13. Мультифакториальные болезни, генетические болезни соматических клеток, наследственные болезни с нетрадиционным типом наследования: особенности этиологии и патогенеза.

Мультифакториальные болезни (МФЗ) – полигенные болезни с наследственным предрасположением – развиваются у людей с определенным генотипом под действием факторов окружающей среды (атеросклероз, гипертония, шизофрения, некоторые формы диабета, фармако- и экогенетические болезни).

Болезни с наследственным предрасположением:

1. Моногенные – «молчащий ген» (известно около 40) + «проявляющий фактор» среды.

Примеры: дефект лактазы + лактоза молока → диспепсия

2. Полигенные (МФЗ) – комплекс внешних факторов, комплекс случайных факторов, комплекс генетических факторов:

• главные гены предрасположенности

• генетический фон (меняет экспрессию главных генов)

Примеры: ГБ, СД, БА, туберкулез, хронические вирусные гепатиты (ос-но В и С)

Для МФЗ характерно:

1. Полигения

2. Генетическая гетерогенность (генокопии):

• межлокусная гетерогенность - мутации в разных локусах [мутации 20 разных генов эпилепсии]

• множественный аллелизм - разные мутации в одном локусе [в гене дистрофина → миопатия Дюшенна или Беккера]

3. Неполная пенетрантность

Схема Харриса (иллюстрирует роль генетического предрасположения и неблагоприятных факторов

среды в возникновении заболевания):

Фенокопии – носители N генотипа имеют клинику наследственной болезни

ПРИМЕР: насл. куриная слепота – аут. дом. генная болезнь – фенокопия этой болезни при N генотипе -

гиповитаминоз А – можно вылечить вит А

Генетические болезни соматических клеток – нарушения, возникшие в результате мутаций в соматических клетках. Частота мутаций в соматич. клетках – 1-3% (в N элиминируются иммунной системой)

Мутации могут приводить к патологии:

1. Активация онкогенов → развитие опухолей (ретинобластома)

2. Спорадические случаи ВПР (мутации во время эмбриогенеза)

3. Аутоиммунные болезни

Старение (накопление мутаций в мт-ДНК → дегенеративные процессы)

Болезни с нетрадиционным типом наследования

1. Митохондриальные болезни – наследуются по матери

Этиология – мутации мтДНК

Пример: Синдром MELAS – митохондриальная энцефаломиопатия, СД II типа → в СД I типа

• 1962 г. – эра митохондриальных болезней (б-нь Люфта – потеря сопряжения окисления и фосфорилирования в мх мышечной ткани)

• 1970 -1980 – первая классификация мх болезней

• митохондриальная медицина – активно развивающееся направление медицинской генетики.

2. Болезни экспансии тринуклеотидных повторов

Этиология – динамические мутации

1. Нейродегенеративные заболевания с поздним проявлением

2. С ↑ числа повторов - ↑ тяжесть клиники

3. Генетическая антиципация – ↑ тяжести заболевания в последующих поколениях (т.к. повторы) ПРИМЕР: Синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы (синдром Мартин-Белл)

3. Болезни геномного импринтинга и однородительские дисомии (ОРД)

• В норме у ребенка в каждой паре хромосом - одна от отца, другая – от матери

• У индивидов с ОРД число хромосом в N по всем парам, но в одной паре хромосом – две хромосомы от одного родителя

• Механизм ОРД – редукция трисомии

• Материнская ОРД в 3 раза чаще, чем отцовская ОРД

Геномный импринтинг – эпигенетический процесс, который дифференциально маркирует материнские и отцовские гомологичные хромосомы во время гаметогенеза.

• У человека известно около 40 генов, подверженных импринтингу Полагают, что их число м.б. 200-500

Пример:

1. Синдром Прадера-Вилли – кандидатный ген экспрессируется в проксимальном участке 15 хромосомы отца

• Частота встречаемости 1:10.000 – 20.000

• Проявления – выраженное ожирение, мышечная гипотония, отставание в росте, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия), гипогонадизм, умственная отсталость и т.д.

• ЭТИОЛОГИЯ:

1. Делеция участка 15 хромосомы отца – в 70% случаев

2. ОРД 15 хромосомы матери – 28% случаев

3. Другие варианты - 2%

2) Синдром Энгельмана - кандидатный ген экспрессируется в проксимальном участке 15 хромосомы матери

• Частота встречаемости 1:20.000

• Проявления «синдром счастливой куклы»

• ЭТИОЛОГИЯ:

1. Делеция участка 15 хромосомы матери – в 70% случаев

2. 2. ОРД 15 хромосомы отца – 5%

3. Другие варианты – 25%

Таким образом, в случае ОРД выявляется эффект импринтинга, который по фенотипическим проявлениям аналогичен делеции участка хромосомы.