Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем

Диагностика

Клиническая диагностика

Инкубационный период: 10–90 дней до появления шанкра (первичный сифилис). Вторичный сифилис развивается через 3–6 недель после появления шанкра.

Первичный сифилис: язва (шанкр), обычно с регионарной лимфаденопатией. Язва единичная, безболезненная и плотная с чистым основанием, выделяющая прозрачную светлую жидкость, обычно расположена в аногенитальной области. Иног да язвы бывают атипичными: множественными, болезненными, гнойными, деструктивными, экстрагенитальными (включая сифилитический баланит Фолльманна3). Любая аногенитальная язва считается сифилитической, если не доказано ее ин ое происхождение.

Вторичный сифилис: поражение различных органов и систем, которое развивается в результате бактериемии и может р ецидивировать вплоть до второго года после инфицирования. Г енерализованная незудящая полиморфная сыпь, часто поражающ ая ладони и подошвы, широкие кондиломы, очаги на слизистых оболочках, генерализованная лимфаденопатия. Реже встреч а- ются: гнездная алопеция, передний увеит (т.е. сифилис глаз, который может также быть причиной склерита, ирита, ретини та, папиллита, ретробульбарного неврита), менингита, паралич ей черепно-мозговых нервов, гепатита, спленомегалии, периост и- та и гломерулонефрита. Сыпь может быть зудящей, особенно у темнокожих пациентов4.

Латентный сифилис: характеризуется положительными серологическими реакциями на сифилис без клинической карти ны трепонемной инфекции. Дополнительно подразделяется на ранний, если приобретен менее чем за год до обнаружения, и п о- здний, если приобретен более чем за год до этого.

Поздний сифилис включает:

†гуммозный сифилис: типичные узлы, бляшки или язвы;

†нейросифилис: менингососудистый, паренхиматозный (прогрессивный паралич, сухотка спинного мозга); бессимптомный (аномальная спинномозговая жидкость — CМЖ);

†сифилис сердечно-ссудистой системы: аортит (бессимптомный), стенокардия, недостаточность аортального клапана, стеноз устьев коронарных артерий5, аневризма аорты (главным образом грудного отдела).

†Трепонемный ИФА, FTA-abs тест (или другой трепонемный тест, например ТРНА, если ИФА используется для скрининга; ИФА, если ТРНА используется для скрининга).

†IgG-иммуноблоттинг äëÿ T. pallidum, если подозреваются ложноположительные ТРНА/МНА-ТР и/или FTA-abs test.

†Всегда повторяйте положительные тесты для подтверждени я результатов.

Тест на серологическую активность сифилиса и для контр оля эффективности лечения

†VDRL-òåñò или RPR-тест (или варианты, т.е. другой тест с кардиолипином / нетрепонемный тест.

Результат лабораторного анализа: ложноотрицательная серологическая реакция на сифилис 8, 9

†Ложноотрицательный реагиновый (кардиолипиновый) тест может иметь место при вторичном сифилисе вследствие феномена прозоны (феномена отсутствия видимых проявлений реакции АГ-АТ при наличии излишних количеств одного из реагентов) при использовании неразведенной сыворотк и.

†Временно отрицательный реагиновый (кардиолипиновый) тест иногда регистрируется при вторичном сифилисе и у п а- циентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией (выявляемой при последующем тестировании).

Результат лабораторного анализа: ложноположительная серологиическая реакция на сифилиса 8, 9

† Биологическая ложнопозитивность (БЛП) реагиновых (кардиолипиновых / нетрепонемных) тестов делится на острую (< 6 мес) и хроническую (• 6 мес). Острая БЛП может наблюдаться при беременности, после вакцинации, при недавнем инфаркте миокарда и при многих сопровождающихся повышением температуры инфекционных заболеваниях. Хроническая БЛП имеет место при инъекционном применении наркотиков, аутоиммунных заболеваниях, лепре, хронической патологии печени и в старческом возрасте. Случ айные биологически ложноположительные трепонемные тесты (FTA-abs test чаще, чем ТРНА / МНА-ТР) могут иметь место при аутоиммунных заболеваниях, ВИЧ-инфекции и во время беременности, и могут быть исключены проведением IgGиммуноблоттинга для T. pallidum.

