11. Мутации, причины их возникновения, виды, роль в развитии наследственных болезней. Классификации наследственных болезней.

Мутации – стойкие изменения генома с или кол-ва генетического материала, изменением нуклеотидов и их последовательности.

Мутанты – это организмы с такими изменениями.

Мутагены – это факторы, вызывающие мутации.

Классификация мутаций:

1. По этиологии

1. Спонтанные (естественные) мутации – возникают под действием естественных мутагенов (естественный радиационный фон Земли или космическое излучение, природные свободные радикалы, возраст – у ♂ с возрастом в половых клетках накапливаются генные мутации; у ♀ хромосомные заболевания у потомства).

2. Индуцированные мутации – результат целенаправленного воздействия на организм конкретных мутагенов:

• Физические – ИИ, УФО;

• Химические (эффект зависит от дозы) – кислоты, спирты, сероводород, мышьяк, свинец, пестициды, бензпирен (сигаретный дым).

• Биологические – бактериальные токсины, вирусы.

2. По типу клеток, в которых возникла мутация

1. Соматические мутации – в соматической клетке, носят случайный характер, могут возникать на любой стадии развития, начиная с зиготы; по наследству не передаются; мутантной будет часть клеток организма – в этом случае говорят о мозаицизме (неполной форме болезни).

2. Половые (генеративные) мутации – в половой клетке, их последствия сказываются на судьбе потомства и служат причиной наследственных заболеваний; в этом случае мутантными будут все клетки потомства; возникает полная форма болезни.

3. По размерам повреждения генетического материала

1. Геномные мутации (изменения числа хромосом) – при нарушении расхождения хромосом в мейозе и при нарушении оплодотворения. Выделяют два вида геномных мутаций:

• Полиплоидия → кратное гаплоидному набору увеличение общего числа хромосом; в норме соматические клетки организма содержат 2n хромосом – диплоидные, половые клетки – гаплоидные (n).

Триплоид (3 n) может возникнуть при нарушении оплодотворения в случае:

• Дигении – оплодотворение диплоидной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом; + диандрии – оплодотворение гаплоидной яйцеклетки диплоидным сперматозоидом;

• Диспермии – оплодотворение гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами.

У человека полиплоидия диагностируется только у абортусов, плод с такой патологией

нежизнеспособен (очень редко – живут более 2 лет).

• Анеуплоидия → уменьшение или увеличение числа отдельных хромосом (наиболее распространенной патологией среди хромосомных болезней)

• Моносомия – присутствует одна хромосома в паре хромосом (синдром Шерешевского-Тернера),

• Трисомия – три хромосомы одной пары хромосом (синдром Дауна (по 21 паре)),

• Тетрасомия – четыре хромосомы одной пары хромосом,

• Пентасомия – пять хромосом одной пары хромосом и т.д.;

2. Хромосомные мутации (изменения структуры хромосом) => к видам структурных хромосомных перестроек относятся:

• Делеция → выпадение участка хромосомы;

• Транслокация → обмен сегментами между негомологичными хромосомами;

• Инверсия → поворот участка хромосомы на 180°;

• Дупликация → удвоение отдельных участков хромосом.

!Эти хромосомные мутации не наследуются!

Могут наследоваться только сбалансированные транслокации – это реципрокная (взаимная) транслокация без потери участков вовлеченных в нее хромосом, при этом индивид фенотипически здоров (пример – робертсоновское слияние двух акроцентрических хромосом – транслокация между двумя акроцентрическими хромосомами с потерей их коротких плеч приводит к образованию одной метацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических. Формально носители их имеют моносомию по коротким плечам двух акроцентрических хромосом. Однако они являются здоровыми, потому что потеря коротких плеч двух акроцентрических хромосом компенсируется работой таких же генов в остальных 8 акроцентрических хромосомах. Клиническая картина простых и транслокационных форм трисомий по акроцентрическим хромосомам одинакова).

Хромосомные мутации приводят к возникновению различных аномалий развития и хромосомных болезней.

3. Генные (точечные) мутации (изменения ДНК на уровне гена) – мутации транскрибируемых участков приводят к синтезу аномального белка, мутации нетранскрибируемых областей вызывают снижение скорости синтеза белка. Возникновение генных мутаций возможно в результате ошибок репликации и репарации ДНК. По характеру влияния мутантного гена на формирование признака различают:

• Доминантные мутации → мутантный ген проявляет себя в гомозиготном и гетерозиготном состояниях;

• Рецессивные мутации → мутантный ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии.