Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_5274_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
11
социологический (анкетирование), метод экспертных оценок (глубинное
интервью) и метод организационного эксперимента. Статистическая обработка
результатов исследования выполнялась на персональном компьютере с помощью
программы Microsoft Excel и программы EQ-5D-5L Index Value Calculator.
Положения, выносимые на защиту
1. Совершенствование организационных технологий по повышению
продолжительности качественно прожитых лет жизни пациентов со СМА и их
семей необходимо проводить с учетом выявленных возрастных и региональных
различий объема генетического груза общественного здоровья и ключевых
направлений снижения продолжительности качественно прожитых лет жизни.
2. Ключевыми направлениями снижения продолжительности качественно
прожитых лет жизни у взрослых пациентов со СМА являются невозможность
самостоятельного перемещения и самоухода, у детей – физическое и
эмоциональное функционирование, а у их семей – невозможность выполнять
повседневную деятельность, отягощенное эмоциональное состояние,
беспокойство.
3. Социальная значимость введения неонатального скрининга на СМА в
Российской Федерации с позиций потерь общественного здоровья должна
учитывать не только глобальное бремя болезни по индексу полезности, но и
дополняться социально-экономическими потерями, формирующимися на
протяжении жизни пациента со СМА, базовое состояние которых определено в
исследовании.
4. Организационные технологии по повышению продолжительности
качественно прожитых лет жизни пациентов со СМА и их семей включают школы
параллельного обучения пациента и членов их семей; мониторинг направлений
снижения качества жизни; методику расчета социально-экономических потерь по
причине болезни на протяжении жизни.
12
Степень достоверности результатов
Достоверность исследования обеспечена на всех его этапах путем
применения комплекса современных теоретических и практических методов сбора,
обработки и анализа исходной информации, статистической обработки.
Личный вклад автора
По изученной проблеме автором работы проведен анализ отечественных и
зарубежных источников научной литературы, а также нормативно-правовых актов,
самостоятельно разработана методика настоящего исследования. Организован и
осуществлен сбор первичной информации. Автор самостоятельно провел
социологический опрос и обработку результатов опроса пациентов со СМА и
членов их семей; им лично разработана методика расчета социально-
экономического бремени СМА; апробирована методика расчета индекса
полезности QALY на популяции российских пациентов со СМА; проведена
аналитическая работа с последующим обобщением результатов исследования, а
также сформулированы выводы и разработаны практические рекомендации.
Публикации
По материалам диссертационного исследования автором опубликовано 6
научных работ в изданиях, включенных в «Перечень периодических изданий»,
рекомендованных ВАК для публикаций результатов диссертационных
исследований на соискание ученой степени кандидата наук, 3 из которых также
включены в международную базу научных исследований Scopus.
Апробация работы
Основные результаты исследования доложены на конференциях, в том числе
на международных: на VI междисциплинарном научном форуме с международным
участием «Новые материалы и перспективные технологии» (Москва, 2020), на III
научной конференции молодых ученых «Здоровье и здравоохранение в России»
(Москва, 2022), на VIII международной научно-практической конференции
молодых ученых, аспирантов и студентов «Здоровье населения и развитие»
(Москва, 2022), на XX научно-практической конференции «Сточиковские чтения»
(Москва, 2022), на IX международной научно-практической конференции молодых
13
ученых, аспирантов и студентов «Здоровье населения и развитие» (Москва, 2023),
на расширенном заседании кафедры общественного здоровья и здравоохранения
ФГБНУ «Национальный НИИ общественного здоровья имени Н.А. Семашко»
(Москва, 2023).
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности
3.2.3 – «Общественное здоровье, организация и социология здравоохранения,
медико-социальная экспертиза».
Результаты работы соответствуют области исследования специальности по
следующим направлениям:
п. 5. Медико-социальное исследование показателей заболеваемости
населения, определение закономерности их изменения…
п. 9. Изучение качества жизни и здоровья, определение критериев оценки
качества жизни. Разработка профилактических программ оздоровления населения
с использованием рекомендаций по здоровому образу жизни.
п. 10. Исследование и анализ мнения различных профессиональных и
возрастнополовых групп населения о здоровье и болезни, о влиянии социально-
экономических факторов на здоровье населения, о социальных моделях сохранения
и укрепления здоровья.
Объем и структура диссертационной работы
Работа изложена на 213 страницах машинописного текста, состоит из
введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, перечня
сокращений и условных обозначений, списка литературы, приложений и
документов, подтверждающих внедрение или практическое использование
научных результатов. Работа включает 42 таблицы, 24 рисунка. Список литературы
состоит из 275 источников, из них 76 принадлежат иностранным авторам.
14
ГЛАВА 1 АНАЛИЗ ДАННЫХ ЛИТЕРАТУРЫ ОБ ОРГАНИЗАЦИОННЫХ
ТЕХНОЛОГИЯХ, СПОСОБСТВУЮЩИХ ПРОДЛЕНИЮ КАЧЕСТВЕННО
ПРОЖИТЫХ ЛЕТ ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ СО СПИНАЛЬНОЙ
МЫШЕЧНОЙ АТРОФИЕЙ И ЧЛЕНОВ ИХ СЕМЕЙ
1.1 Общие характеристики спинальной мышечной атрофии, типы и
особенности течения болезни по данным контент-анализа литературы
Спинальная мышечная атрофия – широко гетерогенная группа моногенных
наследственных заболеваний, которые сопровождаются дегенерацией
двигательных нейронов и характеризуются слабостью и атрофией мышц,
участвующих в движении [175]. Выделяют отдельную группу – проксимальная
спинальная мышечная атрофия 5q (СМА), связанную с геном SMN, кодирующего
белок выживаемости мотонейронов, расположенного на хромосоме 5 в локусе
5q12.2-q13.3.
Кодирование по Международной статистической классификации болезней и
проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10): Системные атрофии, поражающие
преимущественно центральную нервную систему (G10-G14 по МКБ-10), включают
в себя нервно-мышечное заболевание G12 спинальная мышечная атрофия и
родственные синдромы, в том числе:
G12.0 Детская спинальная мышечная атрофия, 1 тип [Верднига – Гоффмана];
G12.1 Другие наследственные спинальные мышечные атрофии;
G12.2 Болезнь двигательного неврона;
G12.8 Другие спинальные мышечные атрофии;
G12.9 Спинальная мышечная атрофия неуточненная.
Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q носит генетический
характер с аутосомно-рецессивным типом наследования. При спинальной
мышечной атрофии поражается нервная система и происходит постепенная
15
атрофия мышц. Прогрессирующее по своему характеру заболевание начинается со
слабости мышц ног и всего тела и доходит до ослабления мышц, отвечающих за
дыхание и глотание. При этом интеллект пациентов со СМА сохраняется и
развивается в соответствии с возрастом [183].
В здоровом организме электрические сигналы поступают из головного мозга
в мышцы по спинному мозгу с помощью нервных клеток, что позволяет нам
осознанно управлять своим телом. СМА поражает нервные клетки, которые
проходят от спинного мозга к мышцам – нижние двигательные нейроны (также
известны как «мотонейроны»). Нижние двигательные нейроны отвечают за работу
мышц, которые мы задействуем при ходьбе, движениях рук, ног, головы, шеи, а
также при дыхании и глотании [271]. Для того, чтобы двигательные нейроны
нормально выполняли свои функции, в организме вырабатывается специальный
белок выживаемости двигательных нейронов. За его развитие и функционирование
отвечает ген SMN.
Ген SMN представлен двумя копиями: SMN1 и SMN2. Наиболее значимыми
участками гена SMN1 являются экзон 7 и экзон 8, которые кодируют информацию
о белке, входящем в состав моторных нейронов. Именно мутации в гене SMN1
являются генетической причиной возникновения СМА. Так, делеция – потеря
участка – 7 экзона является наиболее частой причиной СМА. Когда нарушения в 7
экзоне имеются на обеих хромосомах в гене SMN1, то белок не будет
формироваться, и, как следствие, функционировать, что и вызывает СМА [66].
Ген SMN2 на 99 % совпадает с SMN1, различие составляет определенный
нуклеотид в 7 экзоне. Если в 7 экзоне гена SMN2 происходят изменения, то
синтезируется функционально дефектный белок. При этом в гене может
синтезироваться и «правильный» белок в небольшом количестве (до 10 %), что
способствует сохранению некоторых функций мотонейронов. То есть в случае
полного отсутствия белка в гене SMN1, он может синтезироваться в гене SMN2.
Количество копий гена SMN2 влияет на тяжесть течения заболевания и степень
клинических проявлений – если копий SMN2 достаточно (три и более), то
заболевание может протекать в более легкой форме. По данным некоторых
16
авторов, приблизительно у 80 % людей в популяции наблюдается 1-2 копии, а у
пациентов со СМА может наблюдаться от 1 до 6 копий SMN2. Поэтому важно
получить информацию о количестве копий генов SMN1 и SMN2 при диагностике
СМА, а также при оценке риска рождения ребенка со СМА [73; 89].