†Ложноположительная серологическая реакция на сифилис (трепонемная и кардиолипиновая / нетрепонемная) также обнаруживается при эндемичных трепонематозах и боррелиозах. Трепонематозы вызываются бактериями из группы

54 Диагностика и лечение отдельных специфических инфекций

спирохет, которые включают боррелии, спирохеты, лептоспиры, кристиспиры и трепонемы, такие как:

•T. pallidum (венерический сифилис и эндемичный сифилис);

•T. pertenue (фрамбезия/фрамбезия тропическая);

•T. carateum (пинта).

Антитела к эндемичнымм трепонематозам, таким как эндемичный сифилис, фрамбезия и пинта нельзя отличить от антител, вырабатываемых к T. pallidum. Пациента с положительной серологической реакцией на сифилис из страны с эндемичными трепонематозами необходимо обследовать на сифилис и назначить ему профилактическое противосифилитическое лечение, если он ранее не лечился.

†Ложноположительная серологическая реакция на сифилис, вызываемая спирохетой Borrelia burgdorferi, возникает в ре-

зультате антигенных взаимоотношений между T. pallidum è B. burgdorferi, поскольку обе бактерии являются спирохетами. Обычно этого можно избежать рутинной прединкубацией с T. phagedenis. Ложноположительные трепонемные реакции часто имеют место при FTA-abs-тестировании. Поскольку геном T. pallidum полностью расшифрован12, в скором будущем,вероятно, будет разработан новый, более специфичный для T. pallidum òåñò.

†Ложноположительная серологическая реакция на сифилис при беременности:

•Ложноположительные кардиолипиновые/ нетрепонемные и трепонемные реакции могут иметь место при беременности, из трепонемных тестов ложноположительную реакцию может дать только FTA-abs test.

•Если беременную женщину ранее, до текущей беременности, соответствующим образом лечили от сифилиса, то разумные аргументы в пользу так называемого лечения в целях безопасности отсутствуют. Но в случае возможно го появления новой сифилитической инфекции (требуется перепроверка полового партнера), а также в случае сомнения в адекватности предыдущей терапии не нужно колебаться с принятием решения о проведении лечения.

Лабораторные исследования для подтверждения или исключ ения нейросифилиса 1, 13, 14

†Люмбальная пункция для исследования спинномозговой жидкости (СМЖ) показана пациентам с:1, 14

•клинической картиной поражения нервной системы;

•сифилитическим поражением глаз, сердечно-сосудистой системы или гуммозным сифилисом;

• сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

Примечание. Люмбальная пункция для исследования СМЖ является дополнительной у пациентов, не инфицированных ВИЧ, с поздним латентным сифилисом или же у тех пациентов, у которых длительность латентной сифилитической инфекции неизвестна. Исследование должно исключить бессимптомный нейросифилис, однако польза от него может быть ограниченной15, а необходимость минимальной, поскольку риск развития клинически вывраженного нейросифилиса после стандартного парентерального лечения у та ких пациентов невелик14, 16–18, хотя такие случаи и были описаны18.

†Исследование СМЖ: ТРНА/МНА–ТР/ТРРА (качественные), FTA-abs test (качественный), VDRL-тест (количественный), общий белок, уровень альбумина, количество мононуклеарных клеток. Количественные ТРНА/МНА-ТР и измерение уровней IgG и IgM в СМЖ можно также проводить вместе с измерением уровней альбумина, IgG и IgM в сыворотке.

†Дополнительные параметры СМЖ: IgG-индекс, IgM-индекс, коэффициент альбумина. IgG-индекс уменьшается после адекватной терапии, но может оставаться аномальным, то ж е касается и IgM-индекса и коэффициента альбумина. IgMиндекс и число мононуклеарных клеток в СМЖ должно стать отрицательным или нормальным в течение 1–2 лет. VDRLтест для СМЖ может стать, а может и не стать отрицательным после лечения. Применение различных ТРНА-индек- сов и ITpA-индексов было противоречивым13, 19. Ценность ПЦР для определения наличия антигенов к T. pallidum â ÑÌÆ

и диагноза нейросифилиса оказалась незначительной13, 14.

