Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4022_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
41
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
ния у них возможных дефектов в гене протромбина. Они изучили
полную нуклеотидную последовательность не только в кодирую-
щей части гена, но и в его нетранслируемых областях и обнару-
жили у части больных нуклеотидную замену гуанин на аденин
в позиции 20210 А в 11-й хромосоме. Дальнейшие исследования
показали, что данная мутация гораздо чаще встречается у лиц
с эпизодами венозного и/или артериального тромбоза в анамнезе
(Р. Бертина). Данная мутация расположена в нетранслируемой
зоне гена и не затрагивает последовательности, кодирующие
аминокислоты, поэтому механизм ее прокоагулянтного действия
до сих пор точно не установлен. Предположительно, такая нук-
леотидная замена приводит к увеличению стабильности мРНК
протромбина и/или повышению эффективности ее трансляции.
Действительно, наличие мутированного протромбина сочетается
с увеличением его содержания в крови почти на 25%. Данная на-
ходка позволила говорить о новом классе тромбофилий, которые
возникают за счет избытка в крови уровня прокоагулянтов. Рас-
пространенность его в популяции составляет 2–3%. При носи-
тельстве данного дефекта риск тромбообразования повышается
в 3–5 раз. Мутация гена протромбина чаще встречается среди
лиц европеоидной расы, у жителей Средиземноморья и несколь-
ко реже среди населения Северной Европы.
Существенным прогрессом в понимании развития повы-
шенной склонности организма человека к тромбообразованию
стало обнаружение связи между частотой тромбозов и уровнем
гомоцистеина крови. С. Falcon, P. Mannucci (1994), M. den Heijer,
H. Blom (1995), а затем и другие показали, что гипергомоцистеи-
немия повышает склонность к развитию тромбоза в 2,5 раза.
Гомоцистеин — небелковая сульфгидрильная аминокислота,
возникающая в ходе метаболизма незаменимой аминокислоты
метионина. Внутриклеточный обмен гомоцистеина осуществля-
ется энзиматическими путями, которые зависят от витаминов
в качестве кофакторов или косубстратов. Гомоцистеин обладает
способностью блокировать тромбомодулин (кофактор протеи-
на С ), снижать активность протеинов С и S, активировать фак-
торы прокоагуляции V и VII, угнетать активность антитромбина,
индуцировать активность тканевого фактора, блокировать места
связывания на эндотелиальных клетках тканевого активатора
42
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
плазминогена, усиливать агрегацию тромбоцитов (за счет нару-
шения обмена арахидоновой кислоты), усиливать рост эндоте-
лиальных клеток, повышать активность фактора Виллебранда,
снижать концентрацию собственного гепарина. Таким образом,
гипергомоцистеинемия влияет как на активацию прокоагулянтов,
так и на подавление естественных антикоагулянтов.
На уровень гомоцистеина влияют многие факторы: возраст
(количество гомоцистеина повышается с возрастом), пол (уро-
вень гомоцистеина у женщин в детородном возрасте ниже, чем
у мужчин, и увеличивается после наступления менопаузы), ди-
еты (потребление витаминов В
12
, B
6
и фолиевой кислоты). Так-
же уровень гомоцистеина зависит от функции почек, курения,
артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии и чрезмерной
физической нагрузки, употребления кофе и алкоголя. Генетиче-
ской причиной повышения уровня гомоцистеина в крови явля-
ется мутация в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы
(МТГФР) или в гене цистатионин-E-синтазы (ЦБС). Точечные
мутации гена ЦБС приводят к образованию функционально не-
полноценного фермента со сниженной более чем на 50% актив-
ностью. Наследуются генетические дефекты ЦБС-гена по ауто-
сомно-рецессивному типу, что у гомозигот проявляется в виде
гомоцистеинурии, а у гетерозигот — гипергомоцистеинемии. Кро-
ме того, у гомозигот по ЦБС-мутации отмечается миопия, остео-
пороз, умственное отставание, склонность к тромбозам и раннему
развитию атеросклероза.
В настоящее время в гене МТГФР выявлены 9 точечных
мутаций. Наиболее значимая из них — замена С (лейцина) на Т
(пролин) в положении 677, что, в свою очередь, приводит к за-
мене аланина на валин в молекуле белка-фермента. Такой фер-
мент в отличие от нормального термолабилен и характеризуется
сниженной (на 50%) энзиматической активностью. Наследуется
данная мутация по аутосомно-рецессивному типу. В результа-
те снижения активности МТГФР может возникнуть легкая или
умеренная гипергомоцистеинемия, что приводит к целому ряду
нарушений в свертывающей системе крови. Данная форма тром-
бофилии является самой распространенной в популяции. Среди
европейцев она обнаруживается у 5–15% населения. Важно от-
метить то, что витаминотерапия способна в значительной мере
43
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
нормализовать уровень гомоцистеина даже при наличии генети-
ческого дефекта (см. главу 14 «Особенности антитромботической
терапии при тромбофилиях»).
Исследования, посвященные вопросу изучения роли данной
мутации в генезе тромбозов, показали противоречивые результа-
ты. Метаанализ имеющихся данных предложил слабое влияние
замены С на Т в положении 677 (относительный риск составил
1,20). Исследование MEGA (Multiple Environmental and Genetic
Assessment of Risk Factors for Thrombosis) вообще не обнаружило
такой связи. Большое рандомизированное исследование, изучаю-
щее влияние на уровень гомоцистеина витаминов, показало, что
гипергомоцистеинемия является всего лишь «немым свидетелем»
при сердечно-сосудистых заболеваниях (Eldibany M. et al., 2007).
Поэтому, пока этот вариант носит научный интерес, это не имеет
клинического значения. Однако в этой работе уровень гомоцистеи-
на не был самостоятельным критерием риска сердечно-сосудистых
заболеваний. Исследования в этом направлении продолжаются.
Открытие последних форм склонностей к ВТЭ сыграло по-
истине революционную роль в учении о тромбофилиях, так как
позволило выявлять наличие предрасположенности к тромбозам
более чем у половины лиц, страдающих ВТ или ТЭЛА. До 1993 г.
только 15% идиопатических ВТ объяснялись наличием извест-
ных на тот момент видов тромбофилий.
Humphries с коллегами в начале 1990-х годов первыми начали
изучение генетических механизмов регуляции уровня фибрино-
гена. Они обнаружили, что причиной дисфибриногенемии явля-
ется ряд мутаций, которые приводят к структурным изменениям
молекулы фибриногена. Данные дефекты встречаются доволь-
но редко. Кроме того, выявлен ряд полиморфизмов, наблюдаю-
щихся более часто и приводящих к изменению количественных
либо качественных характеристик отдельных полипептидных
цепей фибриногена и всей молекулы в целом. Наиболее изучен
с точки зрения прогностической значимости 455 G/A полимор-
физм. Дисфибриногенемия увеличивает частоту как венозных,
так и артериальных тромбозов. Сейчас описано около 330 раз-
личных мутаций в гене фибриногена. Изменение в гамма-цепи
фибриногена в позиции 10034 (С o Т) связано с 2-кратным по-
вышением риска венозного тромбоза. Около 6% людей имеют
44
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
данный генетический вариант. Несколько одиночных нуклео-
тидных полиморфизмов (SNP) во всех трех генах фибриногена
также связаны с риском ВТЭ, хотя и с небольшим увеличением
риска (относительный риск 1,2–1,3).
Снижение фибринолитической активности также может
привести к развитию тромбозов. Причиной нарушения фибри-
нолиза служат:
x дисплазминогенемия, которая представляет собой наслед-
ственный дефект плазминогена, приводящий к снижению
плазмина. Встречается она достаточно редко;
x снижение активности активаторов плазминогена, что
приводит к нарушению превращения плазминогена в плаз-
мин. Это может быть связано как с наследственными фак-
торами, так и с различными приобретенными состояния-
ми, но чаще всего обусловлено взаимодействием этих двух
составляющих;
x повышение уровня ингибитора активатора плазминоге-
на 1-го типа (PAI-1). Среди нескольких полиморфизмов
гена PAI-1 наиболее хорошо изученным к настоящему
времени является 4G/5G-полиморфизм, обнаруженный
в 1993 г. В исследованиях было показано, что носительство
4G-аллеля ассоциирует с риском возникновения инфаркта
миокарда (относительный риск (ОР) 1,23–1,62), тромбоза
глубоких вен. Мутация 4G/5G в гене PAI-1 человека лока-
лизована в его промоторной области и представляет собой
делецию одного остатка гуанина в положении 675. Таким
образом, в данной регуляторной последовательности ДНК,
которая в норме содержит 5 остатков G подряд (GGGGG),
одного остатка не хватает (в этом месте образуется после-
довательность GGGG). В результате мутации нарушается
сайт связывания этого регуляторного участка ДНК с ин-
гибиторами транскрипции, что приводит к возрастанию
уровня транскрипции гена PAI-1 и как следствие увели-
чению содержания соответствующей мРНК, росту уровня
биосинтеза и самого PAI-1 и соответственно его концен-
трации в плазме крови, что уменьшает скорость протеолиза
фибринового сгустка плазмином.
45
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
За последние годы существенный прогресс был достигнут
в области понимания антифосфолипидного синдрома (АФС),
который характеризуется повышенной предрасположенностью
к развитию артериальных и ВТ в сочетании с прерыванием бе-
ременности и с гибелью плода. Первоначально данный феномен
был обнаружен ревматологами у больных СКВ, которые имели
ложноположительную реакцию Вассермана, что сочеталось с на-
личием неспецифического ингибитора свертывания крови, вы-
зывающего удлинение времени свертывания крови и протром-
бинового времени. Подробно данная тромбофилия изложена
в главе 3 раздел «Антифосфолипидный синдром».
Повышение уровня факторов VIII и XI, IX также является фак-
тором риска развития ВТЭ, как первичного, так и рецидивирующе-
го. Так, при уровне фактора VIII свыше 100 ЕД/дл риск развития
тромбозов возрастает в 3–6 раз. С повышенным уровнем факто-
ра VIII (более 234 ЕД/дл) связывают и развитие рецидивов ВТ
после прекращения антикоагулянтной терапии. Наличие гетеро-
зиготной формы мутации в гене фактора VIII, которой страдает
около 10% населения, также приводит к некоторому повышению
риска развития тромбозов вен (ОР 0,16).
Существует несколько исследований, демонстрирующих, что
повышение уровня фактора VIIа может привести к значительно-
му увеличению риска тромбозов (Northwick Park Heart Study).
Дефицит фактора XII (фактор Хагемана, названный так
в честь первого пациента, у которого был обнаружен этот недоста-
ток) проявляется удлинением активированного частичного тром-
бопластинового времени (АЧТВ) и тромботической тенденцией.
Последнее, вероятно, связано со снижением фибринолитической
активности плазмы. Наследуется данный дефицит как аутосомно-
рецессивный признак. Более часто ВТЭ развивается на фоне го-
мозиготного дефекта фактора XII. В то же время многие эксперты
считают, что роль, которую играет дефицит XII в патогенезе ве-
нозного тромбоза, незначительна, если вообще таковая имеется.
Недавно стали появляться сообщения о том, что на разви-
тие тромбозов влияет и низкий уровень протеина Z. Этот белок
синтезируется в печени и относится также к витамин-K-зависи-
мым протеинам. Он связывается с тромбином и протромбином
46
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
на фосфолипидных поверхностях. В плазме человека существует
также ингибитор протеин-Z-связанных протеаз, который ингиби-
рует фактор Хa. Недостаток данного белка приводит к развитию
геморрагических осложнений. Недостаток же протеина Z в со-
четании с мутацией Лейден приводит к более высокому риску
развития ВТЭ. Частота встречаемости ВТ при данном сочетании
выше, чем при наличии только мутации фактора V и нормальном
уровне протеина Z. Кроме того, низкий уровень данного белка вы-
является при развитии ишемических инсультов, особенно у мо-
лодых людей (33–40 лет).
Мутация val34leu в гене фактора XIII приводит к более ран-
нему сшиванию нитей фибрина. Гомозиготные носители дан-
ной аллели встречаются приблизительно у 10% населения. Это
приводит к снижению риска венозного тромбоза на 30%, при-
чем этот эффект сильнее всего выражен (50% снижение риска)
в странах, где у населения отмечается более высокий уровень
фибриногена.
Обнаружено, что повышение риска развития ТГВ и ТЭЛА
имеет определенную связь с группой крови. Лица, обладающие
не 0 группой крови, в 2–4 раза реже имеют ВТ. Возможно, это
вызвано более высоким уровнем VIII фактора свертывания кро-
ви и фактора Виллебранда, который, как было показано, связан
с риском тромбоза. Риск возрастает для всех не-ОО генотипов
(А1А1, А1А2, A1О1/A1O2, BB/BO1/BO2, A1B/A2B), за исклю-
чением A2O1/A2O2/A2A2.
Поиски новых тромбофилий постоянно продолжаются.
В ходе недавнего исследования протестированы почти 20 000
одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) в 11 000 генах
(Leiden Thrombophilia Study, MEGA) у более чем 3000 паци-
ентов и 5000 человек в контрольной группе. Несколько SNP
генов CYP4V2 (цитохром), SERPINC1 (антитромбин), Gp6
(гликопротеин 6) и фактора IX (вариант белка, который извес-
тен как фактор IX Мальме) были связаны с венозным тром-
бозом.
В 2000 г. группа голландских ученых показала, что возможно
выявить генетический дефект почти в 73% случаев идиопатиче-
ского венозного тромбоза. При этом двойной генетический дефект
был обнаружен у 13%, одиночный — у 60% больных. И только
47
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
у 27% пациентов с наличием ВТ и тромбоэмболий генетические
дефекты пока определить не удается.
Прогресс в понимании причин тромбообразования по мере
выявления маркеров тромбофилий отражают данные табл. 8.
Таблица 8
Зависимость частоты выявления генетического дефекта
тромбофилии от открытия видов тромбофилии у лиц
с венозными тромбозами
Годы открытия тромбофилии
Частота встречаемости
тромбофилий при ВТЭ, %
До 1965 г. 0
1965 г. — антитромбин Около 5
1981 г. — протеин С Около 10
1984 г. — протеин S Около 10–12
1994 г. — АПС-резистентность Около 60
1996 г. — протромбин 20210 Около 80
Известные на сегодня дефекты механизмов образования, ре-
гуляции и растворения внутрисосудистых кровяных сгустков,
которые сочетаются с повышенной склонностью к формирова-
нию тромбов, имеют неодинаковое значение для практической
медицины. Так, на фоне одних из них тромбозы возникают часто,
на фоне других — реже.
Данные табл. 9 показывают, в какой степени наличие насле-
дуемого или приобретенного маркера тромбофилии увеличивает
риск венозного тромбоэмболизма.
Нередко у лиц с венозным тромбоэмболизмом наблюдается
сочетание нескольких маркеров тромбофилии, выявляемых од-
новременно, что, несомненно, увеличивает вероятность возник-
новения тромбоза. Так, частота наследования дефекта АПС-Р
(фактора V Лейден) у лиц, имеющих дефект самого протеина С,
во много раз больше, чем в остальных группах. Почти 40% кли-
нических носителей дефекта протеина S одновременно имеют
АПС-Р, а 30% из них — носительство гена протромбина 20210А.
В то же время сочетание АПС-Р (фактор V Лейден) и про-
тромбина 20210А встречалось лишь у 10% лиц.
48
Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии
Таблица 9
Маркеры тромбофилии и вероятность тромбоза
(по M. Alhenc-Gelas et al., 2001)
Маркер
Тип наследова-
ния
Степень
возрастания
Наследственные
Практически здоровый — 1
Протромбин 20210А Гетерозиготный 3–5
Фактор V Лейден Гетерозиготный 5–10
Дефицит протеина С Гетерозиготный 5–10
Дефицит протеина S Гетерозиготный 5–10
Дефицит антитромбина Гетерозиготный 10–40
Фактор V Лейден + другой генетический
фактор риска
Двойной гетеро-
зиготный
10–40
Фактор V Лейден Гомозиготный 50–80
Дефицит протеинов С и S Гомозиготный Более 100
Приобретенные
Фактор VIII более 150% — 5–6
Гипергомоцистеинемия более 18 мкмоль/л — 2–3
Люпус-антикоагулянт — 8–10
Антитела к кардиолипину — 2–3
Заподозрить наличие тромбофилий можно на основании сле-
дующих клинических признаков:
1) развитие фульминантной пурпуры у новорожденных или
у плода;
2) формирование тромбов как в глубоких, так и в поверхно-
стных венах, ТЭЛА;
3) локализация тромбозов в нестандартных местах (вены
мозга, печеночные, почечные, мезентериальные вены, ве-
нозная система верхних конечностей, портальная вена или
вены яичников);
4) развитие некрозов кожи при приеме кумаринов;
5) наличие сочетания артериальных и венозных тромбозов;
6) возникновение повторных выкидышей;
7) развитие осложнений во время беременности (задержка
роста плода, тяжелая преэклампсия, отслойка плаценты);
49
Глава 3. Факторы риска венозного тромбоэмболизма
8) выявление «тромботической» наследственности, тромбо-
зов у ближайших родственников;
9) рецидивирование тромбозов без видимых причин (идио-
патические тромбозы);
10) возникновение тромбозов во время ситуаций, обычно
легко переносимых людьми: длительные поездки, прием
противозачаточных средств, беременность;
11) развитие тромбозов в молодом возрасте.
Однако по клинической картине часто очень трудно по-
нять, какой формой тромбофилии страдает пациент. Но есть
некоторые особенности. Например, фульминантная пурпура
развивается при дефиците протеина С или S, а варфаринин-
дуцированные кожные некрозы могут встречаться и при этих
формах тромбофилий, а также при резистентности к АПС.
Помимо этого активное сопоставление клинической картины
венозного тромбоэмболизма с присутствием того или иного ва-
рианта тромбофилии позволило установить интересные факты.
Так, фактор V Лейден является фактором риска развития ТГВ,
тромбозов поверхностных вен, мозговых вен, портальной вены.
Но его наличие крайне нехарактерно для тромбоза вен сетчатки
и первичной ТЭЛА. Использование оральных контрацептивов
(ОК) усиливает риск развития венозного тромбоэмболизма при
наличии мутации фактора V Лейден и протромбина в позиции
20210А. В то же время наличие фактора V Лейден не увеличи-
вает риск тромбоза у лиц при операциях эндопротезирования
тазобедренного сустава, оперируемых с целью артропластики
бедра. Вместе с тем наличие D-аллеля полиморфизма гена ан-
гиотензинпревращающего фермента усиливает риск тромбоза
у этих лиц в 10 раз.
Несмотря на то что возможность возникновения венозно-
го тромбоза при наличии маркеров тромбофилии не поддается
точному прогнозу, знать о частоте их сочетания всегда полезно.
Информация об этом представлена в табл. 10.
Пенетрантность заболевания у носителей генетических мута-
ций тромбофилий в большой степени зависит от возраста, окру-
жающей среды и наличия любых иных других мутаций. Нередки
случаи, когда лица являются носителем аллели болезни, но при
этом не имеют никакой клинической симптоматики заболевания
Таблица 10
Связь наличия генетического маркера тромбофилии с возникновением тромбоза
Факторы риска
Распространенность, %
Относительный
риск возникнове-
ния ВТ (95% ДИ)
Относительный риск
возникновения реци-
дивов ВТ (95% ДИ)
бессимптомные
лица
пациенты
с ВТ
пациенты
с рецидивом ВТ
Фактор V1691А (гетеро-
зиготные)
3–7 12–20 40–50 4,3 (гомозиготные
80)
1,3
Протромбин 20210А 1–3 3–8 15–20 1,9 1,4
Протеин С (гетерози-
готные)
0,02–0,05 2–5 5–10 11,3 2,5
Протеин S 0,01–1 1–3 5–10 32,4 2,5
Антитромбин III 0,02–0,04 1–2 2–5 17,5 2,5
Комбинированная
тромбофилия*
— — — 46,7 —
Гипергомоцистеинемия — — — — 2,5
АФС — — — — 2,5
Фактор VIII (более
200 ЕД/дл)
— — — — 1,8
* Мутация Лейден + дефект протромбина G20210А + любой из следующих видов тромбофилий: дефицит антитром-
бина III, протеина С, протеина S.
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана