Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4022_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
211
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
чений МНО требуются большие дозы. Уровень мРНК VKORC1
в печени при генотипе В/В в 3 раза больше по сравнению с тако-
вым при генотипе А/А, что объясняет механизм данного эффек-
та. В европейской популяции частота встречаемости гаплотипа
группы А составляет 40%, в азиатской — 89%, в афроамерикан-
ской — 14%. В то же время большая часть гаплотипа В представле-
на европеоидами (58%) и афроамериканцами (49%) в сравнении
с азиатами (10%). Авторами была выявлена корреляция между
мутациями, определяющими группу А и малыми дозами вар-
фарина. Индивидуальная дозировка варфарина для генотипов
А/А, А/В и В/В составляла 2,7 r 0,2, 4,9 r 0,2 и 6,2 r 0,3 мг/сут
соответственно.
Резистентность к варфарину можно подразумевать уже в тех
случаях, когда увеличение МНО выявляется лишь при приеме
больших доз препарата, вплоть до 20 мг. Анализ частоты вариа-
бельности генов, кодирующих ферменты витамин-K-эпоксидре-
дуктазы и CYP2C9, позволяет объяснить неоднородность ответа
пациентов на прием кумаринов.
Введение определения CYP2C2 и VKORC1 в широкую кли-
ническую практику позволит существенно улучшить эффектив-
ность противотромботического действия антагонистов витами-
на K и снизить частоту геморрагических осложнений такой те-
рапии.
Реакция карбоксилирования глутаминовой кислоты, от ко-
торой зависит синтез всех витамин-K-зависимых белков, про-
исходит под влиянием фермента гамма-глутамилкарбоксилазы
(GGCX). Полиморфизм в гене GGCX также влияет на дозу
варфарина. В 2010 г. C.R. King и соавт. показали, что наличие
мутации GGCX (rs11676382 C > G) снижало эффективную дозу
варфарина на 6,1% (95% ДИ: 0,6–11,4%). Для окончательных вы-
водов о значении мутаций в гене GGCX необходимы дальнейшие
исследования.
На метаболизм варфарина и, следовательно, на его дозу мо-
гут повлиять также полиморфизм генов цитохрома Р450 4F2
и мутация фактора IX.
На антикоагулянтный эффект антагонистов витамина K,
в том числе и варфарина, оказывают влияние множество факто-
212
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
ров: особенности питания (см. табл. 59), сопутствующие болезни
и медикаментозная терапия (Приложение 1), физическая актив-
ность, функциональное состояние печени и почек (табл. 53).
Таблица 53
Факторы, влияющие на антикоагулянтный эффект ОАК
Ослабляют эффект Усиливают эффект
x Повышенное поступление
витамина K с пищей (вегета-
рианское питание, географи-
ческие особенности питания)
x Связывание ОАК в кишеч-
нике (холестирамин)
x Стимуляция активности
системы цитохрома Р450
в печени, повышающей мета-
болизм ОАК (медикаменты,
хронический алкоголизм)
x Генетическая резистент-
ность к ОАК (полиморфизм
VKORC1)
x Снижение катаболизма
факторов II, VII, IX, X, про-
теинов С, S и витамина K
(гипотиреоз)
x Недостаточное поступление витамина K
с пищей
x Недостаточная абсорбция витамина K
в кишечнике (мальабсорбция, обструк-
ция желчевыводящих путей)
x Недостаточная продукция витамина K
в кишечнике (антибиотики)
x Взаимодействие с циклом витамина K
(второе и третье поколение цефалоспори-
нов)
x Снижение синтеза факторов свертывания
(болезни печени, острая алкогольная ин-
токсикация)
x Повышение катаболизма факторов II,
VII, IX, X, протеинов С, S и витамина K
при гипертиреозе
x Генетически обусловленная повышенная
чувствительность к ОАК (полиморфизм
CYP2C9)
Все эти многочисленные факторы, влияющие на поведение
ОАК–АВК в организме конкретного пациента, бывает трудно
учесть. Часто для этого у врача не бывает достаточной инфор-
мации. В связи с этим каждый доктор, начинающий лечение ан-
тагонистами витамина K, должен опираться в принятии своих
рекомендаций по дозе препарата и продолжительности его при-
ема на показатели лабораторного контроля. В настоящее время
оптимальным лабораторным тестом является определение МНО.
Суть метода определения данного показателя состоит в том, что
в хорошо известном одностадийном методе «определения про-
тромбина», предложенном А. Квиком, используются в разных
странах и лабораториях различные тромбопластины, в большом
числе выпускаемые различными фирмами мира. Чувствитель-
213
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
ность же пациента к каждому из них отличается. С целью ниве-
лировать данные различия был и разработан показатель МНО,
который определяется следующим образом: частное от деления
протромбинового времени пациента и нормального «здорового»
человека возводится в степень (международный индекс чувс-
твительности (МИЧ) тромбопластина, используемого в данной
лаборатории).
Для лечения ВТЭ оптимальными терапевтическими явля-
ются показания МНО в пределах от 2,0 до 3,0 единиц, т.е. когда
происходит эффективное снижение способности крови больного
к образованию тромба при минимальной вероятности развития
кровоточивости.
Оральные антикоагулянты–антагонисты витамина K наибо-
лее эффективны в клинической практике для предупреждения
развития повторных ВТ и ТЭЛА, тромбоэмболических ишемий
мозга (при мерцательной аритмии, проведении кардиоверсии),
системных эмболий у лиц, страдающих ревматическим пороком
митрального клапана, имеющих протезы клапанов сердца (меха-
нические или биологические), образования тромбов в полостях
сердца при больших инфарктах.
Однако использование ОАК–АВК небезопасно и возможно
развитие следующих осложнений:
1) кровотечения (подробно описано в главе 19 раздел «Кро-
вотечения на фоне новых оральных антикоагулянтов»);
2) кожные некрозы (см. ниже);
3) венозная гангрена конечностей;
4) холестериновые эмболии («голубой палец», сетчатый
кожный сосудистый рисунок, «синдром красных носков»
и др.);
5) другие редкие осложнения.
Кожные некрозы (рис. 45, см. вклейку) чаще развиваются
у женщин в первые недели терапии. Частота их встречаемости со-
ставляет от 1:100 до 1:10 000 пациентов. По данным различных
авторов, в настоящее время зарегистрировано от 200 до 600 случаев
варфарининдуцированных кожных некрозов (Nazarian R.M. et al.,
2009). Первые описания данного феномена известны из работы
E.P. Flood и соавт., опубликованной в 1943 г. Авторы описали
«мигрирующий диссеминирующий тромбофлебит» молочной
214
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
железы. Сначала появляются экхимозы, которые быстро про-
грессируют до геморрагических булл и обычно локализуются
в местах, богатых жировой клетчаткой, — на передней брюшной
стенке, бедрах, молочных железах. Кожные некрозы, как правило,
возникают остро — в течение 24 ч процесс развивается от появ-
ления петехий до массивных геморрагических булл. Результаты
биопсии демонстрируют фибриновые тромбы в кожных и под-
кожных капиллярах, сопровождающиеся интерстициальным
кровоизлиянием (Miura Y. et al., 1996) (рис. 46, см. вклейку).
Возникновение осложнения в подавляющем большинстве слу-
чаев встречается у лиц с дефицитом протеина С или при наличии
резистентности к АПС. Другой причиной развития могут служить
высокие стартовые дозы ОАК–АВК. Развитие феномена объяс-
няется следующим. ОАК–АВК угнетают образование витамин-
K-зависимых факторов свертывания крови, к которым относится
и протеин С. Начальная доза препаратов приводит к снижению
уровня этого антикоагулянта на 50%. Другие витамин-K-зависи-
мые факторы (прокоагулянты II, IX, X факторы), за исключением
VII, обладают более продолжительным периодом жизни, и по-
этому их содержание в плазме снижается позднее. Результатом
изменений соотношения прокоагулянт/антикоагулянт является
развитие гиперкоагуляционного состояния, которое при низкой
концентрации протеина С может приводить к развитию кожных
некрозов. При появлении данного осложнения необходимо пре-
кратить прием антагонистов витамина K и начать введение вита-
мина K и/или свежезамороженной плазмы (СЗП), концентратов
протеина С. В то же время образование кожных некрозов не яв-
ляется противопоказанием к возобновлению приема ОАК–АВК.
