Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4022_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
191
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
бана на варфарин. После назначения варфарина дополнительно
к аргатробану последний отменяют при MHO > 4. Далее MHO
повторно определяют через 4–6 ч. Если при этом MHO оказыва-
ется меньше целевого уровня, необходимо возобновить введение
аргатробана.
Антидота для аргатробана не существует.
Побочные действия: кровотечения, артериальная гипотен-
зия, тошнота, рвота, лихорадка.
Мелагатран (эксанта, стрептокиназа) — мощный конкурен-
тный, обратимый прямой ингибитор тромбина. Разрешен для
профилактики ВТ после ортопедических операций.
Ксимелагатран (эксанта, AstraZeneca, Англия) — предшест-
венник мелагатрана. Данный препарат предназначен для приема
внутрь. После адсорбции в организме человека он превращается
в мелагатран. Препарат изучался как средство лечения и про-
филактики ВТ, системной эмболии при мерцательной аритмии
(без поражения клапанов), предотвращения повторных инфар-
ктов миокарда. Однако данное лекарственное средство не было
рекомендовано к клиническому применению, так как вызывало
развитие таких осложнений, как повышение трансаминаз.
НОВЫЕ ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ —
ПРЯМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА
И АКТИВИРОВАННОГО ФАКТОРА X
На протяжении более 50 лет антагонисты витамина K были
единственными доступными пероральными антикоагулянтами.
Новые пероральные антикоагулянты являются селективными
ингибиторами для одного конкретного фактора свертывания —
тромбина, или фактора Xa. Данные препараты прошли клини-
ческие испытания и недавно стали доступны для профилактики
и лечения тромбозов в общеклинической практике.
Дабигатран этексилат (прадакса, Boehringer Ingelheim
Pharma, Германия) является низкомолекулярным прямым обра-
тимым ингибитором тромбином, предназначенным для приема
внутрь (рис. 40). Он ингибирует свободный тромбин, фибринсвя-
занный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоци-
тов. Это пролекарство в организме превращается в активный
192
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
метаболит. Дабигатран удлиняет АЧТВ, но лабораторного контро-
ля не требует. У женщин активность препарата выше на 40–50%,
чем у мужчин, однако изменения дозы при этом не требуется.
Дабигатран не метаболизируется ферментами системы цитохро-
ма Р450 или оксидоредуктазами. Препарат имеет биодоступность
6–7% при приеме внутрь, взаимодействует с винной кислотой
и всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пик концентрации
в плазме достигается через 1–2 ч после приема, а средний период
полувыведения составляет 9 ч у молодых и 13 ч у пожилых здоро-
вых людей. Около 80% препарата удаляется почками.
Дабигатрана этексилат сначала получил одобрение для клини-
ческого применения в Европе и Канаде: препарат может исполь-
зоваться для профилактики ВТЭ после ортопедических операций
(эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов). Та-
кое заключение экспертов было основано на результатах двух ис-
следований, RE-NOVATE (Dabigatran etenxilate versus enoxaparin
for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement,
2007) и RE-MODEL (Oral dabigatran etenxilate vs. subcutaneous
enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total
knee replacement, 2007). Данные работы показали, что препарат
не уступает по эффективности эноксапарину (40 мг ежедневно
после операции с началом терапии за 12 ч до операции). Дозы да-
бигатрана этексилата составили 75 или 110 мг. Начиналась тера-
пия через 1–4 ч после операции, далее 150 мг или 220 мг один раз
в день в зависимости от функции почек. Пациенты, перенесшие
тотальное эндопротезирование коленного сустава и тазобедрен-
ного сустава, получали лечение в течение 6–10 и 28–35 дней со-
ответственно.
В исследовании RE-MOBILIZE (Oral thrombin inhibitor
dabigatran etenxilate versus North American enoxaparin regimen for
O
O
N
N
N
N
N
H
NH
H
2
N
Рис. 40. Структура дабигатрана
193
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty,
2009) эноксапарин вводили в дозе 30 мг дважды в день (старт
за 12–24 ч после операции) пациентам, перенесшим тотальное
эндопротезирование коленного сустава. В этом исследовании
начальную дозу дабигатрана этексилата вводили только через
6–12 ч после операции и в течение 12–15 дней. Изучаемый пре-
парат также продемонстрировал приемлемое соотношение эф-
фективности и безопасности.
В настоящее время дабигатран разрешен к применению для
первичной профилактики ВТ при ортопедических операциях во
многих странах, в том числе и в России.
Исследование RE-COVER (Dabigatran versus warfarin in the
treatment of acute venous thromboembolism, 2009) сравнивало эф-
фективность дабигатрана этексилата и варфарина для лечения
и вторичной профилактики симптомного ВТЭ. Это исследование
было слепым, в нем пациенты с острым ВТЭ принимали даби-
гатрана этексилат в дозе 150 мг дважды в день и варфарин в дозе,
позволяющей достигать значения МНО 2,0–3,0. Оба препарата
применялись в течение 6 мес. Начальная терапия в обеих группах
состояла из стандартных доз НМГ или НФГ, вводимых в течение
5–10 дней. Рецидивы ВТЭ произошли у 2,4% пациентов, принима-
ющих дабигатран, по сравнению с 2,1% больными, получающими
варфарин. Серьезные кровотечения наблюдались в 1,6% случаев
при приеме дабигатрана и в 1,9% случаев варфарина. Испытания
дабигатрана этексилата для лечения и вторичной профилакти-
ки ВТЭ продолжаются в трех исследованиях — RE-COVER II,
RE-MEDYA (A randomized, multicenter, double-blind, active
controlled study to investigate the efficacy and safety of dabigatran
etexilate, 150 mg b.i.d administered orally (capsules) for 18 months,
compared to warfarin tablets p.r.n. (target INR) for the secondary
prevention of venous thromboembolism), RE-SONATE (Twice-daily
oral direct thrombin inhibitor dabigatran etenxilate in the long-term
prevention of recurrent symptomatic VTE).
Исследование RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term
anticoagulant therapY, 2009) сравнивало действие варфарина
и дабигатрана этексилата у 18 113 пациентов с неклапанной
фибрилляцией предсердий. Оценивались две дозы дабигатрана:
110 и 150 мг дважды в день. Первичной конечной точкой эффек-
194
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
тивности были системная эмболия или инсульт (в том числе
геморрагический), основной конечной точкой безопасности —
кровотечение. Частота системной эмболии, в том числе и инсуль-
та, была значительно ниже при приеме дабигатрана этексилата
в дозе 150 мг дважды в день (1,11%) по сравнению с варфари-
ном (1,69%), а в дозе 110 мг дважды в день препарат не уступал
варфарину (1,53% в сравнении с 1,69%). Частота кровотечений
в группе дабигатрана (150 мг) не отличалась от группы варфа-
рина (3,11% против 3,36%). В то же время она была значительно
ниже в группе дабигатрана по 110 мг дважды в день (2,71% про-
тив 3,36%). Геморрагический инсульт при приеме дабигатрана
(по 110 или 150 мг дважды в день) развивался реже, чем при
приеме варфарина (0,12, 0,10 и 0,38% соответственно).
Преимущество дабигатрана было более выражено в сравне-
нии с пациентами, у которых отмечался плохой контроль МНО.
На основании результатов исследования RE-LY дабигатран
этексилата был одобрен во многих странах как препарат, кото-
рый эффективно предотвращает инсульт и системную эмболию
и может явиться альтернативой варфарину. Обе дозы препарата
(110 и 150 мг) были утверждены в некоторых странах, а в дозе
75 мг дважды в день для пациентов с нарушением функции почек
(клиренс креатинина 15–30 мл/мин). Экономическая эффектив-
ность дабигатрана для профилактики инсульта при фибрилля-
ции предсердий по сравнению пожизненным приемом варфари-
на и осуществлении лабораторного контроля была оценена также
по результатам исследования RE-LY. Дабигатран кажется эконо-
мически более выгодной альтернативой варфарина для США.
Применение дабигатрана при ОКС пока себя не оправдало
(исследование RE-DEEM — Dabigatran versus placebo in patients
with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy, 2011).
Противопоказаниями к назначению препарата являются
повышение печеночных ферментов более чем в 2 раза, тяжелая
почечная недостаточность (СКФ менее 30 мл/мин), геморраги-
ческие нарушения, активное клинически значимое кровотечение,
одновременный прием хинидина.
Побочные действия при терапии дабигатраном: кровотече-
ния, анемия, тромбоцитопения, нарушения функции печени,
повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилиру-
195
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
бинемия, снижение уровня гемоглобина и гематокрита. Антидот
к дабигатрану пока не разработан.
Дабигатрана этексилат имеет относительно небольшое число
лекарственных взаимодействий. Всасывание дабигатрана зави-
сит от р-гликопротеина. Поэтому препараты, которые подавля-
ют р-гликопротеин (например, амиодарон, кларитромицин, дил-
тиазем, верапамил), могут увеличить концентрацию препарата
в плазме. Перерыв между приемом этих лекарственных средств
должен быть равен не менее 2 ч, тем самым минимизируется
взаимодействие препаратов. Лекарственные средства, которые
подавляют р-гликопротеин (например, рифампицин), могут вы-
звать снижение концентрации дабигатрана в плазме. Таким обра-
зом, следует избегать одновременного применения дабигатрана
и индукторов р-гликопротеина, если это возможно. Изменения
кислотности в желудочно-кишечном тракте не влияют на био-
доступность препарата, и поэтому эффективность препарата не
зависит от приема ингибиторов протонной помпы, антагонистов
H
2
-рецепторов. В то же время совместный прием дабигатрана
этексилата с пантопразолом привело к снижению концентрации
антикоагулянта на 20–30%, а пик концентрации на 45% (Horn,
2010; Элерс, 2008; Trocуniz, 2007; Stangier, 2005).
Ривароксабан (ксаренто, Bayer HealthCare/Johnson & John-
son) представляет собой селективный ингибитор фактора Xa,
предназначен для орального приема и не требует лабораторного
контроля. Ривароксабан — это маленькая синтетическая моле-
кула, которая связывается конкурентно с активным сайтом фак-
тора Ха (рис. 41). Он быстро всасывается после приема внутрь,
биодоступность составляет ~80%, максимальная концентрация
в плазме достигается через 2,5–4 ч, период полураспада состав-
NO
O
S
N
O
O
N
H
O
Cl
Рис. 41. Структура ривароксабана
196
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
ляет 7–11 ч. Ривароксабан имеет двойной путь выведения: одна
треть выделяется в неизмененном виде почками и две трети пре-
образуется в печени через цитохромы CYP3A4 до неактивных
метаболитов. В связи с этим одновременный прием риварокса-
бана с препаратами, которые значительно ингибируют функцию
CYP3A4 и р-гликопротеина, не рекомендуется (кетоконазол, ри-
тонавир). Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на
протромбиновое время и АЧТВ. Тем не менее данные показатели
не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамиче-
ских эффектов ривароксабана.
Ривароксабан вначале был одобрен в Европе и Канаде для
профилактики ВТЭ после крупных ортопедических операций на
основе четырех исследований — Regulation of coagulation in major
orthopedic surgery reducing the risk of DVT and PE (RECORD 1,
2, 3, 4; 2008). Два исследования включали пациентов, перенесших
эндопротезирование тазобедренного сустава, в одном из них изу-
чались разные периоды длительности терапии (RECORD 1, 2),
другие два — пациентов с эндопротезированием коленного суста-
ва, где эффективность ривароксабана сравнивалась с двумя раз-
личными схемами применения эноксапарина (RECORD 3, 4). Во
всех четырех испытаниях RECORD ривароксабан превосходил
по эффективности эноксапарин с аналогичной безопасностью.
Объединенный анализ четырех исследований, однако, обнару-
жил небольшое увеличение числа кровотечений на фоне рива-
роксабана. Таким образом, ривароксабан является экономически
эффективной альтернативой эноксапарина для профилактики
ВТЭ у пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедрен-
ного или коленного суставов.
В исследовании MAGELLAN (Multicenter, rAndomized,
parallel Group Efficacy and safety study for the prevention of VTE
in hospitalized medically iLL patients comparing rivaroxabAN with
enoxaparin, 2011) оценивалась эффективность ривароксабана
при профилактике ВТ у пациентов, госпитализированных в те-
рапевтический стационар. Препарат назначался в дозе 10 мг
один раз в день в течение 35 дней в сравнении с 40 мг эноксапа-
рина один раз в день в течение 10 дней. Ривароксабан не усту-
пал по эффективности НМГ. Число первичных конечных точек
(бессимптомный проксимальный ТГВ, симптомный ТГВ, ТЭЛА,
197
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
смертность от ВТЭ) произошло у 2,7% пациентов в каждой груп-
пе. Непрерывный прием ривароксабана в течение 35 дней привел
к значительному снижению эпизодов ВТЭ по сравнению с пла-
цебо (4,4% против 5,7%). Однако число крупных и клинически
значимых кровотечений было выше как на 10-й день, так и 35-й
день в группе прямого ингибитора Ха-фактора.
