Локализация действия миорелаксантов
Блок Н-холинорецепторов в мионевральном синапсе
Блокада всей поперечно- полосатой мускулатуры, включая и дыхательные мышцы (остановка дыхания)
91
Фармакодинамика миорелаксантов
Механизм действия
Характерной особенностью миорелаксантов является наличие в их структуре двух (у большинства) или одной четвертичной аммониевой группировки, т.е. положительно заряженные атомы азота - катионные центры. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами Н- холинорецепторов мышцы. Существенным является расстояние между катионными головками порядка 14 А, что соответствует расстоянию между анионными центрами соседних рецепторов.
Недеполяризующие миорелаксанты
Имеются данные, что тубокурарин и некоторые другие миорелаксанты взаимодействуют не только с Н-холинорецептарами, но также с ионными каналами, блокируя тем самым движение ионов в фазу деполяризации или, это иная точка зрения, препятствуют конформационным изменениям мембраны.
Результатом действия недеполяризующих (антидеполяризующих) миорелаксантов является блокада рецепторов, стабилизация постсинаптической мембраны и препятствие деполяризующему действию ацетилхолина. После их введения развивается типичный вялый паралич скелетных мышц.
92
Фармакодинамика миорелаксантов
Механизм действия Недеполяризующие миорелаксанты
Антидеполяризующие миорелаксанты могут быть двух типов - конкурентного и неконкурентного типа.
Большинство антидеполяризующих миорелаксантов (тубокурарин, анатруксоний, панкуроний, пипекуроний и пр.) относятся к конкурентному типу.
Если на фоне действия этих веществ тем или иным образом повысить концентрацию ацетилхолина в синаптическом пространстве, например введением антихолинэстеразных препаратов (прозерин), то произойдет снятие нервно-мышечного блока за счет вытеснения ацетилхолином миорелаксанта из связи с рецептором. Если вторично повысить уровень миорелаксанта, то опять наступит блок.
93
Фармакодинамика миорелаксантов
Механизм действия Недеполяризующие миорелаксанты
Антидеполяризующие миорелаксанты могут быть двух типов - конкурентного и неконкурентного типа.
К неконкурентным антидеполяризующим миорелаксантам относится престонал.
Престонал также блокирует ацетилхолиновую деполяризацию в нервно- мышечном синапсе, но его действие не устраняется повышением концентрации ацетилхолина. Это можно объяснить либо тем, что ацетилхолин и престонал взаимодействуют с разными, но взаимосвязанными участками рецептора, либо тем, что престонал вызывает конформационные изменения молекулы рецептора и делает невозможным адекватное взаимодействие рецептора и медиатора в нервно-мышечной передачи и релаксацией мышц.
94
Влияние миорелаксантов на нервно-мышечную передачу
Антидеполяризующие
Тубокурарин
Тубокурарин+прозерин
Деполяризующие
Дитилин
Дитилин+прозерин
95
Фармакодинамика миорелаксантов
Механизм действия Деполяризующие миорелаксанты
Дитилин, который можно рассматривать как удвоенную молекулу ацетилхолина (диацетилхолин), взаимодействует катионными головками с анионными пунктами соседних рецепторов, а атомами кислорода эфирной связи или карбоксильной группы с одним или двумя эстерофильными пунктами. В результате развивается деполяризация мембраны, как и в случае с ацетилхолином.
96
Фармакодинамика миорелаксантов
Механизм действия Деполяризующие миорелаксанты
Однако дитилин практически не гидролизируется ацетилхолинэстеразой, основной путь гидролиза дитилина протекает при участии бутирилхолинэстеразы (ложной или сывороточной эстеразы), при этом он распадается до холина и уксусной кислоты. В результате длительной деполяризации наступает десенситизация рецепторов к эндогенному ацетилхолину.
Введение ацетилхолина в мионевральный синапс не восстанавливает проводимость, а введение антихолинэстеразных средств пролонгирует миопаралитическое действие дитилина.
97
Влияние миорелаксантов на нервно-мышечную передачу
Антидеполяризующие
Тубокурарин
Тубокурарин+прозерин
Деполяризующие
Дитилин
Дитилин+прозерин
98
Миорелаксанты расслабляют мышцы в определенной последовательности. Однако было показано, что для препаратов разного химического строения последовательность релаксации мышц неодинакова.
Тубокурарин и некоторые другие миорелаксанты в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы лица и шеи, затем конечностей и туловища, далее дыхательные мышцы и в последнюю очередь диафрагму.
99
В анестезиологии требуются миорелаксанты, вызывающие быстрый тотальный паралич мышц с апноэ, что необходимо для быстрой интубации больного. Оптимальная скорость развития эффекта (30-40 сек.). В этом отношении лучшим средством является дитилин, тубокурарин начинает действовать через 1-2 мин., а максимум действия наступает через 3-4 мин. Наступление полной миорелаксации можно ускорить путем увеличения дозы, но это сопровождается удлинением нервно- мышечного блока.
100