•IgG-индекс (параметр для внутрисиновиального синтеза IgG, норма < 0,70)13, 18:

•IgM-индекс (параметр для внутрисиновиального синтеза IgМ, норма < 0,07):

•Коэффициент альбумина (параметр нарушения «кровьмозг» барьера, норма < 7,8)13, 18, 19:

Уровень альбумина (мг/л) в СМЖ

½ 1000

Уровень альбумина (мг/л) в сыворотке

56Диагностика и лечение отдельных специфических инфекций

•ТРНА-индекс согласно Люгеру13 (параметр для внутрисиновиального синтеза специфических анти-T. palladium IgG). Этот ТРНА-индекс имел специфичность 100% и чувствительность 98,3% в исследовании 60 ВИЧ-негативных пациентов с симптомами нейросифилиса и контрольных лиц. Однако, остается вопрос относительно воспроизводимости ТРНА-СМЖ (по-видимому, хорошей), чувствительности индекса при олиго- и бессимптомном нейросифилисе, а также влиянии ВИЧ-инфекции. Подтверждения результатов Люгера и соавторов пока остаются ограниченны-

ìè13, 14.

ÑÌÆ-ÒÐÍÀ òèòð

Коэффициент альбумина

† Критерии диагностики нейросифилиса:

ТРНА/МНА-ТР и/или FTA-abs-тест положительны (в СМЖ)

è

Увеличено число мононуклеарных клеток (> 10 / мм3 â ÑÌÆ)

ïëþñ

IgG-индекс • 0,70 и/или IgМ-индекс • 0,10 (в СМЖ)

èëè

положительный VDRL-тест (в СМЖ)

†Дополнительные критерии для ВИЧ-серонегативных пациентов с подозрением на манифестный нейросифилис: ТРНАиндекс (по Люгеру см. выше) > 70 и < 500: совместим с нейросифилисом; ТРНА-индекс (по Люгеру см. выше) > 500: выраженный нейросифилис.

†Прочие аспекты:

•положительная ТРНА с СМЖ , увеличение числа мононуклеарных клеток и повышение индексов IgG и IgM являются лишь обстоятельствами, свидетельствующими в пользу диагноза «нейросифилис». Положительный VDRLтест в СМЖ рассматривается как более прямое свидетельство наличия нейросифилиса.

•Количество мононуклеарных клеток в СМЖ может при нейросифилисе быть в норме, в частности при паренхиматозном нейросифилисе («спинная сухотка», прогрессивный паралич)18, 19.

•VDRL-òåñò в СМЖ при нейросифилисе может быть отрицательным 13, 18, 19.

•Положительный тест ТРНА/МНА-ТР/ТРРА или FTA-abs test в СМЖ сам по себе не подтверждает диагноза «нейро-

сифилис», однако негативный трепонемный тест СМЖ исключает нейросифилис13.

•Можно исследовать СМЖ на наличие РНК ВИЧ или Ag ВИЧ р24 у ВИЧ-инфицированных; положительный результат свидетельствует о ВИЧ-инфекции ЦНС.

•Вышеуказанные критерии еще не обоснованы в достаточ- ной степени в отношении ВИЧ-серопозитивных лиц.

Скрининговый тест для исключения сифилитического пораж ения сердечно-сосудистой системы

† Рентгенография грудной клетки.

Исследование на наличие сифилитического поражения глаз

†Показано, если есть соответствующие жалобы. Примечание. Оценка состояния глаз (щелевая лампа) может

помочь дифференциальной диагностике между приобретенным и врожденным сифилитическим поражением глаз (интерстициальным кератитом) в случаях латентной инфекции неопределенной продолжительности.

Лечение 5, 14, 16, 20

Общие принципы

†В крови, а при нейросифилисе и в СМЖ, должен быть достигнут трепонемоцидный антимикробный уровень. Трепонемоцидным считается уровень пенициллина > 0,018 мг/л, но он существенно ниже максимально эффективного уровня концентрации in vitro, который значительно выше (0,36 мг/л)5, 16.

†Трепонемоцидный уровень должен поддерживаться в течение минимум 7–10 дней, чтобы охватить периоды деления (30– 33 ч) трепонем при раннем сифилисе с субтрепонемоцидным интервалом не более 24–30 ч5. По мере возрастания продолжительности инфекции необходимым становится более длительное лечение (после кратковременных курсов лечения на этом этапе наблюдалось большее количество рецидивов ), вероятно, из-за замедления деления трепонем при позднем сифилисе. Трепонемы имеют тенденцию персистировать, несмотря на видимое успешное лечение20. Значимость этого факта пока остается невыясненной.

58Диагностика и лечение отдельных специфических инфекций

†Бензатин пенициллин длительного действия в количестве 2,4 млн единиц обеспечивает трепонемоцидную концентрацию пенициллина в крови в течение 3–4 недель (21–23 дня)5, 21. При ежедневном парентеральном введении прокаин пенициллина «граница безопасности» обеспечивается проведен и- ем курсов продолжительностью 10–14 дней при раннем сифилисе и 10–21 день — при позднем. Однако, отсутствуют достаточно хорошо проконтролированные клинические данные по оптимальной дозе, продолжительности лечения и дл и- тельности действия антимикробных препаратов, в том числ е даже пенициллина, который применяется наиболее широко16.

†Рекомендации базируются, главным образом, на результата х лабораторных тестов, биологической вероятности, практи- ческих аспектах, мнении экспертов и клинических характе - ристиках заболевания16.

†Терапией выбора стало преимущественно парентеральное, а не пероральное лечение пенициллином, поскольку парентеральная терапия гарантированно контролируется с биол о- гически объективными параметрами. Однако пероральный прием феноксиметилпенициллина является также приемлемым вариантом, а пероральный прием амоксициллина в комбинации с пробенецидом дает трепонемоцидные уровни пенициллина в СМЖ23, 24.

†Из непенициллиновых антибиотиков, действие которых оценивалось, следует назвать тетрациклины, включая доксицик - лин, который по проникновению в СМЖ является предпоч- тительным16, 20, 25, а также эритромицин. Все они принимаются перорально. Эритромицин наименее эффективен и не проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барье - ры20. Новые антитрепонемные схемы лечения включают пероральный прием азитромицина16, 26–28 и внутривенное или внутримышечное введение цефтриаксона29, 30. Последний имеет хорошие показатели по проникновению в СМЖ. Однако необходимо больше данных, прежде чем оба этих препарата будут повсеместно рекомендованы, хотя и тот, и дру - гой можно предпочесть эритромицину и тетрациклину.

†Иммунный ответ организма важен, поскольку известно, что 60% не получавших лечения пациентов живут без развития поздних осложнений31. Вовлечение в процесс СМЖ нередко наблюдается при раннем сифилисе. Хотя и бензатин пенициллин, и стандартные схемы парентерального введения пр о- каин пенициллина не достигают трепонемоцидного уровня в СМЖ14, 16, 34, 35, распространенность позднего сифилиса, включая нейросифилис, остается низкой, что указывает

на эффективность лечения и предполагает, что иммунные ответы организма играют существенную роль при раннем сифилисе. Однако, стандартное лечение парентеральным введением бензатин пенициллина неэффективно у беременных женщин36–38.

†Бензатин пенициллин, имеющийся в виде препарата пенидурал, широко используется из-за простоты лечения. Используя раствор лидокаина как часть растворителя, уменьшают боль, связанную с инъекцией и способствуют приемлемост и терапии для пациента. Ежедневные внутримышечные инъекции прокаин пенициллина достаточно хорошо воспринимаются пациентами в Великобритании39. Хотя оба препарата пенициллина эффективны в парентеральных режимах при раннем и позднем сифилисе, сравнительное изучение этих

режимов не проводилось16. Также не сравнивалась схема с парентеральным приемом прокаин пенициллина в комбинации с пероральным приемом пробенецида со схемой внут - ривенного введения пенициллина при лечении нейросифилиса. Оптимальная схема лечения сифилиса у беременных женщин неизвестна. Достоверная величина титра действительно положительной реакции сыворотки в кардиолипиновых / нетрепонемных тестах еще не выяснена оконча- тельно; общепризнанных стандартов эффективности или неэффективности лечения с использованием серологического ответа не существует. Результаты лечения сифилиса за последние 50 лет были отличными, однако они сравнивались с таковыми в допенициллиновую эру. Поздние осложнения сифилиса и /или безрезультатное лечение нетипичны даже у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, что указывает на достаточную адекватность применяемых в насто - ящее время схем лечения, хотя остается необходимость исследований с достаточным уровнем контроля.

†Риск того, что у болеющего сифилисом пациента с сопутствующей ВИЧ-инфекцией течение заболевания будет более агрессивным с развитием (раннего) нейросифилиса, пораже - нием глаз, отсутствием эффекта от лечения и рецидивами, несколько возрастает1, 14, 16, 40. Вследствие этого необходимо:

(а) предлагать тест на антитела к ВИЧ пациентам с сифилисом на любой стадии заболевания и не получавшим адекват - ного лечения, поскольку ВИЧ-статус может влиять на точ- ность диагностики, последующего контроля и, изредка, лечения; (б) проводить тщательный последующий контроль пациентов с сифилисом и сопутствующей ВИЧ-инфекцией, включая исследование СМЖ через 2 года после лечения