У здорового человека есть две теломерные копии гена SMN1, полученные по
одному от каждого из родителей. Если обе копии гена SMN здоровы, то человек не
имеет СМА и не является носителем заболевания (Рисунок 1.1). Но если один из
двух генов SMN1 «сломан», то есть в нем есть мутация, то человек является
носителем заболевания, при этом не болеет и не имеет симптомов. Если обе копии
гена «сломаны», и есть мутации в теломерной копии гена SMN1, то у больного
развивается СМА, и он является больным. Мутации гена SMN2 не могут быть
причиной СМА, однако число его копий на сегодня является основным
модификатором клинического течения заболевания. Ген SMN2 только частично
функционален (продуцирует белок до 10 %) и не может полностью компенсировать
отсутствие гена SMN1. То небольшое количество функционального белка,
продуцируемого центромерной копией гена SMN, способно смягчать тяжесть
течения заболевания у пациентов, имеющих увеличенное число копий гена SMN2.
В случае, если оба родителя являются носителями заболевания, то риск
рождения ребенка со СМА составляет 25 %, который сохраняется для каждой
беременности. Риск того, что ребенок будет носителем заболевания составляет
50 %, и 25 % – что ребенок родится здоровым [271]. Данные отображены
графически на Рисунке 1.1.
17
Рисунок 1.1 – Вероятность наследования моногенного наследственного
заболевания «спинальная мышечная атрофия»
Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q разделяется на несколько
типов. Выделяют пять основных типов в зависимости от возраста манифестации и
тяжести протекания болезни. Этого мнения придерживается и зонтичная
организация SMA Europe, которая объединяет исследовательские и пациентские
организации Европы
6
. Некоторые авторы в своих статьях также разделяют СМА на
пять типов: 0, 1, 2, 3 и 4 [201; 224; 236; 252]. Данные американского сообщества
Curesma также свидетельствуют о пяти основных типах СМА [270]. Российские
авторы Ю. А. Селиверстов, С. А. Клюшников, С. Н. Иллариошкин также выделяют
пять типов СМА [175]. На официальной странице российского фонда «Семьи
СМА» также размещена информация о пяти типах заболевания [127].
Тип 0 – крайне редкая и крайне тяжелая форма [127; 201]. Болезнь
манифестирует еще до рождения в ходе беременности и клинически проявляется
слабой подвижностью плода. После рождения у ребенка отмечается отсутствие
многих врожденных рефлексов: сосания, глотания, наблюдаются сложности с
дыханием, слабость, контрактуры суставов, проблемы с сердцем. Новорожденные
нуждаются в респираторной и нутритивной поддержке с первого дня жизни.
6
SMA Europe // Официальный сайт. Доступно по: https://www.sma-europe.eu/
18
Выживаемость при таком типе СМА составляет от нескольких недель до
нескольких месяцев [217], однако чаще всего ребенок умирает до рождения [127].
Тип 1 – самая распространенная и тяжелая форма СМА, которая составляет
около 60 % всех случаев СМА (также известна как болезнь Верднига – Гоффмана).
Болезнь манифестирует в первые шесть месяцев жизни. У детей отмечается
слабость мышц, вследствие чего они не могут самостоятельно держать голову и
сидеть без поддержки [252]. Отмечаются проблемы с дыханием и глотанием,
наблюдается гипотония, фасцикуляция языка, вялость спонтанных движений,
симметричный атрофический паралич [217]. Пациенты часто нуждаются в
респираторной и нутритивной поддержке, они не могут самостоятельно сидеть и
стоять. Известен также как «лежачий» тип СМА. Однако по данным E. Bertini,
A. Burghes и др., существуют наблюдения, когда дети с 1 типом могли сидеть
самостоятельно или с помощью поддержки, и даже ходить [204; 236; 252], что
подтверждает клинический полиморфизм заболевания.
Продолжительность жизни при 1 типе СМА составляет от нескольких
месяцев до двух лет [252; 258; 226]. Авторы из университета Ёнсе (Южная Корея,
Сеул) опубликовали исследование по анализу выживаемости пациентов со СМА 1
типа. В нем они изучили истории болезни четырнадцати детей за девять лет и
рассчитали вероятность выживаемости, опираясь на их демографические и
клинические характеристики. Корейские исследователи сравнили показатели
умерших в возрасте до двух лет и выживших в течение двух лет и дольше. В
результате исследования была рассчитана средняя выживаемость пациентов –
22,8±2,0 месяцев, вероятность выживаемости детей со СМА 1 типа в возрасте
шести и двенадцати месяцев составила 92,9 %, в возрасте восемнадцати и двадцати
четырех месяцев – 76 %, в возрасте тридцати месяцев – 65,1 % [248]. По другим
данным средняя продолжительность жизни детей с 1 типом СМА составляет семь
месяцев, а смертность в возрасте до восемнадцати месяцев составляет 95 % [272].
По данным фонда «Семьи СМА» 92 % детей погибает в возрасте до двух лет при
естественном течении заболевания [127]. Некоторые исследователи пришли к
выводу, что медианный возраст наступления смерти при 1 типе СМА составляет
19
тринадцать с половиной месяцев [226]. По результатам авторов из КНР, в
исследования которых были включены двадцать два пациента, вероятность
выживаемости в возрасте одного года составила 50 %, двух лет – 40 %, четырех,
десяти и двадцати лет – 30 % [215]. Ученые из США опубликовали обзор
распространенности различных форм на основе анализа четырех исследований о
выживаемости пациентов со СМА. По данным этого обзора выживаемость при 1
типе СМА на первом году жизни составила от 37 до 94 %, на втором году жизни –
от 31 до 87 %. Вероятность выживаемости в возрасте четырех лет – от 26 до 72 %,
в возрасте десяти лет – от 8 до 50 % [66].
Тип 2 – менее распространенная форма СМА, которая составляет около 20 %
от всех случаев СМА. Известен также как «тип Дубовица». Манифестация болезни
происходит в возрасте от шести до восемнадцати месяцев [127]. Данный тип
определяется как «сидячий», при котором дети могут самостоятельно сидеть без
поддержки и даже стоять, однако не способны ходить. 2 тип СМА проявляется
развивающейся слабостью в проксимальных отделах, низким темпом развития
двигательной активности. При более тяжелом течении распространены
контрактуры суставов, кифотический сколиоз [201; 203; 217; 258].
Продолжительность жизни 93 % пациентов со 2 типом СМА – двадцать пять
лет. Относительная стабильность функционирования наступает к пятнадцати
годам, однако она характеризуется постепенным снижением [225]. Исследователи
С. Lally, C. Jones и соавт. в обзоре распространенности различных форм СМА в
США представили результаты исследования выживаемости при 2 типе СМА. По
их данным, выживаемость пациентов в возрасте одного, двух и четырех лет
составила 100 %, в возрасте десяти лет – 82 % [237]. В исследовании K. Zerres,
S. Rudnik-Schöneborn и соавт. представлены данные о выживаемости на основе
наблюдения 240 пациентов со 2 типом СМА: выживаемость в возрасте пяти лет –
98,5 %, в возрасте двадцати пяти лет – 68,5 % [275].
Тип 3 (также известен как болезнь Кугельберга – Веландера) составляет
около 30 % всех случаев СМА [203]. Манифестация болезни происходит в возрасте
от восемнадцати месяцев до трех лет [270]. Некоторые авторы разделяют 3 тип
20
СМА на несколько подтипов по возрасту манифестации: a) от восемнадцати
месяцев до трех лет; b) старше трех лет; c) старше двенадцати лет [217; 226; 236;
252]. 3 тип СМА характеризуется развивающейся слабостью в проксимальных
отделах, у больных развивается сколиоз (чаще, чем при 2 типе СМА). Данный тип
классифицируется как «ходячий», так как двигательные навыки у больных
развиваются нормально, они могут самостоятельно ходить. Некоторым пациентам
в детском возрасте необходимо кресло-коляска для передвижения, однако другие
не нуждаются в особом уходе или специальном оборудовании [217]. К сожалению,
пациенты с возрастом теряют способность к самостоятельному передвижению,
чаще всего это происходит к сорока годам. Вероятность сохранения способности
ходить к десяти годам у пациентов со СМА 3 типа и подтипом «a» составляет
70,3 %, а к сорока годам – 22 %. Пациенты с подтипом «b» имеют вероятность
сохранить способность ходить 96,7 % к десяти годам и 58,7 % к сорока годам [275].
Продолжительность жизни пациентов с 3 типом СМА соответствует этому же
показателю для здорового населения [217; 226; 236; 271].
4 тип – самый редкий, «взрослый» тип СМА, составляет по разным данным
от 1 до 5 % всех случаев заболевания [200; 252]. Болезнь манифестирует в зрелом
возрасте и характеризуется относительно легкой степенью нарушения работы
мотонейронов. Первые симптомы могут начать проявляться ранее восемнадцати
лет и выражаться слабостью мышц ног. Активное развитие болезни начинается
после тридцати – тридцати пяти лет [200]. Пациенты с 4 типом СМА сохраняют
способность передвигаться самостоятельно и не испытывают проблем с дыханием
и питанием. Продолжительность жизни таких пациентов такая же, как у здоровых
людей [236; 252].