В исследование EINSTEIN DVT (Oral direct thrombin
inhibitor rivaroxaban in patients with acute symptomatic deep vein
thrombosis or pulmonary embolism, 2010) были включены боль-
ные острым ТГВ. В нем сравнивалось действие ривароксабана
по сравнению с комбинацией эноксапарина и антагонистов ви-
тамина K. Препараты принимались в течение 3, 6 или 12 мес.
Доза ривароксабана составляла 15 мг два раза в день в течение
3 нед., затем 20 мг один раз в день. Ривароксабан не уступал по
эффективности комбинации эноксапарин / антагонист витамина
K (2,1 и 3,0% соответственно). Число кровотечений в обеих груп-
пах было равно — они развились у 8,1% пациентов.
В изучении ENSTEIN-Extension (Once-daily oral rivaroxaban
versus placebo in the long-term prevention of recurrent symptomatic
of venous thromboembolism, 2010) также изучалась эффектив-
ность и безопасность ривароксабана, но в сравнении с плацебо.
Препарат был более эффективен: частота рецидивов на фоне
его приема равнялась 1,3%, плацебо — 7,1%. Четыре пациента
в группе ривароксабана имели нефатальное кровотечение (0,7%)
против ни одного в группе плацебо (p = 0,11).
Препарат был также испытан и при профилактике тромбоэм-
болических осложнений при мерцательной аритмии (ROCKET
AF — Rivaroxaban — Once-daily, oral direct Xa inhibitor Compared
with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism
Trial in Atrial Fibrillation, 2010), где также показал свою эффек-
тивность и безопасность. В это исследование было включено
более 14 000 пациентов. Препарат назначался в дозе 20 мг/сут.
По своей эффективности ривароксабан не превзошел варфарин,
и безопасность препарата была подобна антагонисту витамина K.
Теа не менее уровень внутричерепного кровоизлияния был досто-
верно ниже у пациентов, рандомизированных на ривароксабан.
При ОКС (исследование ATLAS ACS-TIMI 46 — Anti-Xa
Therapy to Lower cardiovascular events in addition to Aspirin with
198
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
or without thienopyridine therapy in Subjects with Acute Coronary
Syndrome — Thrombolysis in Myocardial infarction 46 trial, 2009)
ривароксабан снизил частоту инфарктов, инсультов, смертность,
но при этом увеличилась частота геморрагического синдрома.
Ривароксабан применяется внутрь по 10 мг 1 раз в сутки для
профилактики ВТЭ и 20 мг для профилактики системной эмбо-
лии при мерцательной аритмии.
Побочные явления, вызываемые ривароксабаном: кровоте-
чения, анемия, тромбоцитемия, тахикардия, артериальная ги-
потензия (включая гипотензию при проведении процедур), ди-
спептические расстройства, нарушение функции печени, локали-
зованный или периферический отек, лихорадка, аллергические
реакции, головокружение, головная боль, синкопальные состоя-
ния, боль в конечностях, повышение в крови уровня креатинина,
мочевины, повышение печеночных ферментов, амилазы, билиру-
бина крови, уровня щелочной фосфатазы.
Апиксабан (эликуис, Pfizer/Bristol-Myers Squibb) также от-
носится к группе прямых ингибиторов фактора Xa (рис. 42). Он
связывается с активным центром фактора Ха, имеет биодоступ-
ность более 50% и максимальную концентрацию в плазме че-
рез 3 ч после приема с периодом полураспада 8–15 ч. Препарат
метаболизируется в печени (частично через CYP3A4), 75% его
выводится с калом и 25% почками. Лекарственные средства, по-
давляющие активность цитохрома CYP3A4 и р-гликопротеина,
могут повышать плазменные уровни апиксабана.
Эффективность данного препарата изучалась при ряде за-
болеваний. В серии исследований ADVANCE (Apixaban Dose
Рис. 42. Структура апиксабана
N
N
N
H
2
N
O
N
O
O
O
199
Глава 9. Лечение венозного тромбоэмболизма
Orally Vs ANtiCoagulation with Enoxaparin) оценивалось дейс-
твие данного препарата после крупных ортопедических опера-
ций в сравнении с эноксапарином. Изучение ADVANCE 1 (2009)
включало пациентов, перенесших тотальное эндопротезирова-
ние коленного сустава. Апиксабан в дозе 2,5 мг два раза в день
не уступал по заранее заданным критериям эноксапарину (30 мг
два раза в день). Оба препарата назначались через 12 ч после
операции. При этом изучаемое лекарство вызывало значитель-
но меньшее число кровотечений (0,7% против 1,4%, p = 0,05).
В исследовании ADVANCE 2 и 3 (2010) изучалось действие
апиксабана у пациентов с эндопротезированием коленного или
тазобедренного сустава. Препарат оказался более эффективным,
чем 40 мг эноксапарина при сопоставимом числе кровотечений.
Апиксабан оказался лучше аспирина при профилактике
системных эмболий при мерцательной аритмии — исследова-
ние AVERROES (Apixaban VERsus acetylsalicylic acid (ASA)
to prevention stROke in atrial fibrillation patients who have failed
or are unsuitable for vitamin K antagonism treatment, 2011). Пре-
парат принимался в дозе 5 мг дважды в день, аспирин в дозе от
81–324 мг. В исследование было включено 5599 пациентов, ко-
торые не могли бы принимать варфарин. Работа была остановле-
на досрочно из-за очевидных преимуществ апиксабана. Частота
развития инсульта и системной эмболии в группе апиксабана
составляли 1,6% в год и 3,7% в группе аспирина. Частота крово-
течений, в том числе и случаев внутричерепных кровотечений,
была подобной (1,4% на аспирине и 1,2% на апиксабане). Иссле-
дование ARISTOTLE (Apixaban for Reduction In Stroke and Other
ThromboemboLic Events in atrial fibrillation trial), также посвя-
щенное данному вопросу, продолжается.
Назначение апиксабана при ОКС себя не оправдало. Иссле-
дования APPRAISE-I и APPRAISE-II (Apixaban for Prevention
of Acute ISchemic Events, 2010) показали, что данный препарат
увеличивал частоту развития кровотечений, но при этом стати-
стически незначимо снижал количество повторных ишемических
эпизодов у пациентов, перенесших ОКС, в сравнении со стандарт-
ной двойной антитромбоцитарной терапией (аспирин + кло-
пидогрель).
Изучение эффективности и безопасности апиксабана при
вторичной профилактике ВТЭ в настоящее время проводится
200
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
в исследованиях AMPLIFY (Apixaban after the initial Management
of PuLmonary embolism and deep vein thrombosis with First-Line
therapY), AMPLIFY-EXT (Apixaban after the initial Management
of PuLmonary embolism and deep vein thrombosis with First-Line
therapY-EXTended treatment), где данный препарат сравнивает-
ся с варфарином.
И ривароксабан и дабигатран одобрены к применению в на-
шей стране с целью профилактики венозного тромбоэмболизма
после ортопедических операций. Апиксабан проходит процедуру
регистрации.
Синтезированы и другие оральные антикоагулянты, изуче-
ние которых активно проводится в настоящее время.
Бетриксабан — антикоагулянт из группы прямых ингиби-
торов фактора Ха, принимается внутрь. Препарат испытывался
в исследованиях по предотвращению ВТЭ при эндопротезиро-
вании колена и профилактики инсульта при фибрилляции пред-
сердий (EXPLORE-Xa Phase II study of the safety, tolerability
and pilot efficacy of oral facrot Xa inhibitor betrixaban compared to
warfarin, 2010). Результаты EXPLORE-Xa показали, что данный
препарат вызывал значительно меньшее количество кровотече-
ний в сравнении с варфарином.
Эндоксабан (Daiichi Sankyo) — оральный бивалентный
ингибитор Ха-фактора. Препарат продолжает активно изу-
чаться. В исследовании STARS-J-V (Studying Thrombosis After
Replacement Surgery J-V, 2010) он превосходил по эффектив-
ности эноксапарин при профилактике ВТЭ во время операций
в связи с заменой тазобедренного сустава и вызывал приблизи-
тельное такое же число кровотечений.
Отамиксабан — ингибитор фактора Xa, который вводится
парентерально. Изучался в исследованиях SEPIA-ASC1 TIMI 42
(Study Program to Evaluate the Prevention of Ischemia with direct
Anti-Xa inhibition in Acute Coronary Syndromes, 2009). Результа-
ты оказались многообещающими. Препарат значительно снижал
частоту смертей, повторных эпизодов у пациентов с ОКС в срав-
нении с сочетанной терапией (тирофибан и НФГ), при этом ко-
личество кровотечений не возрастало.
Сравнительная характеристика препаратов представлена
в табл. 51.
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана