Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4022_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
31
Глава 3
ФАКТОРЫ РИСКА
ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА
К
ак правило, тромбозы вен и ТЭЛА развиваются на фоне
каких-либо предрасполагающих факторов риска. По
данным международного регистра (ICOPER), только
20% ТЭЛА являются идиопатическими. По современным пред-
ставлениям, венозный тромбоэмболизм считается результатом
взаимодействия факторов риска, связанных как с соматическим
статусом пациента, так и с его генетическими особенностями,
а также с факторами, связанными с внешними вмешательства-
ми (табл. 4). Любые патологические состояния, которые сопро-
вождаются появлением того или иного пункта триады Вирхова,
приводят соответственно и к развитию ВТ.
Таблица 4
Предрасполагающие факторы венозного тромбоэмболизма
Предрасполагающие факторы
Связанные
с соматическим
статусом
пациента
Связанные
с внешними вме-
шательствами
Наиболее значимые факторы (отношение шансов > 10)
Перелом шейки бедра или конечности +
Протезирование бедренного и колен-
ного сустава
+
Продолжение ª
32
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Предрасполагающие факторы
Связанные
с соматическим
статусом
пациента
Связанные
с внешними вме-
шательствами
Большая общая операция +
Большая травма +
Травма спинного мозга +
Значимые факторы (отношение шансов 2–9)
Артроскопия коленного сустава +
Центральный венозный катетер +
Химиотерапия +
Хроническая сердечная или дыха-
тельная недостаточность
+
Гормонозаместительная терапия +
Злокачественная опухоль +
Пероральные контрацептивы +
Инсульт с параличом +
Беременность/послеродовой период +
ВТЭ в анамнезе +
Тромбофилия +
Менее значимые факторы (отношение шансов < 2)
Постельный режим более 3 дней +
Длительное пребывание в положении
сидя (например, в машине или само-
лете)
+
Пожилой возраст +
Лапароскопические операции (холе-
цистэктомия)
+
Ожирение +
Беременность/предродовой период +
Варикозные вены +
Окончание табл. 4
33
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
ТРОМБОФИЛИИ
Тромбофилии — это повышенная склонность организма человека
к образованию тромбов. В связи с тем что почти половина людей
в промышленно развитых странах мира погибает от тромбозов
сосудов сердца и мозга на фоне атеросклеротического поражения
артерий сердца и мозга — феномена атеротромбоза, можно было
бы предположить, что тромбофилиями страдает большинство лю-
дей мира. Те факты, которые говорят об очень частом развитии
тромбозов у лиц с наличием недостаточности кровообращения,
позволяют говорить о гемодинамических тромбофилиях. Таким
образом, тромбофилии как предрасположение к развитию тром-
бов следует разделить на подгруппы:
1) сосудистые тромбофилии (атеросклероз, васкулиты, анев-
ризмы, ангиопатии, иные поражения сосудистой стенки
артерий и вен);
2) гемодинамические тромбофилии (нарушения крово-
обращения различных степеней выраженности вследствие
поражения миокарда, нарушения кровообращения вслед-
ствие локального механического препятствия и др.);
3) кровяные тромбофилии — нарушения факторов крови,
участвующих в формировании внутрисосудистых сгуст-
ков, которые, в свою очередь, подразделяются на следую-
щие группы:
а) нарушения факторов, формирующих сгустки крови;
б) нарушения факторов, регулирующих образование
тромбов;
в) нарушения факторов, растворяющих избыточное обра-
зование гемокоагулянта.
Сосредоточим внимание на последней группе. Именно эту
кровяную, гематологическую, тромбофилию следует считать ис-
тинной.
Британское общество гематологов в 1990 г. опубликовало свое
Руководство по исследованию и лечению тромбофилий. В нем
было предложено считать тромбофилиями такие семейные или
приобретенные ненормальности механизма свертывания крови,
которые, вероятно, предрасполагают к тромбозу. Таким образом,
под тромбофилиями подразумевается такая особенность организ-
34
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
ма, которая определяет его повышенную склонность к форми-
рованию внутрисосудистых тромбов в обычных ситуациях, при
отсутствии иных заболеваний, и которая чаще всего передается
по наследству.
По мнению J.A. Heit (2007), тромбофилия — это состояние,
предрасполагающее к тромбозу. Оно не является заболеванием,
но может быть связано с заболеванием (например, рак, грануле-
матоз Вегенера), приемом лекарств (контрацептивы или гормо-
нальная заместительная терапия) или особым состоянием (бе-
ременность). Все это он обозначает «острыми тромбофилиями»
(табл. 5).
Таблица 5
Виды тромбофилий (по Дж. Хейту)
Сильные Умеренные
x злокачественные опухоли
x химиотерапия
x миелопролиферативные заболева-
ния
x гепарининдуцированная тромбоци-
топения
x нефротический синдром
x ДВС-синдром
x серповидно-клеточная анемия
x использование оральных контра-
цептивов
x прием эстрогенов
x тромбоцитопеническая пурпура
x беременность и роды
x прием селективных блокаторов
эстрогеновых рецепторов (тамок-
сифен)
x антифосфолипидные антитела
x пароксизмальная ночная гемогло-
бинурия
x гранулематоз Вегенера
x воспалительные заболевания ки-
шечника (неспецифический язвен-
ный колит, болезнь Крона)
x облитерирующий тромбангиит
(болезнь Бюргера)
x синдром Бехчета
x варикозное расширение вен ниж-
них конечностей
x системная красная волчанка (СКВ)
x аномалии вен
x лечение прогестероном
x терапия бесплодия
x гипергомоцистеинемия
x ВИЧ-инфекция
x дегидратация
В свою очередь, он подразделяет их на сильные (strong), ко-
торые сопровождаются высокой частотой развития ВТЭ, и уме-
ренные (mild), характеризующиеся редким развитием ВТ. Кроме
того, по мнению данного автора, существуют еще и врожденные
тромбофилии (табл. 6), которые также в зависимости от частоты
35
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
развития на их фоне ВТЭ делятся на сильные (strong), умеренные
(moderate) и мягкие (mild). Важность такой теории, по мнению
самого J.A. Heit, состоит в том, что обнаружение тромбофилии
не является абсолютным показанием к проведению первичной
и вторичной профилактики или к лечению. Однако ее сочетание
с факторами риска возникновения или рецидивирования ВТЭ
значительно увеличивает частоту ВТ и требует мероприятий,
направленных на их предотвращение.
Таблица 6
Врожденные формы тромбофилии (по Дж. Хейту)
Сильные Умеренные Мягкие
x дефект антитромби-
на III
x дефект протеина С
x дефект протеина S
x резистентность
к АПС
x дефект фактора V
(Лейден)
x протромбин 20210А
x гипергомоцистеину-
рия
x повышение уровня
фибриногена, про-
тромбина, факторов
VIII, IX, XI
x полиморфизм факто-
ра XIII
x гипергомоцистеине-
мия
x дисфибриногенемия
x снижение ингибитора
пути тканевого фактора
x снижение уровня про-
теина Z и ингибитора
Z-зависимой протеазы
x дефицит тканевого
активатора плазмино-
гена
x повышение ингибито-
ра активатора плазми-
ногена (PAI-1)
x повышение ингибито-
ра тромбинактивируе-
мого фибринолиза
x гипоплазминемия или
дисплазминемия
x гипофибринолиз
F.R. Rosendaal выделил наследственные и смешанные формы
тромбофилии, которые указаны в табл. 7.
Как мы уже упоминали, возникновение учения о тромбофи-
лиях произошло лишь в середине 70-х годов ХХ века. В 1965 г.
норвежский исследователь Олаф Эгеберг (O. Egeberg) описал се-
мью, члены которой имели наклонность к возникновению тром-
бозов в молодом возрасте. Данная тенденция передавалась по
наследству и проявлялась развитием тромбозов у многих членов
семьи. Исследуя кровь страдавших тромбозами лиц, О. Эгеберг
при помощи созданных У. Абильдгаардом антител обнаружил
у этих людей резкое снижение уровня антитромбина III. Тогда
впервые было подтверждено гениальное предвидение Р. Вирхова,
36
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
говорившего о возможности участия в формировании тромбов
фактора самой крови, т.е. развития гиперкоагуляции. В 1968–
1970 гг. венгерский исследователь Г. Шаш показал возможность
развития тромбофилии в результате изменения структуры мо-
лекулы антитромбина при нормальном ее количестве в крови.
Напомним, что этот белок относится к группе естественных ан-
тикоагулянтов организма. Роль его заключается в ингибирова-
нии фактора Ха и тромбина и обеспечении антикоагулянтного
действия гепарина.
Таблица 7
Наследственные факторы риска ВТЭ-тромбофилии
Наследственные Смешанные
x дефицит антитромбина
x дефицит протеина C
x дефицит протеина S
x резистентность к АПС, вызванная
мутацией Лейден
x протромбин 20210A
x дисфибриногенемия
x фибриноген (G) 10034T
x любая группа крови, кроме 0
x эндотелиальный рецептор протеи-
на С
x высокий уровень фактора VIII
x высокий уровень фактора IX
x высокий уровень фактора XI
x высокий уровень фибриногена
x высокий уровень ингибитора фиб-
ринолиза, активируемого тромби-
ном (TAFI)
x низкий уровень ингибитора пути
тканевого фактора (TFPI)
x APC-резистентность в отсутствие
фактора Лейден (FVL)
x гипергомоцистеинемия
x высокий уровень ингибитора про-
теина С (PCI)
x антифосфолипидный синдром (?)
Понимание сути этого феномена
находится на стадии обсуждения
Распространенность в популяции дефицита антитромбина
варьирует в зависимости от национальной принадлежности и со-
ставляет 1 на 2000–5000 человек в год. В настоящее время опи-
сано более 130 различных генетических мутаций. Среди паци-
ентов с тромбоэмболическими осложнениями частота дефицита
антитромбина III составляет 3–8%. Наследуется данная форма
тромбофилии по аутосомно-доминантному типу. Большинство
носителей дефицита антитромбина гетерозиготы; гомозиготы
погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений.
37
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
Выделяют три типа дефицита антитромбина:
x I — снижение количества и функциональной активности
антитромбина;
x II — снижение функциональной активности антитром-
бина;
x III — снижение только гепарин-кофакторной активности
при нормальной активности и концентрации.
Мутации, влияющие на структуру тромбинсвязывающего до-
мена молекулы антитромбина, приводят к частому развитию ВТЭ.
Так, тромбозы вен и ТЭЛА развиваются почти у 50% носителей
данных генетических аномалий. Распространенность ВТЭ у па-
циентов с дефектом гепаринсвязывающего участка значительно
ниже — всего около 6% таких лиц будут иметь ВТЭ. Риск реци-
дива ВТЭ при недостатке данного антикоагулянта высока — от
10 до 17% в год.
Приобретенный дефицит антитромбина наблюдается при
сепсисе, ДВС-синдроме, заболеваниях печени, нефротическом
синдроме, лечении аспарагиназой.
Только через 15 лет после открытия дефицита антитромбина
была обнаружена вторая причина возможной тромбофилии — де-
фицит еще одного естественного антикоагулянта — протеина С.
Это сделал американец Дж. Гриффин (Johnny Griffin), опублико-
вавший свое сообщение в 1981 г. Протеин С относится к витамин-
K-зависимым белкам. Его функция заключается в инактивации
факторов Vа и VIIIа, активации фибринолиза путем связывания
ингибиторов активаторов плазминогена и нарушения рецептор-
ной структуры тромбоцитов и фактора Х. Гомозиготный дефект
данного белка не совместим с жизнью и приводит к гибели мла-
денцев в первые дни жизни или даже внутриутробно.
Различают два типа врожденного дефицита протеина С:
x I — параллельное снижение функциональной активности
и антигена протеина С. В большинстве случаев оно связа-
но с точечными мутациями в гене данного белка, которые
приводят к синтезу неполноценного протеина или нару-
шению его выделения из клеток;
x II — снижение функциональной активности более зна-
чимое, чем уменьшение уровня протеина С. Вызывается
такой дефект заменой аминокислот. В настоящее время
38
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
описано около 30 нуклеотидных замен в ДНК, которая
ответственна за синтез данного белка. Этот тип дефицита
протеина С труден для диагностики, так как может опре-
деляться нормальное количество белка, но его активность
при этом будет низкой.
Распространенность дефицита протеина C в популяции со-
ставляет 1 из 200 до 500 человек. В настоящее время описаны
около 160 видов различных генетических аномалий, которые при-
водят к возникновению дефицита протеина С. Недавно выявле-
ны генетические варианты в промоторной области протеина С
(позиции 2404 и 2418), которые связаны с умеренно сниженным
уровнем протеина С и приводят к увеличению риска венозного
тромбоза в 1,3–1,6 раза.
Гомозиготные носители дефицита протеина С, при котором
уровень данного белка ниже 1%, нежизнеспособны и погибают
сразу после рождения или в утробе матери.
Относительный риск венозного тромбоза при дефиците про-
теина С колеблется от 2 до 11 в общей популяции. Существует
вариабельность риска ВТЭ среди семей с дефицитом протеина С,
которая не может быть объяснена только генетическим дефек-
том. Так, приблизительно 75% членов семей с дефицитом про-
теина С испытывали один или несколько эпизодов венозного
тромбообразования, в других семьях данный процент был ниже.
По-видимому, для развития тромбозов имеет значение сочетание
дефицита протеина С с другими факторами риска ВТЭ. Относи-
тельный риск рецидивирования тромбозов увеличивается при
носительстве данного дефекта в 1,4–1,8 раза по сравнению с ли-
цами, не имеющими тромбофилии.
Вторичная глубокая депрессия протеина С наблюдается при
ДВС-синдроме, респираторном дистресс-синдроме, тяжелых по-
ражениях печени, недостатке витамина K, терапии оральными
антикоагулянтами (ОАК–АВК), в послеоперационный период
при массивных хирургических вмешательствах.
В 1984 г. Ч. Эсмон и П. Комп описали у пациентов наслед-
ственное предрасположение к тромбозам в результате дефекта
протеина S, являющегося кофактором протеина С. Синтез этого
белка также зависит от витамина K. Его недостаток часто приво-
дит к развитию ВТ, а возможно, и артериальных. Гомозиготные
39
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
формы дефицита протеина S, так же как и протеина С, несов-
местимы с жизнью. Различают несколько типов дефицита про-
теина S:
x тип I — характеризуется отсутствием синтеза молекулы
данного белка. Результатом этого является низкий уро-
вень и свободного, и связанного протеина S, а также и его
антигена в крови;
x тип II — отличается нормальным уровнем свободного про-
теина S, но низкой кофакторной активностью к АПС;
x тип III — проявляется снижением уровня свободного про-
теина S при субнормальном или нормальном его общем
уровне. Возможно, этот тип, как и тип I, фенотипическое
проявление одного генотипа.
Интересен тот факт, что исследование случай-контроль,
проведенное Золлер и соавт. в 1995 г., в котором участвовали
327 шведских семей, показало, что тип I и тип III являются фе-
нотипическими вариантами одного и того же генетического за-
болевания.
Дефицит протеина S встречается примерно у 1 из 500 че-
ловек. Сейчас описано почти 200 различных мутаций, которые
приводят к дефициту данного белка. Подобно протеину С гомо-
зиготные носители дефицита протеина S погибают сразу после
рождения. Относительный риск венозного тромбоза и рециди-
вирования ВТЭ аналогичен дефициту протеина С. Передается
дефект по аутосомно-доминантному типу.
Снижение уровня протеина S наблюдается при заболеваниях
печени, ДВС-синдроме, недостатке витамина K, приеме ОАК–АВК,
острых инфекционных заболеваниях, при которых увеличивается
уровень белка комплемента, связывающего протеин S.
Все описанные выше типы тромбофилии характеризовались
тем, что в организме человека нарушались противотромботиче-
ские свойства крови, за счет которых осуществлялась регуляция
уровня образования в крови тромбина и фибрина.
В 1993 г. шведским ученым Бьерном Дальбеком была описана
семейная тромбофилия, причиной которой была неспособность
крови пациента реагировать на АПС, что происходило в резуль-
тате генетического дефекта, отвечающего за формирование мо-
лекулы фактора V. Данная тромбофилия получила название ре-
40
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
зистентности к активированному протеину С — АПС-Р. Так как
расшифровку дефектной молекулы фактора V, которая заключа-
лась в замене аминокислоты аргинина на глютамин в 506-м поло-
жении, сделали в Лейдене, заболевание стали называть «болезнь
фактора V Лейден». В настоящее время известно, что АПС-Р яв-
ляется одной из самых распространенных форм тромбофилии.
По данным разных авторов, она встречается у 20–64% больных
идиопатическими венозными тромбозами. Распространенность
данной мутации в популяции зависит от расы. Ее частота встре-
чаемости среди здоровых лиц белой расы составляет 2–15%. Но
эта форма тромбофилии практически не обнаруживается у лиц
монголоидной и негроидной рас. Наличие АПС-Р повышает риск
развития тромбозов у гетерозигот в 3–8 раз, у гомозигот — в 80–
100 раз. Генетический дефект АПС-Р может вызываться и ины-
ми причинами. Так, кроме наследования фактора V Лейден,
АПС-Р может быть обусловлена наличием у человека фактора
V Кембридж (замена Arg 306 Thr), фактора V Hong-Kong (за-
мена Arg306Gly) и аллеля R2 (HR2-полиморфизм — несколько
связанных мутаций в 4, 8, 13, 16, 25 экзонах, которые приводят
к заменам аминокислот в легкой, тяжелой цепях и В-домене фак-
тора V), V-нулевого аллеля (псевдогомозиготы), R-485-K и др.
Последние генетические причины АПС-Р проявляются более
низким риском тромбообразования, чем мутация Лейден, и по-
вышают частоту возникновения ВТ только в 2 раза. Не всегда
даже лица, имеющие гомозиготную форму мутации Лейден, будут
страдать тромбозами. Описаны случаи асимптомного носитель-
ства такого дефекта. Однако сочетание его с беременностью, ожи-
рением, терапией эстрогенами, повышением уровня холестерина,
фибриногена или фактора VIII часто приводит к индуцированию
тромбообразования. Хирургические вмешательства при наличии
мутации Лейден увеличивают риск развития ВТЭ в 6 раз, при-
менение гормональных контрацептивов — в 30 раз, а у гомозигот
это сочетание приводит к возрастанию риска тромбообразования
в 80 раз.
Следующим этапом учения о тромбофилиях было открытие
в 1996 г. голландскими учеными мутации гена, ответственного
за формирование молекулы протромбина. Poort S.R. с коллегами
изучили 28 семей с наследственной тромбофилией для выявле-
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана