Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4022_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
51
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
до момента появления других факторов риска ВТЭ. К последним
относятся: длительная иммобилизация, хирургическое вмеша-
тельство, травма, прием гормонов с целью контрацепции или за-
мещения их сниженной продукции, беременность, послеродовой
период, опухоли и др. (см. главу 3 «Факторы риска венозного
тромбоэмболизма»).
Манифестация тромбофилий зависит также и от возраста па-
циента. У новорожденных причиной развития ВТ наиболее часто
оказывается дефицит протеина С или S, а также антитромбина I.
У подростков ВТ начинают себя проявлять сочетанным разви-
тием нескольких видов тромбофилии. Во взрослом же возрасте
наиболее часто впервые дают о себе знать резистентность к АПС
и дефект протромбина (рис. 4).
Сочетание генетических факторов и факторов внешней
среды при их определенном взаимодействии, взаимоусилении
или взаимодополнении приводит к превышению определенного
«тромботического порога» и формированию тромба.
В последние годы стали интенсивно изучаться и молеку-
лярные маркеры, которые способны вызвать функциональные
нарушения активности тромбоцитов. Иначе говоря, исследуется
Новорожденные
ПС (гом.), ПS (гом.), АТ (гом.)
Подростки
FVL (гом.), АТ (гет.),
FVL+FII, FVL + ПС
Взрослые
FII (гет.),
FVL (гет.),
ПС (гет.), ПS
Риск ВТЭ возрастает
в 3–5 раз
Риск ВТЭ
возрастает
в 10–20 раз
Риск ВТЭ
возрастает
более чем
в 100 раз
Рис. 4. Зависимость риска развития ВТЭ от возраста и типа тромбофилии:
гет. — гетерозиготное носительство, гом. — гомозиготное носительство, ПС — дефицит
протеина С, ПS — дефицит протеина S, АТ — дефицит антитромбина III, FVL — резистен-
тность к АПС, FII — дефект протромбина 21210
52
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
полиморфизм генов, кодирующих различные субъединицы тром-
боцитарных рецепторов.
Комплекс гликопротеида IIb/IIIa (Gp IIb/IIIa). Напом-
ним, что данный комплекс является поверхностным рецептором
для фибриногена, фактора Виллебранда, витронектина, фибро-
нектина. Гликопротеид IIb состоит из тяжелой цепи, находящей-
ся на поверхности тромбоцита (молекулярная масса 116 кДа),
ковалентно связанной с ней одной дисульфидной связью лег-
кой (молекулярная масса 22 кДа) цепи. Легкая цепь является
трансмембранным протеином. Гликопротеид IIIa — это глико-
зилированный одноцепочечный протеин (молекулярная масса
90 кДа), состоящий из трех доменов — большого внеклеточного
региона на N-конце, трансмембранного домена и короткого ци-
топлазматического сегмента на С-конце. В процессе активации
тромбоцитов комплекс претерпевает ряд конформационных из-
менений, которые обеспечивают возможность связывания тром-
боцита с фибриногеном.
К настоящему времени описан ряд мутаций, приводящих
к широкому полиморфизму Gp IIb/IIIa. Наиболее часто встре-
чается замена лейцина на пролин в положении 33 Gp IIIa, вызы-
ваемая точечной мутацией (замена Т на С в экзоне 2 гена Gp IIIa
в положении 1565). Это приводит к конформационному изме-
нению N-терминальной дисульфидной петли Gp IIIa, которая
ответственна за связь тромбоцитов с фибриногеном. Частота рас-
пространения данной мутации в европейской популяции высока
и составляет 10–15%. Среди африканского населения она встре-
чается реже — у 5–8% лиц и практически отсутствует в азиатской
популяции. В современной литературе используют две номен-
клатуры для обозначения аллелей. Согласно более старой теории
(но тем не менее используемой до сих пор), Т-аллель (лейцин 33)
обозначают как PlA1, а С-аллель (пролин 33) — как PlA2. Было
также выяснено, что эта же нуклеотидная замена обусловливает
и иммунологиче скую вариабельность одного из тромбоцитарных
антигенов (НРА-1), поэтому предложено обозначать аллель PlA1
как НРА-1а, а PlA2 — как НРА-1b. Относительный риск возник-
новения инфаркта миокарда у носителей аллеля PlA2 равен 2,8,
а в группе лиц моложе 60 лет — 6,2 (Weiss et al., 1996). В ряде
53
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
работ было выявлено также увеличение частоты встречаемости
данного аллеля среди больных ишемическим инсультом, особен-
но в группе лиц моложе 50 лет. Данные о роли полиморфизма
гена Gp IIIa в развитии венозного тромбоза остаются пока про-
тиворечивыми. По-видимому, как и для большей части тромбо-
филий, для клинического проявления того или иного генети-
ческого дефекта необходимы дополнительные факторы риска
тромбозов.
Комплекс гликопротеиды Ia/IIa (Gp Ia/IIa) представляет
собой рецептор, который обеспечивает прилипание тромбоцитов
к сосудистому эндотелию. Сегодня известно несколько поли-
морфизмов этого комплекса. Один из них — это замена С на Т
в позиции 807, что приводит к увеличению плотности рецептора
Gp Ia на тромбоците и увеличению индуцируемой коллагеном
агрегации кровяных пластинок. Немецкими учеными было ус-
тановлено, что 807Т-аллель преобладает у мужчин, перенесших
инфаркт миокарда (ИМ), по сравнению с контрольной группой
(ОР = 1,57). В группе мужчин моложе 49 лет ОР возрастал до
4,92. 807Т-аллель ассоциируется и с 2–3-кратным повышением
риска ишемического инсульта у мужчин моложе 50 лет и женщин
в возрасте до 45 лет. В отношении ВТ подобной связи пока не вы-
явлено.
Комплекс гликопротеиды Ib/IX/V (Gp Ib/IX/V). Глико-
протеиновый комплекс Gp Ib/IX/V является продуктом четырех
генов. Это основной тромбоцитарный рецептор для связывания
с фактором Виллебранда. Описано два полиморфизма, изменяю-
щих аминокислотные последовательности в тяжелой цепи ком-
плекса. Замена С на Т в положении 3550 гена Gp Ib приводит
к замещению тренина на метионин в позиции 145. Данные кли-
нико-лабораторных оценок протромботического действия данной
мутации пока достаточно противоречивы. Было показано, что
носительство этого генетического дефекта приводит к 2–3-крат-
ному увеличению риска развития ишемии миокарда или мозга
у молодых лиц.
Таким образом, развитие венозных или артериальных тром-
бозов без явных причин, особенно в молодом возрасте, обязывает
врача к поиску того или иного типа тромбофилий. Проведение
54
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
исследований, позволяющих их выявить, далеко не всегда ши-
роко доступно, что связано с их относительно высокой стоимо-
стью. В связи с этим для проведения данных тестов необходимы
веские основания. Какова при этом должна быть тактика врача?
Кто должен быть обследован на предмет выявления тромбофи-
лии? После точного установления наличия венозного тромбоза
с помощью объективных методик — ультразвукового исследова-
ния, венографии, сцинтиграфии — следует исключить наличие
заболеваний, которые могут быть причиной тромбозов. В первую
очередь таковыми являются опухоли, болезни соединительной
ткани — коллагенозы, иные аутоиммунные заболевания, инфек-
ции, травмы, операции. После этого необходимо рассматривать
вопрос об исключении врожденных тромбофилий. О генетиче-
ской склонности к тромбозам следует думать тогда, когда выяв-
лены описанные выше клинические признаки тромбофилий.
После выявления признаков тромбофилий следует принять
решение о том, какие генетические дефекты исключать в первую
очередь.
Какие тесты необходимо проводить? Естественно желание
как можно быстрее выявить или исключить наличие тромбо-
филии. Наиболее часто встречаются следующие формы тром-
бофилий:
1) фактор V Лейден;
2) мутация протромбина 20210А;
3) антитромбин III;
4) дефект протеина С;
5) дефект протеина S;
6) гипергомоцистеинемия;
7) наличие антифосфолипидных антител (АФА).
Диагностические тесты, которые следует проводить при по-
дозрении на наличие тромбофилий, приведены в табл. 11.
При выявлении тромбофилий также нужно иметь в виду,
что во время острого венозного тромбоза уровень антитромби-
на I, протеина С, протеина S транзиторно снижается, а уровень
фактора VIII и фибриногена — повышается. Поэтому выпол-
нять лабораторные тесты по определению уровня данных фак-
торов свертывающей и противосвертывающей систем следует
через 6 нед. после развития острого ВТ. Гепаринотерапия, в свою
55
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
очередь, приводит к снижению уровня антитромбина, поэтому
количественное определение данного белка лучше производить
после отмены гепарина. Оральные антикоагулянты — антаго-
нисты витамина K — вызывают снижение уровней протеина С,
протеина S. Однако первые 4–6 нед. лечения варфарином может
и не отразиться на уровне данных белков.
Таблица 11
Диагностические тесты тромбофилий
Формы тромбофилий Лабораторные тесты
Резистентность к АПС Выявление генетического маркера — мутация
Лейден
Дефект протромбина
20210А
Обнаружение мутации протромбина в позиции
20210А
Гипергомоцистеинемия Определение мутации гена метилентетрагидрофо-
латредуктазы, цистатионин-E-синтазы и плазмен-
ного уровня гомоцистеина
Дефицит протеина С Оценка активности протеина С, если его актив-
ность низка — определение уровня антигенов про-
теина С, при использовании ОАК–АВК определя-
ется отношение антигена протеина С к витамин-K-
зависимым факторам (фактор VII)
Дефицит протеина S Определение активности протеина S, если его ак-
тивность низка — оценка уровня антигенов проте-
ина S, при использовании ОАК–АВК определяется
отношение антигена протеина С к витамин-K-зави-
симым факторам (фактор VII), определение уров-
ня С4в-связывающего протеина
Дефицит антитромбина Оценка активности антитромбина и уровня анти-
генов антитромбина
Антифосфолипидный
синдром
Тесты выявления лабораторных маркеров АФС
У беременных при развитии ВТЭ диагностику тромбофи-
лий следует начинать с определения уровня антитромбина, затем
целесообразно выявить наличие дефицитов протеина С, протеи-
на S, а уже потом производить поиск АПС-резистентности, вы-
зываемой фактором V Лейден, дефектом протромбина 20210А
или гипергомоцистеинемией.
56
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Асимптомных членов семей с тромботической наследствен-
ностью обязательно необходимо тестировать на носительство
тромбофилий в тех случаях, если такие лица оказываются в ка-
ких-либо ситуациях или им предстоят какие-либо события, свя-
занные с высоким риском развития ВТЭ. Например, если таким
людям необходимо длительное путешествие или плановая хирур-
гическая операция либо если женщина собирается стать матерью
или, наоборот, хочет предотвратить нежелательную беременность
при помощи ОК. Это вызвано тем, что сочетание таких ситуа-
ций с врожденными тромбофилиями приводит к значительно-
му увеличению изначально высокого риска развития ВТЭ. Так,
использование женщинами с резистентно стью к АПС оральных
контрацептивов приводит как минимум к 30-кратному увеличе-
нию риска ВТЭ, а применение женщинами — носительницами
данной тромбофилии гормонально-заместительной терапии —
к 7–15-кратному.
За прошедшие годы в области изучения тромбофилий про-
изошли важные события. Наряду с тем что клиницистами и эк-
спериментаторами-патофизиологами продолжали выявляться
новые факторы, способные быть причиной повышенной склон-
ности человеческого организма к внутрисосудистому образова-
нию кровяных сгустков — тромбов, были проведены большие
исследования иного характера. Их целью была оценка значения
описанных тромбофилий как для всего человечества, так и для
каждого пациента, что очень важно для практического врача.
Особенности антитромботической терапии при тромбофили-
ях описаны в одноименной главе.
В последние годы большой прогресс произошел в изучении
АФС. Нам кажется, что необходимо правильно понимать слож-
ности, связанные с данным синдромом, поэтому мы считаем
целесообразным остановить ваше внимание на данной форме
тромбофилии особо.
АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ
Антифосфолипидный синдром стал привлекать к себе внима-
ние в последние два десятилетия. Сегодня он рассматривается
как тромбофилическая ситуация, проявляющаяся особой пред-
57
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
расположенностью к развитию тромбозов и преждевременному
окончанию беременности, гибели плода. До недавнего времени
данная предрасположенность связывалась с наличием в крови ис-
следуемых неких антител, направленных против фосфолипидов.
Тромбозы проявляются нарушением кровотока как в венозных,
так и в артериальных сосудах, а также и в сосудах микроцирку-
ляторного русла, что приводит к нарушению функции внутрен-
них органов и повышенному риску развития преждевременного
окончания беременности и гибели плода.
Таким образом, антифосфолипидный синдром — это тром-
бофилический феномен, который характеризуется повышенной
предрасположенностью к развитию артериальных и венозных
тромбозов, прерыванию беременности и гибели плода.
Какова же распространенность данной патологии? Точных
сведений на этот счет нет, хотя, по мнению M. Greaves, известного
английского исследователя проблемы АФС, около 3% лиц, пере-
несших первичный эпизод венозного тромбоэмболизма, имели
антитела к фосфолипидам. По данным M. Lockshin (1999), анти-
фосфолипидные антитела встречаются у 2% женщин даже при
нормальном течении беременности. У женщин, имевших повтор-
ные эпизоды внутриутробной гибели плода, они обнаруживаются
уже в 20% случаев. Их также выявляют у каждого третьего паци-
ента, страдающего СКВ. Т.М. Решетняк предполагает, что частота
встречаемости АФС составляет от 2 до 14%. А.Д. Макацария и
В.О. Бицадзе обнаруживали наличие АФС у женщин с преждев-
ременной отслойкой нормально расположенной плаценты в 37,4%
случаев. Н.В. Путилова (2006) сообщает, что частота АФС среди
беременных составляет 35%.
По нашим подсчетам, основанным на анализе данных прово-
димых многочисленных исследований, вероятная частота обна-
ружения АФА значительно реже и составляет от 0,17 до 0,24%.
Кроме того, по нашему мнению, сегодня во многих клини-
ках мира, и особенно в России, существует реальная опасность
гипердиагностики АФС.
Попытаемся понять, как и почему это произошло. Начнем
с истории вопроса. Предполагают, что опубликование работ
по выявлению АФС началось почти сразу после того, когда
выдающийся немецкий иммунолог Август Вассерман (August
58
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Wassermann), ученик Р. Коха и П. Эрлиха, разрабатывал свои диаг-
ностические подходы к распознаванию сифилиса. Больше ста лет
назад, в 1906 г., он совместно с A. Neisser и C. Bruck опубликовал
работу, в которой сообщалось о проведении специфической им-
мунологической реакции для диагностики сифилиса. А. Вассер-
ман при создании своей реакции в качестве антигена применял
водную взвесь из печени мертворожденного плода, страдавшего
сифилисом. В последующем данный метод стал широко исполь-
зоваться в клинической практике в различных модификациях
под названием реакции Вассермана. В 1941 г. M. Pangeborn в ка-
честве антигена предложил применять серологически активную
субстанцию из сердца быка, названную кардиолипином. В ходе
практической деятельности врачей стали выявляться такие паци-
енты, у которых реакция Вассермана оказывалась положительной
при отсутствии сифилиса. Данные наблюдения были обобщены
G.B. Roemer в 1949 г. и послужили основанием для более деталь-
ного изучения вопроса. После создания Найджелом Харрисом
(N. Harris) метода радиоиммунного определения антикардиоли-
пиновых антител, который был почти в 400 раз чувствительнее
ранее существовавших на тот момент методов, выявлять АФС
стали значительно чаще, чем раньше.
В 1950 г. известный австрийский врач и исследователь гемо-
коагуляции Эрвин Дейч (E. Deutsch) описал своеобразный гемор-
рагический диатез, обусловленный наличием циркулирующего
антикоагулянта у таких больных. В 1952 г. L. Conley, R. Hartmann
наблюдали геморрагии у больного СКВ и объяснили их наличием
в крови пациента какого-то антикоагулянта. Данное наблюдение
подтверждали и другие исследователи. Позднее D.I. Feinstein,
S.I. Rappoport назвали такой антикоагулянт волчаночным. Этот
термин сохраняется и в настоящее время.
В 1955 г. J.E. Moore и W.B. Lutz обратили внимание на частоту
случаев ложноположительной реакции Вассермана у больных
СКВ, что послужило основанием для дальнейшего наблюдения
за такими пациентами. Вскоре было с удивлением констатирова-
но, что наличие антикоагулянта удлиняет время формирования
фибринового сгустка в таких реакциях, как АЧТВ, каолиновый
тест, тромбопластиновый тест, время свертывания крови с ядом
змеи Рассела, и при этом крайне редко сопровождается развити-
59
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
ем геморрагий, а если они и возникают, то причиной кровотече-
ния обычно бывают другие дефекты.
В 1957 г. шведские ученые А. Лаурелл и И.М. Нилссон
(I.M. Nilsson) описали сочетание циркулирующего антикоагу-
лянта и псевдоположительной реакции Вассермана. Однако
главной причиной появления интереса клиницистов к данному
вопросу послужили следующие обстоятельства. В 1963 г. группа
сотрудников клиники Мейо во главе с В. Бауи (W. Bowie) и при
активном участии Ч. Овена и Д. Томпсона опубликовала статью,
в которой авторы обращали внимание на очевидный парадокс.
У больных СКВ на фоне существующего антикоагулянта имелась
тенденция к повышенному образованию тромбов. А в 1975 г. та
же И.М. Нилссон вместе с акушером Б. Оштедом и соавт. опуб-
ликовали статью, в которой сообщалось о случаях внутриутроб-
ной гибели плода, сочетавшихся с циркулирующим волчаночным
антикоагулянтом (ВА). Авторы показали, что наличие данного
антикоагулянта у беременных представляет большую опасность
для плода, который может погибнуть во II–III триместре бере-
менности. Ученые также обратили внимание на частоту повтор-
ных выкидышей у женщин, имевших в крови ВА.
В 1983 г. Н. Харрис и соавт. описали случаи тромбозов у боль-
ных СКВ, у которых выявлялись антикардиолипиновые анти-
тела. Последующие многочисленные работы M. Elias, A. Eldor,
K. Lechner, I. Pabinger-Fasching, B. Firkin, J.P. Soulier, M.C. Boffa
привлекли к данной проблеме еще большее внимание, и уже
в 1983 г. было высказано предположение о наличии особой па-
тологической формы, которой было дано название «антифос-
фолипид-протеиновый синдром», или АФС. Авторство припи-
сывается Грэхему Хьюзу (G. Hughes), опубликовавшему статью,
название которой звучало следующим образом: «Тромбозы,
аборты, церебральная болезнь и люпус-антикоагулянт». Однако
многие ученые считают автором Найджелла Харриса, который
опубликовал свои соображения несколько позже. Он назвал этот
феномен «синдром черного лебедя» и дал критерии клиниче ской
и лабораторной диагностики антифосфолипид-протеинового
синдрома.
На настоящий момент остаются определенные сложности как
в понимании, так и в выявлении ВА. Сегодня рекомендовано при-
60
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
держиваться предложения бельгийского исследователя J. Arnout.
Суть его предложений состоит в следующем. Первоначально для
выявления ВА рекомендуется применять скрининговые тес-
ты. К ним относят АЧТВ, протромбиновое время разведенной
плазмы, время свертывания разведенной плазмы ядом гадюки
Рассела, а также время свертывания плазмы каолином. После
обнаружения удлинения времени свертывания в одном из этих
тестов производится работа по установлению наличия именно
антикоагулянта, который явился причиной данного удлинения.
С этой целью производится проба смешивания, в ходе которой
доказывается, что нормализация времени свертывания не проис-
ходит после добавления к исследуемой плазме нормальной плаз-
мы. И наконец, определяется действие антикоагулянта именно на
фосфолипиды, отличая его тем самым от иных антикоагулянтов.
Осуществляется данное определение путем добавления к иссле-
дуемой плазме избытка фосфолипидов. В качестве источника
фосфолипидов применяют продукт распада тромбоцитов (лизат
тромбоцитов), тромбоцитарные микровезикулы, фосфолипидные
липосомы или гексагональный фосфолипид. Кроме этого требу-
ется исключить наличие иных коагулопатий. Для диагностики
наличия антикоагулянта автор рекомендует применять несколько
скрининговых тестов, так как разные тесты часто могут давать
различные результаты. Все перечисленные факты заставляют
думать о том, что ВА является неоднородным, и предполагается
существование нескольких видов данного антикоагулянта.
Механизмы патогенеза АФС были более подробно изучены
только в последние годы. Обнаружено, что волчаночный анти-
коагулянт относится к семейству антител, которые реагируют
с отрицательно заряженными анионами фосфолипидов, включая
кардиолипин. Установлено, что эпитопы расположены не на са-
мих фосфолипидах, а на плазменном белке — E
2
-гликопротеиде I
(E
2
-Gp I), который обладает определенным сродством к анионам
фосфолипидов, образуя сложные белково-липидные комплексы.
Концентрация E
2
-Gp I в плазме крови составляет приблизи-
тельно 200 мкг/мл, а его молекулярная масса — около 50 кДа.
Он относится к числу белков, участвующих в реакции связыва-
ния комплемента. Структура молекулы E
2
-Gp I имеет вид пяти
доменов.
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана