14. Генные болезни. Этиология .Патогенез .Классификация

Этиология - генные мутации (Генные (или точечные) мутации - в основе - ошибки репликации и репарации ДНК)

По проявлению :

доминантные - мутантный ген проявляется уже в гетерозиготе

рецессивные - только в гомозиготе

Полная форма болезни наследуется по законам Менделя

Общий патогенез

Мутация → мутантный ген → патологический первичный продукт (кач. или колич.) → цепь б/х процессов → изменения на уровне клетки → органа → организма

Эффекты генных мутаций на молекулярном уровне связаны с синтезом белка.

Белок в результате мутации гена может быть:

• Аномальным

• В недостатке

• В избытке

• Отсутствовать

Примеры:

Синтез аномального белка (серповидно-клеточная анемия - аутрец с неполным доминированием)

• В структуре глобина гидрофильный глютамин заменяется на гидрофобный валин

• В условиях гипоксии гемоглобин S полимеризуется, эритроциты приобретают серповидную форму

• Гемолитическая желтуха, тромбоз сосудов нижних конечностей, язвы лодыжек

Недостаточный синтез белка (β – талассемия)

• Недостаточный синтез β-цепи НВ

• Избыток α-цепей выпадает в осадок в виде телец включения, эритроциты мишеневидные

• Гемолитическая желтуха, увеличение печени, селезенки, нарушение черепа, остеопороз

Избыточный синтез белка (первичный гемохроматоз – аут-дом)

• Избыточный синтез глобина

• Эритроциты перегружены Нв и железом

• Гемосидероз паренхиматозных органов (отложение Fe в паренхиматозных органах→ цирроз печени, сахарный диабет, сердечная недостаточность и т.д)

Отсутствие синтеза белка (фенилкетонурия – аут-рец)

• Отсутствие фенилаланин гидроксилазы

• Накапливается фенилаланин и его токсические производные

• Нейропатия, олигофрения, «мышиный запах» или «запах волка»

Классификация генных болезней:

Аутосомные:

• Доминантные

• Рецессивные

Сцепленные с полом

• Х

  • Доминантные

  • Рецессивные

• У

Аутосомные доминантные генные болезни

Особенности передачи :

1. Мужчины и женщины поражаются в = степени

2. Передача патологического гена (ПГ) - от любого родителя

3. Частота поражения у потомков больного (как правило, гетерозиготы) - 50%

4.Встречаются в каждом поколении (при 100% пенетрантности)

Пенетрантность — способность гена пробиться в признак

Экспрессивность — степень выраженности гена

Примеры: брахидактилия, шестипалость, нерофиброматоз (множественные пигментные пятна на коже пигментированные родинки опухоли кожи и нервных стволов), ахондроплазия, хорея Гентингтона (проявляется в 35-40 лет - имеет 2 основных синдрома: хорея и деменция), болезнь Марана

Аутосомные рецессивные генные болезни

Особенности передачи :

1. Мужчины и женщины поражаются в =степени

2. Как правило, родители больного фенотипически здоровые носители ПГ(родственники), гетерозиготы

3.При этом риск рождения больного ребенка - 25%

Примеры:

• Энзимопатии

• Каналопатии – муковисцидоз (нарушается транспорт хлоридов через мембраны→ в железах густой секрет → закупоривает протоки → кисты)

• Мукополисахаридозы - дефект Ф. лизосом → накапливаются ГАГи → дефекты костной, хрящевой, соединительной тканей (с-м Хантера)

• Б-нь Вильсона-Коновалова

Повышение Cu: в печени → цирроз печени головном мозге → нейропатии роговице глаз → катаракты суставах → артриты гемолитическая анемия

НО: в крови снижение Cu

Х-сцепленные доминантные генные болезни

Особенности передачи:

1. Больных женщин в 2 раза >, чем больных муж

2. Все дочери больного больны, сыновья – здоровы

3. Мать гомозигота - 100% больное потомство, мать гетерозигота – 50%

4. Гетерозиготные жен болеют менее тяжело, чем гемизиготные муж

Примеры:

• дефект зубной эмали

• фолликулярный гиперкератоз (аномалия волосяных фолликулов )

• гипофосфатемический рахит (вит Dрезистентный) – реабсорбция фосфатов в почках

Х-сцепленные рецессивные генные болезни

Особенности передачи:

1. Передача ПГ от отца – дочери

2. Больной муж может получить ПГ только от матери

3. женщина носитель может получить ПГ от матери и отца и передать детям с вероятностью 50%

4.жен болеют редко (т.к. гомозиготы абортируются или погибают на 1-ом году жизни)

Примеры:

• гемофилия А, В

• дальтонизм

• ихтиоз

• агаммаглобулинемия – болезнь Брутона (первичный иммунодефицит)

• с-м Леша-Нихана

• б-нь Менкеса – «болезнь курчавых волос» - нарушение поглощения меди

У-сцепленные признаки (голандрический тип наследования)

Особенности передачи:

1. Признак передается от отца всем сыновьям

Пример – оволосение ушной раковины

На У-хромосоме — гены, детерминирующие развитие семенников, сперматогенез → патологические мутации этих признаков не наследуются, т.к. эти индивиды стерильны

• на У-хромосоме расположен ген SRY (дифференцировка пола)

  • при генотипе ХY ген SRY работает — фенотип ♂;

  • при генотипе ХY ген SRY не работает — фенотип ♀

• Транслокация SRY на Х-хромосому при генотипе ХХ – фенотип

• Для полного развития ♂ фенотипа достаточно наличия в геноме только гена SRY, а не целой У-хромосомы.