Лечение можно начать снова, но с минимальных доз с медленным
достижением необходимого уровня МНО.
Венозная гангрена конечностей впервые была описана у па-
циентов с ГИТ, леченных варфарином, в основном в дозах, пре-
вышающих терапевтический диапазон. Патофизиологические
механизмы возникновения данного явления такие же, как и при
варфарининдуцированных кожных некрозах. При данном рас-
стройстве главным образом поражаются ткани ступней, пальцы
ног, кисти и пальцев рук. Такие кожные некрозы развиваются
215
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
вследствие острого ТГВ на пораженной конечности. Интенсив-
ная терапия в таких случаях предполагает назначение витамина
K, парентеральных антикоагулянтов (гирудина). Возврат к вар-
фарину достаточно безопасен у таких пациентов, но только после
коррекции у них ГИТ.
Синдром холестериновой микроэмболии, возникающий при
лечении ОАК–АВК, представляет собой полиорганную ишеми-
ческую недостаточность, развивающуюся вследствие окклюзии
мелких сосудов кристаллами холестерина, источником которых
служат атеросклеротические бляшки более крупных сосудов.
Патогенез заключается в том, что антагонисты витамина K пре-
пятствуют образованию фибрина на атеросклеротических бляш-
ках и тем самым способствуют выходу в кровеносное русло их
содержимого. Гистологически эмболы кристаллов холестерина
имеют вид двояковыпуклых игл, двулучепреломляющих в по-
ляризованном свете (рис. 47, см. вклейку). Привести к развитию
данного осложнения могут медицинские манипуляции, которые
вызывают механические повреждения стенки артерий при опе-
рациях на сосудах и сердце или инвазивных процедурах (анги-
ография, ангиопластика). Другим предрасполагающим фактором
является фибринолитическая терапия.
Появление ишемических осложнений требует прекращения
терапии ОАК–АВК из-за высокой вероятности развития смерти
(погибает 60–80% лиц). Как правило, данное осложнение воз-
никает через несколько недель лечения ОАК–АВК (Rauh G.,
Spengel F.A., 1998). Клиническая холестериновая эмболия прояв-
ляется по-разному в зависимости от локализации источника эм-
болии. Эмболии, возникающие в нисходящей грудной и брюш-
ной аорте, могут привести к почечной недостаточности, ишемии
кишки, поражению скелетных мышц и кожи.
Дерматологические изменения — наиболее частые проявле-
ния синдрома холестериновой микроэмболии и включают цианоз,
сетчатое livedo, изъязвления и узелковые утолщения кожи, син -
дром «фиолетового пальца», гангрену (рис. 48, 49, см. вклейку).
Холестериновые эмболии, исходящие из восходящей части
аорты, вызывают неврологические повреждения. Кроме того,
они сопровождаются симптомами неспецифической острой вос-
216
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
палительной реакции, что в сочетании с окклюзивными процес-
сами приводит к ишемии, некрозу или инфаркту пораженного
органа.
Еще одним следствием холестериновой эмболии является
«синдром красных носков», который формируется при варфа-
рининдуцированном кровоизлиянии в атеросклеротическую
бляшку, что и приводит к холестериновой эмболизации в дис-
тальные отделы артериальных сосудов. Наиболее часто он встре-
чается у мужчин с сопутствующим атеротромбозом нижних ко-
нечностей. Повторное (после отмены) назначение варфарина
потенциально может приводить к возврату данных симптомов,
поэтому некоторые авторы рекомендуют избегать возвращения
к ОАК–АВК у таких пациентов.
Иные, редко наблюдаемые нежелательные явления, разви-
вающиеся на фоне приема варфарина, включают в себя: алопе-
цию, аллергические реакции, холестатическое поражение печени,
желтуху, повышение уровня ферментов печени, васкулит, отек,
повышение температуры, крапивницу, боль в животе, в том чис-
ле схваткообразную, вздутие живота/метеоризм, слабость, летар-
гию, недомогание, астению, тошноту, рвоту, диарею, головную
боль, головокружение, извращение вкуса, зуд, непереносимость
холода и парестезии, включая ощущение холода и озноб. Из-
вестны случаи трахеобронхиальных кальцификатов, связанных
с длительным лечением варфарином.
Выбор начальной дозы варфарина. Подходы к определению
начальной дозы варфарина характеризуются противоречивостью,
что обусловлено разнообразием генетических взаимодействий,
различной скоростью метаболизма препарата, сложностями с ин-
дивидуальной оценкой риска кровотечения, особенно у пожилых
пациентов.
«Низкие» начальные дозы (от 1 до 5 мг/сут) показаны па-
циентам с нарушением функции печени, плохим питанием, за-
стойной сердечной недостаточностью, возрастом старше 65 лет,
а также пациентам с тяжелой формой хронического заболевания
почек. Пациенты с высоким риском кровотечения, определенным
генетическим полиморфизмом или принимающие медикаменты,
снижающие скорость метаболизма варфарина, также требуют
меньших начальных доз.
217
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
«Высокие» начальные дозы (т.е. d 10 мг/сут) могут быть при-
менимы у пациентов с низким риском кровотечения и с опытом
лечения варфарином в высоких дозах.
Перед началом терапии пациенту необходимо разъяснить
особенности антикоагулянтной терапии варфарином. Пациент
должен вести дневник, в котором отмечаются значения МНО,
доза принимаемого препарата, сопутствующая терапия (Прило-
жение 2). Пациент должен сообщать врачу о любых заболева-
ниях, возникших во время лечения. Врачу рекомендуется вести
специальную форму, в которой целесообразно указать показа-
ния к приему ОАК–АВК, принимаемый препарат, планируемые
значения МНО, предполагаемую продолжительность лечения,
сопутствующую терапию, факторы риска кровотечения.
Перед приемом препарата необходимо оценить общий анализ
крови (включая подсчет тромбоцитов), протромбиновое время,
АЧТВ, общий анализ мочи, определить функциональное состо-
яние печени (билирубин, активность трансаминаз, гамма-ГТ)
и почек. Эти исследования могут выявить противопоказания
к приему препарата или факторы риска кровотечений, такие как
анемия, тромбоцитопения, нарушения функции почек и печени.
Алгоритмы подбора лечебной дозы варфарина. Исполь-
зование номограмм для начального лечения варфарином может
оказать определенную помощь клиницисту для более эффектив-
ного и безопасного достижения терапевтического уровня МНО.
Созданы номограммы, учитывающие возраст пациента, результа-
ты генетического генотипирования. К настоящему времени в кли-
нической практике наиболее часто используются номограммы,
предложенные M.A. Crowther и соавт. (1997) и M.J. Kovacs и соавт.
(2002). Согласно первой схеме, терапия начинается с 5,0 мг вар-
фарина, второй алгоритм предполагает начало терапии с 10,0 мг
варфарина.
В табл. 54 и 55 приведен алгоритм коррекции стартовой
дозы варфарина (5,0 и 10,0 мг) на основе изменений показате-
лей МНО.
Варфарин принимается один раз в день в фиксированное
время после еды, обычно между 17.00–18.00 ч. Первый кон-
троль МНО проводится через 8–10 ч после приема препарата.
На протяжении первой недели определение МНО рекомендует-
218
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
ся производить ежедневно. В последующие дни коррекция дозы
варфарина производится с учетом уровня клинически необходи-
мой гипокоагуляции. С этой целью полезно учитывать суммар-
ную недельную дозу препарата. В табл. 56 приведены примеры
ежедневных доз варфарина для достижения недельных доз от
27,5 мг до 42,5 мг.
Таблица 54
Алгоритм стартового лечения варфарином 5,0 мг
(Crowther M.A. et al., 1997)
День МНО (в 9.00–11.00)
Дозы варфарина
(прием в 17.00–19.00), мг
1-й Исходное МНО 5,0
2-й < 1,5
1,5–1,9
2,0–2,5
> 2,5
5,0
2,5
1,0–2,5
0,0
3-й < 1,5
1,5–1,9
2,0–3,0
> 3,0
5,0–10,0
2,5–5,0
0,0–2,5
0,0
4-й < 1,5
1,5–1,9
2,0–3,0
> 3,0
10,0
5.0–7,5
0,0–5,0
0,0
5-й < 1,5
1,5–1,9
2,0–3,0
> 3,0
10,0
7,5–10,0
0,0–5,0
0,0
6-й < 1,5
1,5–1,9
2,0–3,0
> 3,0
7,5–12,5
5,0–10,0
0,0–7,5
0,0
Таблица 55
Алгоритм стартового лечения варфарином 10,0 мг
(Kovacs M.J. et al., 2002)
МНО Доза варфарина, мг МНО Доза варфарина, мг
День 3 День 3 День 4 День 5 День 5 День 6 День 7
< 1,3 15 15 < 2,0 15 15 15
1,3–1,4 10 10 2,0–3,0 7,5 5 7,5
219
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
МНО Доза варфарина, мг МНО Доза варфарина, мг
День 3 День 3 День 4 День 5 День 5 День 6 День 7
3,1–3,5 0 5 5
> 3,5 0 0 2,5
1,5–1,6 10 5 < 2,0 7,5 7,5 7,5
1,7–1,9 5 5 2,0–3,0 5 5 5
3,1–3,5 2,5 2,5 2,5
> 3,5 0 2,5 2,5
2,0–2,2 2,5 2,5 < 2,0 5 5 5
2,3–3,0 0 2,5 2,0–3,0 2,5 5 2,5
3,1–3,5 0 2,5 0
> 3,5 0 0 2,5
>3,0 0 0 < 2,0 2,5 2,5 2,5
2,0–3,0 2,5 0 2,5
3,1–3,5 0 2,5 0
> 3,5 0 0 2,5
Таблица 56
Схема приема варфарина с учетом недельной суммарной
дозы (мг)
Поне-
дельник
Втор-
ник
Среда Чет-
верг
Пятни-
ца
Суббо-
та
Воскре-
сенье
Недельная
доза
2,5 5 2,5 5 2,5 5 5 27,5
2,5 5 5 5 2,5 5 5 30
2,5 5 5 5 5 5 5 32,5
555555 5 35
7,5 5 5 5 5 5 5 37,5
7,5 5 5 5 7,5 5 5 40
7,5 5 7,5 5 7,5 5 5 42,5
Если пациенту показан прием варфарина с целью достиже-
ния среднего уровня гипокоагуляции — МНО 2,5 (2,0–3,0), сле-
дует придерживаться алгоритма, приведенного в табл. 57.
Если же пациенту показан более высокий уровень гипокоа-
гуляции — МНО 3,0 (2,5–3,5), следует соблюдать алгоритм, при-
веденный в табл. 58.
Таблица 57
Алгоритм изменения дозы варфарина при среднем уровне гипокоагуляции МНО 2,5 (2,0–3,0)
МНО
< 1,5 1,5–1,9 2,0–3,0 3,1–3,9 4,0–4,9 5,0–6,0
Изменение
дозы
Увеличение
недельной дозы
на 10–20%
Увеличение
недельной дозы
на 5–10%
Без изменений Снижение не-
дельной дозы
на 5–10%
Пропустить
1 день и сни-
зить недельную
дозу на 10%
Пропустить 1–
2 дня и снизить
недельную дозу
на 5–15%
Контроль МНО
через:
4–8 дней 7–14 дней 7–14 дней 4–7 дней 1–5 дней
Таблица 58
Алгоритм изменения дозы варфарина при высоком уровне гипокоагуляции МНО 3,0 (2,5–3,5)
МНО
< 1,5 1,5–2,4 2,5–3,5 3,6–4,5 4,5–6,0
Изменение дозы Увеличение не-
дельной дозы на
10–20%
Увеличение не-
дельной дозы на
5–10%
Без изменений Снижение неде-
льной дозы на
5–10%
Пропустить
1–2 дня и снизить
недельную дозу на
5–15%
Контроль МНО
через:
4–8 дней 7–14 дней 7–14 дней 2–8 дней
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана