35. Механизмы повреждения клеток при гипоксии. Роль свободнорадикального окисления в повреждении клеток. «Порочный круг» клеточной патологии в патогенезе повреждения клетки.
Типовые изменения в клетках при повреждении
Варианты повреждений |
Проявления |
Повреждение плазматической мембраны |
Увеличение проницаемости плазматической мембраны. Выход К* из клетки. Выход метаболитов из клетки. Изменение мембранного потенциала. Увеличение внутриклеточной концентрации Са"* Набухание клеток. |
Повреждение митохондрий |
Снижение потребления кислорода и синтеза АТФ. Увеличение проницаемости внутренней митохондриальной мембраны. Набухание митохондрий. Снижение Са2*-аккумулирующей способности мито-хондрий. |
Повреждение эндоплазматического ретикулума |
Выход Са2* в цитоплазму. Нарушение синтеза белков и липидов. |
Повреждение ядра |
Кариопикноз, кариолизис. Хромосомные аберрации. Снижение числа рибосом. Нарушение синтеза белка. |
Внутриклеточный ацидоз |
Активация Na*/H*-обмена. Снижение активности Na*/К*-АТФазы. Повышение внутриклеточной концентрации Na*. Набухание клеток. |
Изменение активности внутриклеточных ферментов |
Активация ферментов лизосом и повреждение субклеточных структур. Активация эндонуклеаз и фрагментация ДНК. Апоптоз |
Свободнорадикальное окисление
Радикалы:
• Природные – постоянно образуются в клетках и тканях в ходе потребления кислорода (при окислительном фосфорилировании):
Первичные – образуются при участии ферментных систем (АДФН-оксидазы, NO-синтазы) – семихиноны, супероксид, нитроксид.
Вторичные – образуются под действием ионов металлов переменной валентности, которые оказывают разрушительное д-е на клеточные структуры – Гидроксил, радикалы Липидов.
Третичные – в-ва, которые реагируют с липидными радикалами и сами превращаются в радикалы антиоксидантов.
• Чужеродные – образуются из ксенобиотиков или под влиянием ионизирующего излучения.
Радиация – радикалы воды и биомолекул
УФ, лазерное излучение – радикалы молекул хромофоров.
Ксенобиотики – радикалы токсических в-в.
Положительная роль ПОЛ : участие в реакциях иммунитета • использование фагоцитами при осуществлении киллерных функций • цитотоксическое и антимикробное действие ( способность радикалов вызывать окислительную модификацию белков; усиливать активность ПОЛ, белков СК, протеиназ; образование медиаторов воспаления)
Регуляторные функции • участвуют в процессах передачи клеточного сигнала , в качестве вторичных мессенджеров • являются субстратом в ОВР
В нормальных условиях R кислорода не накапливаются в клетках Избыточное содержание – окислительный стресс
«Порочный
круг» клеточной патологии
Пребывание клеток в состоянии аноксии в течение 30-90 минут приводит к их повреждению. Увеличивается внутриклет. Ca и нарушаются биоэнергетические функции митохондрий. 1. Первичные мишени действия повреждающих агентов – мембранные структуры 2. Увеличение проницаемости мембран и подавление работы ионных насосов → увеличение Са и Na в цитоплазме 3. Дисбаланс внутриклеточных сигнальных систем и активация ряда ферментов 4. Гидролиз мембранных ФЛ фосфолипазой А2 → выраженное увеличение Са и Na в клетке «Порочный круг» замыкается.