3. Геропротекторы

Применение гериатрических средств стимуляции старе­ющего организма научно обосновано современными пред­ставлениями о механизмах старения [Западнкж В. И. и соавт., 1979; Чеботарев Д. Ф. и соавт., 1998]. Поиск но­вых эффективных средств, воздействующих на старею­щий организм, изыскание наиболее рациональных ком­бинаций гериатрических средств — важная задача герон-тофармакологии [Анисимов В. Н., 2000]. Поиск и изучение гериатрических препаратов, с помощью которых можно было бы замедлить темп процесса старения, — сложная, комплексная проблема, разработка которой требует обя­зательного участия исследователей разнообразных специ­альностей (физиологов, биохимиков, фармакологов, хи­миков, гистологов) [Западнюк В. И., 1977].

В связи с отсутствием геронтогномоничных признаков старения выделить специфические гериатрические лекар­ственные средства невозможно. К современным гериат­рическим средствам относятся фармакологические пре­параты различных групп, с помощью которых можно корригировать нарушенные при старении обменные про­цессы, усиливать регуляторные и адаптационные меха­низмы, способствующие течению процессов старения по физиологическому типу [Кукес В. Г., 1991; Практическая ге­риатрия, 1995]. Гериатрические препараты должны отве­чать следующим требованиям [Замотаев И. П., 1990]:

• обладать низкой токсичностью и большой широтой терапевтического действия;

• оказывать влияние на наиболее значимые неспецифи­ческие процессы геронтогенеза (активировать защитную и трофическую функции соединительной ткани, обладать адаптогенным, антиоксидантным и антигипоксическим действием);

• пролонгировать продолжительность жизни и не вы­зывать лекарственной зависимости.

Гериатрические препараты рекомендуется назначать для профилактики и комплексного лечения болезней сер­дечно-сосудистой, нервной, пищеварительной и других систем, повышения безопасности медикаментозного и хирургического лечения у лиц пожилого и старческого возраста.

Р. Бэкон писал, что природу легче всего подчинить, повинуясь ей. Именно это, очевидно, оправдывает исполь­зование биологически активных веществ с целью увели­чения продолжительности жизни.

В 1889 году известный французский ученый Броун-Се-кар сообщил об омолаживающем действии вытяжек из се­менных желез. Через 20 лет повторный интерес к этой проблеме был вызван работами Штейнаха. Почти в это же время С. А. Воронов провел как будто обнадеживаю­щие опыты с пересадкой половых желез [Воронов С. А., 1924]. И хотя омолаживающий эффект оказался времен­ным, эти работы привлекли внимание одновременно к ге­ронтологии и эндокринологии, способствовали поиску средств увеличения продолжительности жизни.

Учитывая важную роль механизмов нейрогормональной регуляции в сохранении жизнеспособности организ­ма, в дальнейшем неоднократно делались попытки изуче­ния влияния различных гормонов на темпы возрастных изменений и продолжительность жизни [Шрейбер В., 1987]. В частности, интересные результаты были получе­ны при изучении влияния на ПЖ гормонов системы гипо­таламус-гипофиз-надпочечники-гонады. Ведь именно с этой системой связаны важнейшие адаптационные механизмы организма. Влияние на ПЖ половых гормонов про­сматривается довольно отчетливо. Так, известно, что про­должительность жизни самок больше, чем самцов. На эпигенетическом уровне эти отличия могут быть в первую очередь связаны с влиянием половых гормонов. В экспе­рименте было показано, что гонадэктомия как животных, так и человека приводит к увеличению ПЖ самцов почти до уровня самок, мало влияя на ПЖ последних [Hamilton J. В. et al., 1969; Drori D., Folman Y., 1976]. Введение тестосте­рона после гонадэктомии снижает ПЖ представителей обоего пола [Asdel S.A. et al., 1967]. Эти результаты по­зволяют заключить, что половые отличия ПЖ, очевид­но, во многом определяются андрогенами или эстрогена­ми и могут быть увеличены по мере увеличения содержа­ния эстрогенов и уменьшения андрогенов.

Анаболические стероиды довольно широко применя­ются в клинике. В исследованиях Института геронтоло­гии АМН СССР показано, что короткие курсы малых; доз нерабола вызывают положительные сдвиги в организме пожилых людей [Коркушко О. В. и соавт., 1975]. Из гор­монов надпочечников наиболее сильным геропротектор-ным действием, очевидно, обладают глюкокортикоиды. Эффективность глюкокортикоидов в качестве геропротек-торов была отчетливо продемонстрирована на различных моделях старения теплокровных и холоднокровных [Hochschild R., 1971; Cristofalo V. J., Sharf В., 1975; Macieiro-Coelho A., 1975; Norris D. M., Moore C. L., 1980]. Результаты опытов с введением гормонов надпочечников у млекопитающих оказались во многом противоречивы­ми, показывая значительный пролонгирующий эффект у генетически неполноценных, короткоживущих линий и полное отсутствие эффекта у сравнительно долгоживущих линий [Bartke А., 1998].

Наиболее существенный пролонгирующий эффект с помощью гормональных воздействий был получен изме­нением секреции гормонов гипофиза. Оказалось, что гипофизэктомия сама по себе приводит к сокращению ПЖ. Однако при проведении заместительной терапии ацетатом кортизона удаление гипофиза способствовало росту ПЖ. Пролонгирующий эффект гипофизэктомии прежде всего связывают со снижением влияния тропных гормонов ги­пофиза, в частности тироксина. Еще в 1928 г. Т. Роберт-соном было показано, что получившие тироксин мыши жили меньше [Ooka H., Shinkai Т., 1986].

В продлении жизни с помощью гормональных факто­ров первостепенное значение придается гипоталамусу. Согласно концепциям Дильмана, в основе нейрогормо-нальной программы развития и старения лежит феномен роста порога чувствительности гипоталамуса к гомеос-татическим сигналам [Oilman V. M. et al., 1979]. В услови­ях целостного организма активацию гипоталамо-гипофи-зарной системы, очевидно, проще всего моделировать раз­личными стрессорными воздействиями. Возможность воздействия на ПЖ с помощью стресса была предсказана Селье, который считал истощение «адаптационной энер­гии» ведущим механизмом старения и видел возможность продления жизни в «своеобразном отгораживании орга­низма от средовых факторов» [Selye H., 1976]. Исходя из концепций «избыточного» восстановления при умерен­ных физиологических или метаболических нагрузках, В. В. Фррлькисом были разработаны иные представления — постоянно повторяющиеся хронические и разнообраз­ные стрессорные воздействия умеренной силы, как бы «тренирующие» защитные механизмы организма, при­водят к увеличению ПЖ [Фролькис В. В., 1970]. Важно подчеркнуть, что «мягкие» стрессы — важный механизм в пролонгировании жизни при двигательной активности, действии антиоксидантов, в то время как чрезвычайные стрессы значительно сокращают сроки жизни.

Таким образом, гормональные воздействия, запускае­мые введением различных препаратов, удалением отдель­ных желез внутренней секреции или стрессом, могут привести к росту ПЖ. В большинстве случаев увеличение ПЖ невелико, а результаты отдельных серий опытов трудно­воспроизводимы. Использование отдельных гормонов приводит к значительной и порой неконтролируемой пе­рестройке всей системы нейрогормональной регуляции организма [Гормоны и сосудистые заболевания, 1984; Rudman D. et al., 1990; Casson P. R. et al., 1993; Giustina A. et al., 1907]. Именно это создает трудности при использо­вании гормонотерапии, которая может приводить к по­бочным явлениям, сказывающимся на качестве жизни. Вместе с тем этот путь, реализуемый через систему ней­рогормональной регуляции, — один из важнейших в про­лонгировании жизни [Фролькис В. В., Мурадян X. К., 1988; Уголев А. М., Радбиль О. С., 1995].

Витамины обладают чрезвычайно широким спектром действия, включающим функции эритроцитов и митохон­дрий, микросомального окисления и антиоксидантной защиты, стимуляции иммунологических или эндокрино­логических систем, обладают антиопухолевым и анти­склеротическим эффектом и др. [Ефремов В. В. и соавт., 1960; Молотков В. И., 1974; Залезинская Г. А. и соавт., 1979; PortaE. A. etal., 1980]. Снижение количества и раз­нообразия продуктов питания, ослабление усвояемости пищи, а также синтеза водо- и жирорастворимых вита­минов могут привести к старческому полигиповитами­нозу и последующему возникновению или прогрессирова-нию ряда возрастных патологий [Западнюк В. И. и соавт., 1979]. Многочисленные данные о старческом полигипо­витаминозе послужили основанием широкого применения различных витаминов и их комплексов в гериатрической практике [Коркушко О. В. и соавт., 1979; Маньковский Н. Б. и соавт., 1985]. Однако положительное влияние витами­нов на жизнеспособность организма может не ограничи­ваться заместительной терапией. Вот почему влияние витаминов на ПЖ следует рассматривать как профилак­тику преждевременного старения.

Витамины играют чрезвычайно важную и разнообраз­ную роль в жизнедеятельности организма [Рысс С. М., 1963]. Специфическое действие их заключается в том, что они входят в состав ферментов или являются катализато­рами ферментных реакций, принимают активное участие в синтезе и обмене нуклеиновых и жирных кислот, медиа­торов, гормонов, макроэргических соединений, аминокис­лот, осуществлении функций центральной нервной, эндо­кринной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, мышеч­ной, выделительной систем, влияют на образование антител. Предпосылками и обоснованием для применения витаминных комплексов в гериатрии в качестве средств, нормализующих реактивность организма и ослабляющих интенсивность процессов старения, являются данные ис­следователей, указывающие на снижение содержания многих витаминов в организме старых людей и животных [Ефремов В. В. и соавт., 1960; Рысс С. М., 1963; Тихо­мирова А. А. и соавт., 1964; Бременер С. М., 1966; Молот­ков В. И., Галака В. В., 1968; Молотков В. И., 1974; Кор­кушко О. В. и соавт., 1979].

Постоянная необеспеченность стареющего организма витаминами и минеральными веществами усугубляется наличием у пациентов хронических заболеваний, приводя­щих к истощению метаболических ресурсов клеток, нару­шению обмена веществ, биосинтеза гормонов, макроэрги­ческих соединений и других биологически активных ве­ществ [Бала Ю. М., Лифшиц В. М., 1965; Бабенко Г. А., Решеткина Л. П., 1971; Венчиков А. И., 1972; Чебота­рев Д. Ф., 1972; Брехман И. И., 1980]. В результате этих из­менений ослабевают компенсаторные механизмы и защит­ные силы организма, истощаются механизмы саногенеза, развиваются дистрофические и атрофические процессы, изменяется реактивность, что приводит к преждевремен­ному старению. Возникает сложная цепь разнообразных причинно-следственных изменений со все нарастающими сдвигами обмена веществ и функций на молекулярном, клеточном, органном и системном уровнях. Разорвать эту цепь можно ликвидацией одного из ее основных звеньев. Таким зэеном можно считать состояние хронического полигиповитаминоза. Устранение возрастного дефицита витаминов и микроэлементов должно благоприятно по­влиять на активность ферментных систем, активизиро­вать или нормализовать обменные процессы у пожилых и старых людей [Молотков В. И., Галака В. В., 1968]. Эти сдвиги оказывают положительное влияние на функцио­нальное состояние центральной нервной и эндокринной систем, кроветворения, желудочно-кишечного тракта и других органов и систем.

Способность ионов поливалентных металлов образовы­вать координационные связи имеет свои позитивные и негативные последствия для старения. С одной стороны, необходимость их участия в стабилизации сложных бел­ков и металлоферментов, с другой — образование инак-тивирующих поперечных сшивок между макромолекула­ми хроматина, коллагена и др. Конечный эффект подоб­ных реакций на такой интегральный показатель, как ПЖ, трудно предсказуем и, очевидно, может быть определен только эмпирически. Наибольший вклад в изучение вли­яния микроэлементов на ПЖ внесли работы Г. Шредера [Shroeder Н. А., I960; Shroeder H. A. et al., 1964; Shroe-der H. A., Mitchener M., 1971; Shroeder H. A. et al., 1974]. Многие из испытанных элементов напрямую не влияли ни на рост, ни на выживание, ни на возрастную патоло­гию. Достоверное увеличение ПЖ наблюдалось при испы­тании палладия, иттрия и хрома.

Установлена целесообразность использования в каче­стве гериатрических препаратов комплекса естественных антиоксидантов и метаболитов [Газиев А. И. и соавт., 1997; McCall M.R., Frei В., 1999]. Широко используются многокомпонентные комбинированные препараты, состо­ящие из 10-14 водо- и жирорастворимых витаминов в физиологических дозах, некоторых макро- и микроэлементов, аминокислот и других естественных метаболитов [Лоренс Д. Р., Бенитт П. Н., 1991].

Различные фармацевтические фирмы выпускают ге­риатрические препараты, в состав которых, кроме вита­минов, входят отдельные микро- и макроэлементы, ами­нокислоты, гормональные препараты, ферменты и фар­макологические вещества специфического действия. Некоторые препараты включают в себя до 10-12 мине­ральных веществ. Сведения о совместимости составных частей многокомпонентных препаратов и сохранности в них витаминов и других органических соединений, а так­же данные о фармакологической активности гериатри­ческих препаратов, включающих набор витаминов, ами­нокислот, микроэлементов и других биологически актив­ных веществ, в литературе отсутствуют.

Близкими к витаминам свойствами обладает новокаин (прокаин, геровитал Н₃), который распадается в организ­ме на диэтиламиноэтанол и парааминобензойную кисло­ту, участвующую в синтезе фолиевой кислоты. Однако возможность увеличения ПЖ с помощью новокаина на протяжении многих лет остается дискуссионной: в мно­гочисленных исследованиях отмечались как положитель­ное действие, так и негативные сдвиги в организме при использовании новокаина в качестве геропротекторного средства [Чеботарев Д. Ф., 1968; Коркушко О. В. и соавт., 1979]. Не существует единого мнения и о возможных ме­ханизмах действия геровитала, который относят также к числу антиоксидантов, стабилизаторов мембран и др. [Обухова Л. К., 1982]. Учитывая благотворное психомо­торное действие, а также действие Н₃ как ингибитора мо-ноаминоксидазы, Г. Сейчер [Sacher G. А., 1977] заключа­ет, что механизм действия геровитала имеет много обще­го с механизмом пролонгирующего действия L-ДОФА [Cotzias G. С. et al., 1974] или снижения содержания пред­шественников серотонина [Segall P., 1975].

На основании иммунологической теории старения пред-полагалос'ь, что иммунодепрессанты могут привести к увеличению ПЖ. Анализ смертности людей показал, что высокий уровень содержания IgA и низкий уровень содер­жания IgM в периферической крови оказывают благо­приятное влияние на жизнеспособность пожилых [Дран-ник Г. Н. и соавт., 1994]. В определенной степени смерт­ность коррелировала и с содержанием В- и Т-клеток: у лиц с содержанием Т-клеток выше 82% и В-клеток ниже 19% смертность была ниже [Shinohara Т., Suglyama H., 1981]. Известно также, что введение в организм двуцепочечных нуклеиновых кислот значительно улучшает состояние ряда функциональных систем в старости.

Примерно за столетие, прошедшее с момента первых научно обоснованных попыток увеличения ПЖ, накопи­лось достаточно много данных о влиянии различных фак­торов на ПЖ. Многие физические факторы, такие как тем­пература, ионизирующее излучение, свет и звук разных частот, электрические и магнитные поля и т. д., могут оказать существенное влияние на ПЖ. Для большинства изу­ченных физических факторов характерно существование отчетливо выраженного оптимального диапазона воздей­ствий, за пределами которого наблюдается резкое сокра­щение ПЖ [Владимиров Ю. А. и соавт., 1991; Гусев В. А., Панченко Л. Ф., 1997; Harman D., 1992, 1994, 1998].

Среди многочисленных химических факторов, способ­ных оказать существенное влияние на ПЖ, наиболее хо­рошо изучено влияние солей ряда металлов и галогенов, хелатирующих агентов, предшественников свободных радикалов и антиоксидантов, стабилизаторов мембран, аналогов аминокислот и нуклеотидов, латирогенов и др. [Обухова Л. К., 1975]

Свободнорадикальная природа действия многих сокра­щающих ПЖ факторов (радиация, мутагены, канцероге­ны и др.) послужила основанием для предположения о том, что вещества, стимулирующие образование свободных радикалов, могут сокращать ПЖ и, наоборот, ингибито­ры свободнорадикальных процессов являются потенци­альными геропротекторами. Это особенно ярко проявля­ется в развитии профессиональных заболеваний, обуслов­ленных неблагоприятным воздействием физических и химических факторов окружающей среды и приводящих к существенному снижению профессионального долголе­тия [Артамонова В. Г., Шабалов Н. Н., 1996; Артамоно­ва В. Г., 1998]. Несмотря на внушительный список науч­ных исследований, многие вопросы влияния антиоксидан­тов на ПЖ до сих пор остаются открытыми [Ames В. N. et al., 1993; Cutler R., 1991,-1995; Asok В. Т., АИ R., 1999; Anisimov V. N. et al., 2001].

К солидному числу гипотез старения после открытия лизосом прибавилась лизосомальная гипотеза старения Дедюва. Проблема стабилизации мембран лизосом стала привлекать внимание многих авторов, работающих над причинами возникновения различных патологий. Под влиянием физических (ультрафиолетовая или ионизиру­ющая радиация, замораживание-оттаивание и др.), хими­ческих (пирогены, канцерогены) или биологических фак­торов (тестостерон, прогестерон, избыток или недостаток глюкозы и витамина А, аноксия, ишемия, шок, голода­ние, воспаление, вирусные инфекции, бактериальные эн­дотоксины, продукты антиген-антителовых реакций) ста­бильность мембран лизосом снижается, что приводит к «незапланированному» освобождению мощных гидроли­тических ферментов лизосом со всеми последствиями для клетки.

Большая работа при изучении влияния стабилизато­ров лизосомальных мембран на ПЖ проведена Хоччайл-дом, который испытал влияние около 40 синтетических и биологических препаратов стабилизаторов мембран на ПЖ дрозофил и мышей [HochscholdR., 1971]. Однако, как и с большинством других химических факторов, опыты со стабилизаторами мембран отличаются высокой степенью невоспроизводимости. Кроме того, возможно, что эти вещества лишь снижают уязвимость подопытных живот­ных, не влияя на скорость старения.

Препараты клеточной и тканевой терапии, а также цитотоксические сыворотки, относящиеся к группе биоло­гических стимуляторов, нашли широкое применение в практической медицине и ветеринарии для лечения раз­личных заболеваний человека и животных.

Заслуга использования биостимуляторов для медицин­ских целей принадлежит отечественным ученым. И. И. Меч­ников в 1901 году, развивая учение о клеточных ядах, предвидел возможность применения их малых доз для стимуляции физиологической деятельности животных и человека [Мечников И. И., 1915]. Это научное направле­ние получило всеобщее признание и практическое приме­нение благодаря исследованиям М. П. Тушнова, А. А. Бо­гомольца, В. П. Филатова.

М. П. Тушнов показал, что продукты тканевого распа­да (гистолизаты) стимулируют обмен веществ, повыша­ют потенциальные силы организма и жизнедеятельность животных. При парентеральном введении альбумоз и пеп­тонов — первичных продуктов распада белка — автор от­мечал специфическое воздействие на гомологические тка­ни. У продуктов тканевого распада, приближающихся к аминокислотам, по мнению автора, ослабевало специфи­ческое действие.

В 1924 году А. А. Богомолец выдвинул гипотезу, соглас­но которой в основе старения лежат возрастные измене­ния соединительной ткани [Богомолец А. А., 1938]. Им были заложены основы представления о функциональ­но поливалентной физиологической системе соедини­тельной ткани, выполняющей трофические, пластиче­ские и защитные функции. Основная идея А. А. Богомоль­ца — предотвращение образования поперечных сшивок в межклеточной соединительной ткани — продолжает ос­таваться актуальной. Эта гипотеза наиболее активно проверялась на хроматине и коллагене. Для коллагена были найдены даже специфические ингибиторы образования поперечных сшивок — латирогены, такие как семикар-базид, (3-аминопропионитрил, пинициламин. Введение последнего ингибирует образование поперечных сшивок только в зрелых молекулах нерастворимого коллагена, не мешая образованию новых молекул, поэтому он счи­тается наиболее подходящим агентом для продления жизни. А. А. Богомолец считал, что белки, введенные в организм, оказывают стимулирующее влияние на актив­ную мезенхиму, что благотворно отражается на реактив­ности организма и функциональном состоянии центральной нервной системы. Таким образом, под влиянием вводимых извне белков и продуктов их расщепления активируются обменные процессы в организме. С целью стимуляции фи­зиологической системы соединительной ткани А. А. Бого­молец разработал и внедрил в медицинскую практику ан­тиретикулярную цитотоксическую сыворотку (АЦС), ко­торую в настоящее время по-прежнему используют в качестве средства профилактики и лечения преждевре­менного старения.

В.П. Филатов в механизме действия биостимуляторов важное значение придавал их воздействию на централь­ную нервную систему [Филатов В.П., 1953]. У животных с ослабленной функцией центральной нервной системы тканевые препараты восстанавливали ее реактивность.

В качестве средств, ослабляющих процессы старения, используют препараты клеточной терапии, т. е. лекар­ственные препараты из свежих или лиофилизирован-ных эмбриональных тканей различных животных [Бат­рак С. П., 1974; Коркушко О. В. и соавт., 1977]. Последние имеют преимущество перед взвесями свежеизвлеченных клеток плода, поскольку их легче подвергать количе­ственному и качественному анализу. Однако при назна­чении тканевой и клеточной терапии рекомендуется ог­раничивать другие виды терапии, поскольку механизм действия эмбриональных препаратов изучен недостаточ­но. Препараты из эмбриональных тканей обладают высо­кой биологической активностью в связи с тем, что они со­держат набор ферментов и субстратов, которые обеспечи­вают интенсивный обмен веществ растущего плода. Химические и цитохимические анализы эмбриональной ткани свидетельствуют о высоком содержании в ней орга­нических и неорганических соединений. Таким образом, инъекции эмбриональных тканей можно рассматривать как своего рода избирательное органотропное лечение на молекулярно-биологической основе, направленное на спе­цифическое устранение структурного или функциональ­ного дефекта тканей и клеток определенных органов. Лиофилизированные препараты из тканей плаценты и эмб­рионов оказывают выраженное фармакологическое и терапевтическое действие [Маньковский Н. Б. и соавт., 1996].

Видное место в решении проблемы улучшения качества жизни пожилых людей занимает питание. Рациональное питание — это физиологически полноценное питание здо­ровых людей с учетом их пола, возраста, характера тру­да, климатических условий обитания. Оно способствует сохранению здоровья, сопротивляемости вредным факто­рам окружающей среды, высокой физической и умствен­ной работоспособности и активному долголетию. Ведь ус­ловия долголетия были сформулированы еще древними: меньше есть, больше двигаться, быть всегда в хорошем настроении. Изменением питания человека можно суще­ственно повлиять на функциональное состояние организ­ма и обмен веществ [Покровский А. А., Неменова Ю. М., 1966; Покровский А. А., 1974, 1997; Вуртман Р. Дж., 1983; Конышев В. А., 1985; Ross М. N. et al., 1983]. Нару­шение питания нередко становится причиной развития серьезных патологических процессов в организме, среди которых основное место принадлежит атеросклерозу как одному из основных факторов риска преждевременного старения. Важная роль в связи с этим отводится биологи­чески активным добавкам к пище, позволяющим возме­щать недостаток некоторых веществ в организме и исполь­зующимся для профилактики развития различных пато­логий [Княжев В. А. и соавт., 1998; Тутельян В. А., 1998; Тутельян В. А. и соавт., 1999а, 19996]. Отмечено, что ожи­рение укорачивает продолжительность жизни на 6-8 лет. Важным принципом геродиетики является сбалансиро­ванность калорийности питания в соответствии с энергети­ческими тратами организма [Григоров Ю. Г. и соавт., 1996; WeindruchR.,WalfordR., 1988; Yu В. Р., 1994; RothG. S. et al., 1995, 1999; Weindruch R., Sohal R. S., 1997].

Среди факторов, определяющих различную продол­жительность жизни, большая роль принадлежит состо­янию эндокринной и иммунной систем организма, функ­ционирующих в тесной взаимосвязи [Казначеев В. П., 1980; Яковлев Г. М. и соавт., 1990]. Особое место отво­дится связям на уровне эпифиз-тимус [Хавинсон В. X., Голубев А. Г., 2002]. Установлено, что при естественном старении организма в этих органах происходят значи­тельные морфофункциональные изменения [Хавинсон В. X., Морозов В. Г., 1992]. По мере увеличения возраста вы­является ослабление функций системы иммунитета [Пет­ров Р. В., 1982].

Существенная роль в первичных механизмах старения придается изменениям, возникающим на уровне клетки, и происходящим в ней энергетическим процессам, что выражается снижением энергетического мембранного потенциала, сдвигами в проницаемости мембран, наруше­ниями взаимосвязи между органоидами клетки, ослабле­нием окислительных процессов [Чипенс Г. И. и соавт., 1987]. Исходной причиной возрастных изменений трофи­ки тканей является снижение нервных влияний и реакци­онной способности ко многим гуморальным факторам, искажение передачи информации от клетки к клетке, что и приводит к ослаблению адаптационных возможностей тканей [Джалиашвили А. А.^ 1992; Котельников Г. П. и соавт., 1997]. В связи с этим поиск средств активного вли­яния на процессы старения может привести к увеличению продолжительности жизни человека [Фролькис В. В., 1970].

Создание лекарственных средств на основе эндогенных физиологически активных веществ явилось новым на­правлением в проблеме коррекции нарушений, возника­ющих в результате заболеваний и старения. В результате 30-летних научных исследований В. Г. Морозов и В. X, Ха-винсон предложили и обосновали концепцию биорегули-рующей терапии, основанной на патогенетическом при­менении пептидных биорегуляторов при различных за­болеваниях, патологических состояниях и старении организма [Морозов В. Г., Хавинсон В. X., 1996; Хавин-сон В. X,, Морозов В. Г., 2001]. Впервые пептидные бире-гуляторы многоклеточных систем, получившие впослед­ствии наименование цитомедины, были выделены авто­рами в 1971 году из гипоталамической области мозга, эпифиза, тимуса и сосудистой стенки [Морозов В. Г., Ха­винсон В. X., 1978, 1981, 1983]. Технология получения цитомединов предполагает уксуснокислую экстракцию полипептидных фракций из тканей молодых животных, осаждение и последующую многоступенчатую очистку до получения низкомолекулярных активных фракций. Го­товая форма препаратов представляет собой лиофилизи-рованный порошок, предназначенный для приготовления инъекционного раствора.

Эти разработки позволили создать новые лекарствен­ные препараты, содержащие пептидные биорегуляторы, которые представляют собой группу фармакологически активных веществ с молекулярной массой 1-10 кДа. Вве­дение в организм цитомединов приводит к восстановле­нию функций тех органов, из которых они были выделе­ны. В эксцериментах на животных показано, что при вве­дении в организм этих препаратов продолжительность жизни увеличивается на 30-40% за счет снижения часто­ты возникновения опухолей и нормализации обменных процессов [Хавинсон В. X., Морозов В. Г., 2001].

Пять препаратов из числа цитомединов разрешены к медицинскому применению и широко используются в клинической практике: биорегулятор эндокринной си­стемы Эпиталамин® (Регистрационное удостоверение № 90.250.6), тимуса — Тималин® (Регистрационное удо­стоверение № 82.1108.8), предстательной железы — Про-статилен® (Регистрационное удостоверение № 98.305.8), коры головного мозга — Кортексин® (Регистрационное удостоверение № 99.136.14) и сетчатки глаза — Ретина-ламин® (Регистрационное удостоверение № 99.212.7).

Цитомедины выполняют свои функции на уровне меж­клеточных взаимодействий и осуществляют связь между нейрогуморальной, эндокринной регуляцией и геномом [Никифорович Г. В. и соавт., 1983; Кузник Б. И. и соавт., 1995, 1998]. Цитомедины участвуют в регуляции процес­сов дифференцировки и пролиферации клеток, изменяя функциональную активность генома и процессы биосин­теза в зависимости от состояния многоклеточной систе­мы [Хавинсон В. X., Морозов В. Г., 2001]. С помощью ци­томединов поддерживается определенное соотношение клеток в популяциях, находящихся на различных стади­ях развития, а получаемые с информационными молеку­лами сигналы являются инициаторами дальнейшей ци-тодифференцировки [Шатаева Л. К. и соавт., 2003]. Таким образом, биорегуляторы осуществляют информацион­ный обмен между генами и межклеточной средой, что яв­ляется одним из необходимых условий индивидуального развития [Хавинсон В. X., Морозов В. Г, 1992]. На осно­вании многочисленных экспериментальных исследова­ний стало известно, что регуляторные пептиды обладают широким спектром биологической активности. Пептиды тималина при взаимодействии с поверхностной мембра­ной Т-лимфоцитов повышают функциональную активность этих клеток. При наличии патологических состоя­ний тималин способствует восстановлению различных физиологических функций организма: иммунологиче­ской реактивности, гемопоэза, гемостаза, нейроэндокринной регуляции [Хавинсон В. X., Морозов В. Г., 2000а]. В эксперименте показано, что с возрастом у самок крыс повышается порог чувствительности гипоталамо-гипофизарного комплекса к торможению гормонами по принци­пу обратной связи [Дильман В. М., 1987]. При введении эпиталамина, выделенного из эпифиза мозга молодых животных, происходит снижение порога чувствительно­сти гипоталамо-гипофизарной системы к ингибированию гонадотропной функции эстрогенами и восстановление циклической деятельности яичников [Слепушкин В. Д. и соавт., 1983].

В результате изучения процессов возрастной инволю­ции тимуса и эпифиза было установлено, что снижение функции клеток этих органов связано с уменьшением про­дукции веществ полипептидной природы. В опытах на животных (мыши, крысы, дрозофилы) длительное при­менение пептидных препаратов тимуса и эпифиза способ­ствовало существенному увеличению средней и макси­мальной продолжительности жизни [Анисимов В. Н. и со­авт., 1982,1988]. Результаты этих и других исследований позволили сделать предположение о том, что препараты пептидных биорегуляторов могут тормозить процессы старения организма. Это послужило научной базой для признания целесообразности применения препаратов ти­муса и эпифиза в геронтологии для профилактики уско­ренного старения и возрастной патологии [Хавинсон В. X., Морозов В. Г., 1991, 20006; Хавинсон В. X., 2000].

В течение последних лет цитомедины изучались фар­макологами, биохимиками, физиологами в эксперимен­те и врачами всех специальностей в клинике [Карпов Р. С. и соавт., 1982, 1985; Яковлев Г. М. и соавт., 1987, 1991; ДаниличевВ. Ф. исоавт., 1992;ЛабунецИ.Ф.,БутенкоГ. М., 1992; Новиков В. С. и соавт., 1992; Смирнов В. С. и соавт., 1992; Аль-Шукри С . X. и соавт., 1996; Морозов В. Г., Ха­винсон В. X., 1996, 1997; Евсюкова Е. В., Малинин В. В., 1992; Евсюкова Е. В. и соавт., 1999; Соловьева Д. В., Ха­винсон В. X., 2000; Anisimov V. N. et al., 1994]. Клиниче­ское изучение цитомединов дает основание говорить о со­здании нового направления в современной медицине — биорегулирующей терапии. Применение в геронтологии цитомединов тимуса и эпифиза позволяет замедлить ход биологических часов организма. Кроме того, профилак­тический и реабилитационный потенциал пептидных био­регуляторов приобретает исключительное значение в ка­честве терапевтических средств в гериатрической прак­тике [Комаров Ф. И., 1992; Khavinson V. Kh., MorozovV. G., 1997a, 19976, 1999; Khavinson V. Kh. et al., 1998; Khavinson V. Kh., SolovyovaD. V., 1998; Khavinson V. Kh., 2000].

Многолетние клинико-экспериментальные исследова­ния геропротекторного действия пептидных препаратов эпифиза и тимуса были проведены в Институте геронто­логии АМН Украины в 1991-1998-х годах [Коркушко О. В. и соавт., 1996, 2002]. Эффективность тималина и эпита­ламина оценивали у специально отобранного континген­та ускоренно стареющих пожилых людей, которые явля­ются наиболее удобным объектом для изучения геропро-текторных воздействий. Было показано, что при курсовом применении тималина и эпиталамина наблюдалось зна­чительное улучшение субъективных показателей, сни­жался функциональный возраст сердечно-сосудистой си­стемы, улучшалась переносимость физических нагрузок, у большинства больных с дислипидемией наблюдалась благоприятная динамика показателей липидного спект­ра крови, нормализовались показатели толерантности к углеводам. Таким образом, полученные результаты сви­детельствуют о модулирующем и нормализующем влия­нии пептидных препаратов тимуса и эпифиза при различных нарущениях метаболизма у людей пожилого возра­ста с ускоренным типом старения сердечно-сосудистой си­стемы. Это дало основание для предложения более широ­кого применения тималина и эпиталамина в качестве средств профилактики и лечения ускоренного старения. Эти препараты рекомендовано включать в комплексную терапию больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата, для коррекции часто выявляемых в пожилом и старческом возрасте дис­функций иммунной системы, для повышения устойчиво­сти пожилых и старых людей к стрессовым нагрузкам.

Известно, что в ЦНС существуют эндогенные пептид­ные субстанции, которые служат сигнальными агентами в межнейрональной или нейроэффекторной передаче и могут функционировать как нейрогормоны, нейротранс-миттеры, или нейромодуляторы. Эти эндогенные субстан­ции — нейропептиды — высвобождаются из коммуника­ционных нейрональных элементов таким образом, что структура-мишень воспринимает их как определенную информацию. Нейропептиды служат средством интег­рального модулирования функции ЦНС — двигательной активности, памяти, реакции на стресс, ощущения боли и удовольствия, репаративных процессов и т. д.

В процессе исследований установлено, что в основе фар­макологических эффектов биорегулятора головного моз­га кортексина лежит изменение уровня нейромедиаторов в определенных структурах головного мозга, контроли­рующих важнейшие функции ЦНС. Существует корреля­ция между положительным действием препарата и изме­нением в структурах мозга уровней таких ключевых ней­ромедиаторов, как серотонин, ГАМК и дофамин.

В экспериментах показано, что нейромедиаторы явля* ются средством передачи информационных сигналов от нейрона к нейрону и действуют двумя способами: взаимо­действуя с постсинаптическими рецепторами, осуществля­ют передачу импульса в химическом синапсе и, диффундируя в межклеточных пространствах, связываются с внеси-наптическими рецепторами, т. е. выступают в роли нейро-модуляторов. Не представляется возможным выделить какую-либо одну функцию головного мозга, на которую кортексин оказывает избирательное действие. Одновремен­ное активирование препаратом двигательной активности, памяти, обучаемости и эмоционально-мотивационной сфе­ры позволяет предположить, что в основе этих эффектов лежит воздействие на подкорковые нервные центры, осу­ществляющие общий контроль и инициацию этих процес­сов. Это особенно важно для понимания механизма геро-протекторного действия кортексина.

Известны три дофаминергические нейротрансмиттер-ные системы головного мозга: экстрапирамидная (конт­роль координации движений и интегральной мышечной активности), мезолимбическая (контроль памяти и эмо­ций) и гипоталамо-питуитарная ось (контроль эндокрино-зависимой активности). В связи с наблюдаемыми эффек­тами кортексина наибольший интерес представляет ниг-ростриарная дофаминергическая система — структурное ифункциональное объединение черного вещества и поло­сатого тела среднего мозга. Как известно, нигростриарная система участвует в построении и регуляции моторных функций, а также в развитии паркинсонизма. Кроме того, доказано, что как черное вещество, так и стриатум играют важнейшую роль в происхождении девиантного поведения. Дофамин в пределах нигростриарной системы является тормозным медиатором, который ингибирует активность дофаминергических нейронов компактной части черного вещества. Кортексин влияет на функционирование дофа­минергических синапсов, повышает выделение дофамина аксонными окончаниями, но подавляет взаимодействие нейромедиатора как с пресинаптическими, так и с постси­наптическими рецепторами. Вероятно, механизм дей­ствия кортексина заключается в стимуляции освобожде­ния дофамина из стриатных аксонных терминален черной субстанции. Одновременно возникает активация ан­тагонистичных по отношению к дофамину ГАМК- и серо-тонинергических структур. Очевидно, что механизм дей­ствия кортексина включает в себя механизм действия вхо­дящих в его состав пептидов, адекватно стимулирующих локомоторные процессы, память и нейрофизиологическую компенсацию стрессорных воздействий, т. е. процессы, наи­более подверженные негативным изменениям в старею­щем организме. Результаты изучения специфической и общей фармакологической активности кортексина свиде­тельствуют о разнообразии биологических эффектов пре­парата. Тем не менее общим свойством кортексина являет­ся его способность оказывать регулирующее влияние на функции головного мозга [Рыжак Г. А. и соавт., 2003]. Вве­дение кортексина здоровым животным ускоряет их адап­тацию к/изменившейся обстановке на протяжении первого часа после инъекции и способствует повышению двигатель­ной активности в более поздние сроки. Экспериментальные исследования на животных показали, что кортексин повы­шает резервную мощность головного мозга и тем самым оказывает положительное влияние на процессы адаптации организма в экстремальных стрессовых ситуациях, что создает предпосылки для использования этого препарата в гериатрической практике. Важнейшим свойством кортек­сина и, по всей видимости, одним из ключевых механизмов его действия является способность нормализовать мета­болизм нейромедиаторов в головном мозге. Об этом сви­детельствуют результаты изучения влияния кортексина на течение экспериментальных «психопатологий», вы­званных введением различных фармакологических препа­ратов-анализаторов, а также восстановление содержания серотонина и 5-оксииндолуксусной кислоты в коре голов­ного мозга крыс, получавших кортексин после длитель­ного эмоционально-болевого воздействия. Установлено также, что кортексин обладает антиоксидантными свой­ствами и оказывает регулирующее действие на процессы

перекисного окисления липидов в коре головного мозга. Препарат обладает тканеспецифическим действием на кору головного мозга, оказывает церебропротекторное, ноотропное и противосудорожное действие, снижает ток­сические эффекты нейротропных веществ, улучшает про­цессы обучения и памяти, стимулирует репаративные процессы в головном мозге, ускоряет восстановление функ­ций головного мозга после стрессорных воздействий.

Широкое клиническое изучение препарата показало вы­сокую эффективность его применения при лечении заболе­ваний центральной нервной системы различного генеза. Так, включение кортексина в комплексное лечение последствий черепно-мозговой травмы позволяло значительно повысить эффективность терапии, что выражалось в более быстром восстановлении нарушенных функций мозга, полной нор­мализации различных параметров ЭЭГ и транскраниальной ультразвуковой допплерографии. Применение кортексина у лиц пожилого и старческого возраста с органическими пси­хическими расстройствами способствовало практически полному восстановлению умственной деятельности больных с неврозоподобными симптомами, а у больных с более тяже­лыми расстройствами приводило к значительному улучше­нию функциональных показателей — памяти и мышления. Целесообразность и необходимость включения кортек­сина в комплекс мероприятий при лечении энцефалопа­тии различного генеза доказана высокой эффективностью применения препарата у больных дисциркуляторными энцефалопатиями, в том числе после перенесенного ин­сульта, — наиболее часто встречающимися патологиями центральной нервной системы у лиц пожилого и старче­ского возраста. При этом удавалось достигнуть наиболее полного и быстрого восстановления нарушенных функций головного мозга по сравнению с результатами примене­ния общепринятых препаратов.

Результаты изучения эффективности кортексина у практически здоровых лиц различного возраста с признаками переутомления, церебрастении, а также при воздей­ствии различных экстремальных факторов свидетель­ствуют о том, что спектр показаний к применению препа­рата весьма широк и не ограничивается заболеваниями центральной нервной системы. Препарат может с успехом применяться для профилактики возникновения патоло­гических состояний, связанных с повышенными интел­лектуальными и психоэмоциональными нагрузками, в том числе у пожилых людей в связи с возрастным снижением резервных возможностей организма.

Многолетние экспериментальные и клинические иссле­дования биорегуляторов показали, что препараты эпифи­за, тимуса, головного мозга, сердца следует использовать не только у больных, но и у физиологически стареющих людей, имеющих факторы риска или начальные симпто­мы ускоренного старения, поскольку возрастные наруше­ния функций организма в первую очередь касаются эндо­кринной, иммунной и центральной нервной систем. При этом целесообразно применять индивидуальный подход к боль­ным и физиологически стареющим людям, подбирая при необходимости субтерапевтические дозировки биорегуля­торов для более мягкого регулирующего воздействия.

Таким образом, многие биологически активные веще­ства при оптимальной силе воздействий оказывают благо­творное влияние на возрастную патологию и ПЖ. Кроме указанных выше факторов, существует большая группа пока еще недостаточно изученных воздействий, которые в определенных условиях, очевидно, способны обеспечить рост ПЖ. Эти воздействия, особенно в комбинации с други­ми геропротекторами, — многообещающий резерв для изыскания новых путей продления жизни.

Важное теоретическое и практическое значение имеет решение проблемы создания малотоксичных и высокоэф­фективных лекарственных:средств, позволяющих регу­лировать развитие старческих изменений в организме: создание новых гериатрических препаратов из животного и растительного сырья, включающих естественные метаболиты (аминокислоты, витамины, минеральные вещества, нуклеиновые кислоты, гормоны, ферменты и коферменты), глюкозиды, флавоноиды, антоцины и дру­гие малотоксичные высокоэффективные биологически активные вещества природного происхождения; создание гериатрических препаратов направленного органотроп-ного действия, содержащих все основные группы замес­тительной фармакотерапии, а также лекарственные ве­щества, избирательно влияющие на отдельные органы и системы (центральную нервную, сердечно-сосудистую, эндокринную, выделительную, половую, пищеваритель­ную) [Йорданов Д. и соавт., 1972].

Создание лекарственных средств на основе эндогенных физиологически активных веществ явилось новым направ­лением в решении проблемы коррекции возрастных нару­шений в организме. Это направление обосновано в кон­цепции биорегулирующей терапии, которую выдвинули В. Г. Морозов и В. X. Хавинсон. Биорегуляция объединяет все механизмы (надклеточные, межклеточные, внутриклеточ­ные), контролирующие процессы биосинтеза, обмена и вос­произведения генетической информации в многоклеточ­ном организме. Среди различных молекул, участвующих в межклеточных взаимодействиях, особая роль принадле­жит пептидам [Хавинсон В. X. и соавт., 2003]. В настоящее время установлена роль эндогенных пептидов в формиро­вании компенсаторно-приспособительных реакций орга­низма на различные стрессорные воздействия [Ашма-ринИ. П., 1982,1984,1988; Ашмарин И. П., ОбуховаМ. Ф., 1986; Гомазков О. А., 1992, 1995; Тутельян В. А. и соавт., 2003]. В связи с этим особую актуальность приобретает создание препаратов, способных восстанавливать функци­ональные нарушения и препятствовать развитию патоло­гических процессов в тех органах и тканях, из которых они получены [Комаров Ф. И. и соавт., 1995; Комаров Ф. И., 1996; Коркушко О. В. и соавт., 2002].