрагий возрастает почти вдвое.
Широко применяемые в настоящее время антибиотики цефа-
лоспоринового ряда могут взаимодействовать с ОАК–АВК од-
ним или несколькими из следующих механизмов: 1) химическая
структура антибиотика содержит на боковой цепи N-метилтио-
тетразол (NMTT), который действует как антагонист витамина
K в образовании витамин-K-зависимых факторов свертывания
крови; 2) антибиотик снижает популяцию кишечной флоры, ко-
торая служит источником витамина K
2
. Преобладание того или
иного механизма лекарственного взаимодействия обеспечивает
различную степень усугубления гипокоагуляции при назначении
цефалоспоринов различных поколений. Некоторые антибиоти-
ки (диклоксациллин, гризеофульвин, рифампицин, нафциллин)
224
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
стимулируют активность CYP2C9 и их сочетание с варфарином,
напротив, способствует угнетению его антикоагулянтного эф-
фекта.
Препараты, которые ингибируют CYP2C9 (амиодарон, флу-
коназол, флувастатин, флувоксамин, изониазид, фенилбутазон,
сертралин и многие другие), могут усиливать антикоагулянтное
действие варфарина. Так, для пациентов, принимающих варфа-
рин, добавление в качестве сопутствующей терапии амиодарона
в дозе 400, 300, 200 или 100 мг/сут рекомендуется дозу варфа-
рина снизить примерно на 40, 35, 30 или 25% соответственно
(Sanoski C.A., Bauman J.L., 2002). Некоторые препараты, которые
стимулируют активность CYP2C9 (барбитураты, оральные кон-
трацептивы), оказывают обратное действие.
Лекарственные препараты, которые могут повлиять на ак-
тивность ОАК–АВК, указаны в Приложении 1.
Взаимодействие варфарина с пищевыми продуктами
и растительными препаратами. Пищевые продукты, биологи-
ческие активные добавки, растительные препараты оказывают
влияние на эффект варфарина в разных направлениях и по-
средством нескольких механизмов. Различия в содержании
витамина K в пищевых продуктах (табл. 59) могут изменить
стабильность антикоагулянтного действия варфарина. Пище-
вые продукты, которые ингибируют или индуцируют цитохром
P450, могут повреждать нормальный метаболизм варфарина,
удлинять или сокращать его период полужизни. Рекоменду-
емое суточное по требление витамина K составляет в среднем
90 мкг/сут у женщин и 120 мкг/сут у мужчин (табл. 60). Источ-
никами витамина K являются зеленолиственные овощи, муль-
тивитамины, диетические добавки, продукты растительного
происхождения. У пациентов, находящихся в стабильной фазе
гипокоагуляции, прием продуктов, обеспечивающий поступле-
ние в сутки до 100 мкг витамина K, существенно не влияет на
коагуляцию и соответственно на показатели МНО. Пороговой
дозой витамина K
1
, вызывающей достоверное снижение уровня
МНО, является 150 мкг/сут. Пациентам, имеющим значитель-
ные колебания МНО, рекомендовано ежедневное применение
небольших доз витамина K (100–200 мкг), что может способ-
ствовать стабилизации уровня МНО.
225
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
Таблица 59
Содержание витамина K в некоторых продуктах
Продукт Размер порции Витамин K, мкг
Капуста листовая, свежая (отварная)
1
/
2
чашки 530
Шпинат замороженный (отварной)
1
/
2
чашки 514
Шпинат сырой 100 г 450
Репа, замороженная (отварная)
1
/
2
чашки 425
Зеленый чай, рассыпной 100 г 710
Брюссельская капуста, замороженная
(отварная)
1
/
2
чашки 110
Спаржа, замороженная (отварная)
1
/
2
чашки
4 шт.
72
48
Спаржа, свежая (отварная) 4 шт. 30
Брокколи, замороженная (отварная)
1
/
2
чашки 60
Брокколи, свежая (отварная) 1 шт. 52
Салат (айсберг)
1
/
2
головки 65
Салат (зеленый лист) 1 чашка 97
Капуста (отварная)
1
/
2
чашки 73
Капуста, сырая
1
/
2
чашки 21
Капуста, савойская (сырая)
1
/
2
чашки 24
Капуста, китайская (отварная)
1
/
2
чашки 28
Капуста, квашеная
1
/
2
чашки 41
Горох, замороженный (отварной)
1
/
2
чашки 24
Горох, свежий (отварной)
1
/
2
чашки 20
Сельдерей, сырой
1
/
2
чашки 17
Фасоль, зеленая или желтая, свежая
(отварная)
1
/
2
чашки 10
Масло рапсовое 1 ст. ложка 17
Масло оливковое 1 ст. ложка 8
Масло (арахисовое, кунжутное, под-
солнечное, кукурузное, подсолнечное,
соевое)
1 ст. ложка d 3
226
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Таблица 60
Суточная потребность в витамине K в разных возрастных
группах
Категория Возраст, лет Витамин K, мкг
Грудные дети 0–0,5 5
0,5–1 10
Дети 1–10 лет 1–3 15
4–6 20
7–10 30
Подростки и взрослые
мужского пола
11–14 45
15–18 65
19–24 70
25–50 80
Cтарше 50 80
Подростки и взрослые
женского пола
11–14 45
15–18 55
19–24 60
25–50 65
Cтарше 50 65
Для того чтобы избежать значительных колебаний поступле-
ния витамина K с пищей, пациентам следует знать о том, сколь-
ко его содержится в рационе. Не следует исключать указанные
в табл. 59 продукты из питания и употреблять их по возможно-
сти в одном и том же количестве.
Оценка взаимодействия варфарина с лекарственными расте-
ниями осложняется отсутствием их стандартизированных форм.
Применяемые больными различные таблетки, соки, отвары, на-
стои содержат принципиально разное количество действующего
вещества, что составляет в ряде случаев существенный риск для
здоровья. Уровень доказательства влияния растительных препа-
ратов на варфарин не соответствует правилам медицины, осно-
ванной на научном обосновании. Зачастую выводы опираются на
описательные случаи из практики и теоретические предпосылки.
В клинических исследованиях доказано, что лишь един-
ственное лекарственное растение достоверно увеличивает ме-
227
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
таболизм варфарина через его воздействие на цитохром Р450,
ведущее к снижению МНО. Это взаимодействие возникает при
применении стандартной дозы экстракта зверобоя (900 мг/сут).
Клюквенный сок очень часто используется для профилактики
и дополнительного лечения инфекций мочевыводящих путей.
Обзор и анализ литературы показывают, что прием больших
объемов клюквенного сока может дестабилизировать эффектив-
ность терапии варфарином. Небольшое количество сока (250 мл)
такого взаимодействия не оказывает. Поэтому пациенты долж-
ны избегать потребления больших количеств клюквенного сока
и других продуктов из клюквы.
ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Тромболитические препараты (тромболитики) — это те лекарс-
твенные средства, которые направлены на растворение уже сфор-
мировавшегося тромба. Сегодня они получили широкое призна-
ние и активно применяются в клинической практике.
Тромболитические средства подразделяются в зависимости
от механизмов их действия:
x фибринспецифические — тканевой активатор плазмино-
гена (tPA), активатор плазминогена типа одноцепочечной
урокиназы (проурокиназа — scu-PA) и тенектеплаза;
x фибриннеспецифические — не имеют специальной на-
правленности по отношению к фибрину и проявляют свою
активность в кровяном русле (стрептокиназа; комплекс
стрептокиназы и ацилированного человеческого плазми-
ногена (анистреплаза, АPSAC) и активатор плазминогена
типа двухцепочной урокиназы (tcu-PA), тканевой актива-
тор плазминогена).
Одноцепочечный tPA, полученный рекомбинантным путем,
получил название альтеплаза (активаза, актилиза), а двухцепоч-
ный tPA — дутеплаза.
Сегодняшние тромболитические препараты в большинстве
своем являются активаторами плазминогена. Они приводят
в действие фибринолитическую систему крови путем превраще-
ния неактивного профермента — плазминогена в активный фер-
мент — плазмин, который, в свою очередь, разрушает фибрин,
228
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
превращая его в растворимые продукты деградации фибрина.
Ингибирование фибринолитической системы происходит как на
уровне активаторов плазминогена, где действуют РАI-1 и РАI-2,
так и на уровне самого плазмина.
Стрептокиназа, APSAC и tcu-PA вызывают образование ак-
тивного протеолитика плазмина, ранее называемого фибрино-
лизином, который свою наибольшую активность проявляет по
отношению к фибрину, в кровяном русле. Плазмин образуется
из неактивного белка плазмы плазминогена, циркулирующего
в крови. Имеющийся в крови D
2
-антиплазмин ослабляет дей-
ствие циркулирующего плазмина, и количество последнего за
счет этого может значительно понижаться во время проведения
тромболитической терапии. Следует знать, что плазмин облада-
ет широкой субстратной специфичностью и кроме действия на
плазминоген может разрушать и иные белки плазмы. В их числе
фибриноген, V, VIII, ХIII факторы коагуляции, а также фактор
Виллебранда. Таким образом, надо иметь в виду, что перечис-
ленные три тромболитических препарата не являются фибрин-
специфичными.
Тканевой активатор плазминогена и проурокиназа активи-
руют плазминоген преимущественно на поверхности фибрина
и в меньшей степени оказывают влияние на плазминоген, цирку-
лирующий в крови. Они в большей степени специфичны к фиб-
рину. Плазмин, связанный с поверхностью фибрина, оказывает-
ся защищенным от быстрого ингибирования D
2
-антиплазмином,
так как лизинсвязывающие точки плазмина ему недоступны.
И именно это позволяет плазмину, образуемому фибринспе-
цифичными тромболитиками, успешно разрушать фибриновые
структуры внутри тромба.
В своих рекомендациях Европейское общество кардиологов
предлагает применение следующих тромболитических препара-
тов — альтеплаза, ретеплаза, тенектеплаза и стрептокиназа.
Сравнительная характеристика альтеплазы, тенектеплазы
и ретеплазы представлена в табл. 61.
Кроме уже перечисленных нами ранее тромболитических
препаратов существуют и постоянно создаются новые лекарства
подобного действия. Среди них следует упомянуть стафилокина-
зу, ланотеплазу, монтеплазу, памитеплазу, пролизе — тромболи-
229
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
тик, полученный из слюны летучей мыши-вампира, и некоторые
другие. Часть из них представлена в табл. 62.
Таблица 61
Сравнительная характеристика тромболитических
препаратов
Показатель Альтеплаза Tенектеплаза Ретеплаза
Молекулярная
масса, Да
70 000 70 000 39 000
Период полужиз-
ни, мин
4–8 20 15
Фибринспеци-
фичность
++ +++ +
Действие на плаз-
миноген
Прямое Прямое Прямое
Дозировка 100 мг за 90 мин 0,5 мг/кг болюсом 2 u 10 ЕД болю-
сом за 2 мин с ин-
тервалом 30 мин
Антигенная
индукция
———
TIMI-90 мин +++ +++ ++++
Возможность
кровоточивости
++ + ++
Таблица 62
Новые тромболитические препараты
Показатель Ланотеплаза Саруплаза Стафилокиназа
Молекулярная
масса, Да
53 500 46 500 16 500
T
1/2
, мин 23 9 6
Фибринспеци-
фичность
+
r
++++
Активность
к плазминогену
Прямое Прямое Непрямое
Дозировка 120 МЕ/кг
болюсно
80 мг/кг 60 мин 20–30 мг/мг
30 мин
Антигенность — — +
TIMI-90 мин ++++ +++ +++
Геморрагии + ++ +
230
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Недостатки современных тромболитических препаратов.
К сожалению, применяемые в настоящее время тромболитиче-
ские средства имеют определенные недостатки:
x действуют лишь в больших терапевтических дозах и име-
ют короткий период полужизни;
x обладают недостаточной эффективностью и фибриноспе-
цифичностью;
x развивается кровоточивость;
x реокклюзия «излеченного» сосуда возникает у 10% боль-
ных.
Несмотря на все недостатки тромболитиков, введение их все
же оправданно, так как результаты большинства многоцентро-
вых исследований свидетельствуют о том, что смертность боль-
ных, у которых применялся тромболизис, была приблизительно
на 50% ниже от числа умерших от инфаркта миокарда и не ле-
ченных тромболитиками.
Основными показаниями к применению тромболитиче-
ских средств сегодня являются:
1) инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST или остро воз-
никшей блокадой левой ножки пучка Гиса;
2) ишемический инсульт;
3) острая окклюзия периферических артерий;
4) острый тромбоз периферических вен и вен таза;
5) ТЭЛА.
При проведении тромболитической терапии могут возник-
нуть следующие осложнения.
1. Инсульт. Частота встречаемости инсультов при проведе-
нии системного тромболизиса при инфарктах миокарда состав-
ляет 3,9 на 1000 леченых больных, причем это наблюдается уже
в первые сутки от начала лечения. В большинстве случаев эти
инсульты связаны с внутричерепным кровоизлиянием. Более
поздние инсульты чаще имеют тромботический или тромбоэм-
болический характер. Риск их развития увеличивается у паци-
ентов пожилого возраста (старше 75 лет), страдающих неконтро-
лируемой артериальной гипертензией, а также у лиц, имеющих
в анамнезе цереброваскулярную патологию. Ряду пациентов
такой категории проведение тромболитической терапии проти-
вопоказано.
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана