Глава 1

физиологические аспекты старения

1. Структурно-функциональные изменения в организме при старении

Старение характеризуется нарастающим снижением на­дежности регуляции функционирования систем организ­ма, снижением диапазона приспособления к различным нагрузкам, которые неизбежно и постепенно возникают в течение жизни [Гаврилов Л. А., Гаврилова Н. С., 1986]. Жизнь представляет собой цепь нарушений внутренней среды организма, в ходе которых мобилизуются и совер­шенствуются адаптационно-регуляторные механизмы, способствующие сохранению гомеостаза. Эксперименты показали, что крысы, длительно ограждаемые от обыч­ных для животных умеренных стрессорных воздействий, живут меньше животных, подвергающихся периодиче­ски этим влияниям. Старение характеризуется последова­тельной сменой функционального состояния организма, его потенциальных возможностей, которая укладывает­ся в 4 этапа; 1) оптимальный базальный уровень функции и ее высокие потенциальные возможности, выявляемые при напряжении; 2) сохранение базального и потенциаль­ного уровня функции благодаря включению адаптацион-но-регуляторных механизмов; 3) сохранение базального уровня функции и снижение ее потенциальных возмож­ностей из-за нарастания возрастных нарушений и огра­ничения адаптационно-регуляторных сдвигов; 4) падение базального уровня функции, ее выраженная недостаточ­ность из-за прогрессирующего снижения адаптационных возможностей организма [Гомеостаз / Под ред. П. Д. Го-ризонтова, 1981].

Для развития старения характерны гетерохронность, гетеротопность, гетерокинетичность, гетерокатефтеннбсть Гетерохронность - различия во времени наступле­ния старения отдельных тканей, органов, систем. Так, атрофия тимуса у человека начинается в возрасте 13-15 лет половых желез - в климактерическом периоде, а не­которые функции гипофиза сохраняются в глубокой ста­ростиГетеротопность - неодинаковая выраженность процесса старения в различных органах и структурах од­ного и того же органа. Так, старение пучковой зоны коры надпочечников выражено меньше, чем клубочковой и сет­чатой зон Неодинаковые возрастные изменения наступа­ют в различных отделах коры головного мозга и т. д. Гете­рокинетичность - развитие возрастных изменений с раз­личной скоростью. В одних тканях, возникая довольно раноони медленно и относительно плавно прогрессиру­ют- в других — развиваются позже, но более быстро. И наконец, гетерокатефтенность - разнонаправленность возрастных изменений, связанных с подавлением одних и активацией других жизненных процессов в стареющем организме [Биология старения: Руководство по физиоло­гии, 1982].

Обычно старение рассматривается как процесс про­грессивного повреждения и снижения жизнеспособности организма. Между тем биологические объекты принци­пиально отличаются от подобных систем тем, что каждая клетка обладает во многих отношениях совершенным ме­ханизмом восстановления практически всех поврежде­ний, процессами суперкомпенсации [Arking R., 1998]. В ходе эволюции возник и совершенствовался процесс вита-уктанаправленный на увеличение продолжительности жизни Он приводит не просто к восстановлению исходно­го состояния, но и к возникновению нового качества осно­вы механизмов адаптации. ПЖ организма, очевидно, оп­ределяется соотношением как минимум трех параметров: уровнем повреждающих факторов, оперативностью и эф­фективностью восстановления этих повреждении, интен­сивностью процессов витаукта и устойчивостью биологической системы. Учитывая, что природа и структура наковых функциональных систем, а также уровень внеш­них повреждающих факторов в какой-то степени одина­ковы, разную ПЖ биологических видов в первую очередь следует объяснить разным уровнем процессов витаукта, в том числе репарацией ДНК. Именно выявление воздей­ствий, изменяющих взаимоотношения процессов старе­ния и витаукта, процессов, активирующих восстановле­ние на всех уровнях биологического организма, является одним из основных способов увеличения ПЖ в ближай­шем будущем.

Анализ действия средств, увеличивающих ПЖ, важен для раскрытия фундаментальных механизмов старения. То, что антиоксиданты увеличивают ПЖ, говорит о роли свободных радикалов в механизме старения; то, что сорб-ционные методы (сорбция-поглощение) приводят к росту длительности жизни, — о роли аутоинтоксикационного компонента в развитии старения; то, что ингибиторы био­синтеза белка продлевают жизнь, — об участии в механиз­ме старения этого процесса и т. д. [Эмануэль Н. М., 1982; Пирузян Л. А., Михайловский Е. М., 1993; Harley С. A. et al., 1969]. Возможное влияние других факторов на разви­тие старения' и отсутствие радикального эффекта от каж­дого из них подтверждает положение о многопричинно-сти старения [Фролькис В. В., 1999].

В процессе приспособления живых существ к окружа­ющим условиям существования нервная сигнализация является основным средством передачи и оценки раздра­жителей, поступающих из внутренних сфер организма или внешней среды. За счет этой сигнализации и возмож­на регуляция физиологических процессов в оптимальном для жизни режиме [Фролькис В. В., 1981].

Саморегуляция внутренней жизнедеятельности, гоме-остатические процессы тканевого и клеточного уровней относятся к филогенетически наиболее древним и генети­чески закрепленным функциям живых организмов.

Несмотря на большие возможности тканевого уровня регу­ляции биологических процессов, решающее значение име­ет нервная регуляция. Общим принципом организации такой регуляции является системный принцип, при кото­ром каждому уровню этой системы принадлежит своя функциональная роль, но она может быть существенно модулирована вышестоящими уровнями и подчинена им. Механизмами взаимодействия таких элементов, осуще­ствляемого в интересах целостного организма, и являют­ся нервная регуляция и управление.

В процессе биологической эволюции вырабатывались и закреплялись все более специализированные процессы саморегуляции, позволившие организму приспосабли­ваться к условиям существования. С позиции гомеостаза и адаптации именно нервная система, которая усложня­лась и совершенствовалась на протяжении миллионов лет эволюции живых существ, является главным организа­тором всех процессов, происходящих как во внутренних средах организма, так и при его взаимодействии с внеш­ней средой. В основе приспособления, «уравновешива­ния» организмов с окружающими условиями, по И. П. Пав­лову, лежат рефлекторные процессы.

Напряжение механизмов центральной адаптации под влиянием различных стрессорных факторов, особенно если такоесостояние продолжается длительное время, может привести к истощению процессов регуляции и уп­равления, развитию состояний перенапряжения и асте-низации с последующим переходом в состояние предбо-лезни и заболевания. Если в периферических системах выпадение функции какого-либо элемента (органа) вклю­чает механизмы компенсации, то при поражении отдель­ных участков мозга приспособление происходит не путем восполнения пораженных звеньев из резервов мозга, а за счет формирования нового гомеостаза. Формируется но­вое устойчивое патологическое состояние. При этом реак­ции организма, обычно поддерживающие нормальный гомеостаз, оказываются направленными на «компенса­цию» патологического устойчивого состояния. Это один из механизмов перехода физиологически обоснованной адаптационной реакции в патологическую.

Понимание физиологической организации нервных механизмов гомеостаза и адаптации, возможность на­правленного их регулирования имеют для медицины ог­ромное значение. Клиническая медицина все больше от­казывается от лечебных мероприятий, способствующих стабилизации физиологических процессов (симптомати­ческая фармакотерапия, режим покоя, функциональная иммобилизация и т. п.). Напротив, активные воздействия, усиливающие огромные возможности адаптационных механизмов организма, и в первую очередь нервной си­стемы, позволяют добиться более быстрого излечения и более полней реабилитации. В связи с этим крайне акту­альной представляется разработка методов коррекции возрастного истощения нервной регуляции гомеостаза. Поэтому проблема старения нервной системы — одна из ведущих в геронтологии. Старческие изменения цен­тральной и периферической нервной системы, их поли­морфизм отражают общий характер неравномерности про­цесса старения. Изменение электрической активности головного мрзга, которая зависит от уровня интенсивнос­ти обменных процессов в нем, довольно объективноха­рактеризует динамику его функционального состояния. В процессе старения продуктивность умственной деятель­ности снижается, причем это снижение имеет двухфазный характер, проявляясь максимально в период пятого деся­тилетия и второй половины восьмого десятилетия [Литов-ченко С. В., 1969, 1971; Литовченко С. В., Машек Ю. А., 1971]. Следует полагать, что причиной снижения продук­тивности умственной деятельности является снижение по­тенциала клеток коры головного мозга, определяемого как тонизирующим влиянием ретикулярной формации на кору, так и процессами истощения и восстановления в нервной ткани. С точки зрения физиологических механизмов нерв­ной деятельности это свидетельствует о снижении по­движности нервных процессов и работоспособности кор­ковых клеток в процессе старения [Руководство по герон­тологии [Под ред. Д. Ф. Чеботарева, Н. Б. Маньковского, В. В. Фролькиса, 1978].

Если вопрос о том, что страдает раньше — нервная си­стема или другие органы и системы, является дискусси­онным для физиологического старения, то совершенно бесспорна огромная роль поражений нервной системы в процессе развития преждевременного старения. Послед­нее, к сожалению, наступает у большинства людей. Сле­дует отметить, что клинически чрезвычайно трудно раз­граничить старческие изменения нервной системы от симптомов ряда болезней — в первую очередь церебро-васкулярных, особенно при слабо выраженных формах хронической недостаточности мозгового кровообраще­ния вследствие начинающегося процесса атеросклероза сосудов головного мозга. Достаточно указать, что одни и те же симптомы часто одними авторами описываются как типичные для «нормальной» старости, другими — как основные проявления атеросклероза сосудов голов­ного мозга.

Начало изучению изменений функциональной деятель­ности центральной нервной системы при старении было положено еще И. П. Павловым [Павлов И. П., 1938,1951]. Так, еще в 1913 году А. В. Тонких показала, что у старых собак трудности выработки и упрочения условных реф­лексов связаны с пониженной возбудимостью коры боль­ших полушарий, главным образом с ослаблением процес­сов возбуждения. Н. А. Подкопаев и Д. И. Соловейчик по­казали, что при старении параллельно с ослаблением возбудительного и тормозного процессов развивается инертность, особенно тормозного процесса, легко возни­кают гипноидные состояния с уравнительными и пара­доксальными фазами, значительно ослабевает дифференцировочное торможение [ПодкопаевН. А., 1938; Соловей­чик Д. И., 1938].

Исследования М. К. Петровой, Н. И. Лагутиной, М. А. Во­допьяновой, Е. Д. Генис уточнили характер возрастных изменений высшей нервной деятельности, в частности за­висимость их от типа нервной системы, перенесенных заболеваний, условий жизни; были показаны также пре­имущественное нарушение взаимодействия коры и под­корковых образований, ведущая роль функционального состояния центральной нервной системы в наступлении преждевременного старения [Петрова М. К., 1955; Ге­нис Е. Д., 1957; Лагутина Н. И., Водопьянова М. А., 1960].

Л. Г. Гаккель и Н. В. Зимина, обследовав пожилых и ста­рых людей в возрасте 65-90 лет, показали, что возрастные изменения прежде всего отражаются на речевой функции вследствие ослабления внутреннего торможения, инертно­сти раздражительного процесса, распространяющихся на деятельность второй сигнальной системы, что проявляет­ся в многословии, несдержанности, эмоциональной лабиль­ности, раздражительности [Гаккель Л. Б., Зимина Н. В., 1953; Гаккель Л. Б. и соавт., 1962]. А. Г. Усов изучал ин­дукционные взаимоотношения сигнальных систем у здо­ровых людей в возрасте 67-96 лет и установил удлинение латентного периода словесной редакции, повторяемость ответов [Усов А. Г., 1962]. При одновременном примене­нии словесных и непосредственных условных раздражите­лей с возрастом значительно усиливалось торможение за­щитных мигательных рефлексов и речевых реакций как проявление отрицательной индукции между сигнальными системами [Руководство по геронтологии, 1978].

Можно утверждать, что важнейшие проявления старе­ния организма являются результатом возрастных изме­нений мозга [Старение мозга, 1991]. Изменения с возрас­том психики, высшей нервной деятельности, способности к анализу окружающей среды, сдвиги в поведенческих и эмоциональных реакциях, нарушение памяти, снижение умственной и физической работоспособности, двигатель­ной активности, репродуктивной способности, регуляции внутренней среды организма — вызваны старением цент­ральной нервной системы. Нарушения эти настолько су­щественны и значимы, что являются причиной гибели животных. Последние не выживают в связи с ограниче­нием возможности приспособиться к постоянно меняю­щимся условиям окружающей среды. И только человек благодаря высокому уровню психической деятельности, заботе общества об индивидууме, новому уровню адапта-ционно-регуляторных процессов в организме пережива­ет эти нарушения, и основной причиной его гибели явля­ются расстройства вегетативного обеспечения деятельно­сти организма [Фролькис В. В., 1981]. Из этого следует, что возрастные изменения мозга являются ведущим ме­ханизмом старения целостного организма.

Вместе с тем существуют и иные взаимоотношения между деятельностью мозга и продолжительностью жиз­ни. Можно утверждать, что деятельность центральной нервной системы определяет важнейшие проявления про­цесса витаукта, направленного на повышение жизнеспо­собности организма, увеличение продолжительности его жизни.

Установлены важные особенности функциональных возможностей мозга у долгоживущих людей. К ним мож­но отнести длительное сохранение ряда важнейших функ­ций мозга у долгожителей, отсутствие достоверных раз­личий в интенсивности медленных ритмов (сигма-, тета-рит-мы), а также альфа-активности и быстрых форм колебаний (бета-, гамма-ритмы) у долгожителей и в контрольной группе молодых людей. У долгожителей сохраняется вы­сокий уровень усвоения навязанных ритмов — важный показатель, свидетельствующий о значительной лабиль­ности структур мозга. Биоэлектрическая активность не только отражает происходящие в мозге процессы, но и является приспособительным механизмом, поддерживающим определенное состояние структур мозга, определен­ный уровень их деятельности.

Электрическая активность головного мозга, зависящая от уровня интенсивности обменных процессов в нем, до-: вольно объективно характеризует динамику его функции опального состояния. Показано, что в период от третьего к шестому десятилетию обнаруживаются изменения, со* стоящие в некотором учащении основного альфа-ритма и уменьшении числа наблюдений с замедленным альфа-рит­мом, выявляемым на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). По­сле 60 лет, наоборот, наблюдается тенденция к замедлению альфа-ритма, редукции его и снижение относительного времени альфа-активности при одновременном увеличе­нии медленных компонентов ЭЭГ. У лиц старше 70 лет до­вольно обычен альфа-ритм частотой около 8 Гц. Несмот­ря на общую тенденцию к снижению частоты, амплиту­ды, индекса альфа-ритма, наличие этой формы колебания с возрастом у практически здоровых людей существенно не меняется, а, наоборот, число плоских кривых без аль­фа-ритма в группе 45-59-летних даже несколько больше, чем у 90-летних. Вероятно, на определенных этапах ста­рения (45-50 лет) в период нейрогуморальной перестрой­ки наблюдается повышенная функциональная деятель­ность определенных ядерных образований гипоталамуса, сопровождающаяся десинхронизацией электрической ак­тивности.

Таким рбразом, если процесс старения протекает по типу естественного, физиологического или приближает­ся к нему, то преобладает функциональная сохранность высокодифференцированных нейронных структур, гене­рирующих форму электрических колебаний, присущую нормальной ЭЭГ человека.

О высоких функциональных возможностях мозга у дол­гожителей свидетельствует то, что под влиянием трени­ровки у них можно достигнуть определенного улучшения умственной и мышечной работоспособности. Изменения психической деятельности у долгожителей наступают рань­ше, чем реэнцефалографические изменения [Минц А. Я., 1970, 1971], т. е. до появления грубых признаков разви­тия атеросклеротического процесса. Следовательно, эти изменения — не результат нарушения васкуляризации, они связаны с первичными изменениями в нервной тка­ни. Все эти особенности нервной деятельности долгожи­телей в значительной мере генетически детерминирова­ны, ибо они наблюдаются и у родственников долгожи­телей. По данным Н. Б. Маньковского и соавт. (1985), у родственников долгожителей во все возрастные периоды характерен более высокий частотный уровень альфа-ак­тивности на ЭЭГ. Учитывая, что частотный спектр аль­фа-ритма, его выраженность, регулярность и зональная топография отражают уровень функциональной настро­енности сложных корково-подкорковых механизмов, обеспечивающих гармоничную деятельность различных систем мозга, можно полагать, что более высокая часто­та альфа-ритма у родственников долгожителей является своеобразным отражением оптимального уровня функци­ональной активности центральной нервной системы.

Естественно предположить, что ослабление силы и под­вижности нервных процессов лежит в основе определен­ного снижения психической активности, ухудшения мне-стической функции, снижения способности усвоения но­вой информации в старости [Sternberg S., 1969]. Многие исследователи сходятся во мнении, что основным факто­ром старения является снижение коркового тонуса. Этим объясняется уменьшение психической и физической ак­тивности, повышенная утомляемость, трудность сдержи­вания импульсов, замедление темпа восприятия, огрубе­ние психомоторных актов и др. Корковый тонус опреде­ляется не только деятельностью самой коры головного мозга, но и общими субординационными отношениями между большими полушариями в целом и нижележащи­ми отделами центральной нервной системы, особенно ретикулярной формации мозгового ствола [Руководство по геронтологии, 1978].

Изучение умственной работоспособности приобретает особое значение при анализе динамики продолжительной деятельности, так как даже самые простые формы труда связаны с нервно-психическим напряжением, требующим определенного уровня психической активности. Во время работы отмечаются колебания продуктивности, обуслов* ленные многообразными факторами, среди которых наи­более важными являются тренировка, врабатываемость, колебания волевых усилий, утомление. Такие колебания отражают естественную пластичность организма. При па­тологических состояниях наблюдается неадекватная ла­бильность, проявляющаяся либо в быстром угасании уси­лий, либо в резких и частых колебаниях их интенсивно­сти, не обусловленных требованиями выполняемой работы. Исследования С. В. Литовченко, проведенные в клинике Института геронтологии АМН Украины с участием прак­тически здоровых людей с высшим и средним образовани­ем, в основном работников умственного труда — инжене­ров, счетных работников, учителей, врачей, — показали, что при выполнении корректурной пробы количество про­смотренных знаков явно снижается в процессе старения, при этом количество ошибок увеличивается не резко. Пер­вый довольно заметный негативный скачок выражен пос­ле 40 лет, затем в шестом, седьмом и в первой половине восьмого десятилетия снижение идет плавно и только во второй половине восьмого десятилетия наблюдается зна­чительное ухудшение результатов [Литовченко С. В., 1969; Литовченко С. В., Машек Ю. А., 1971].

Таким образом, экспериментальные исследования, проведенные с целью выявления состояния интеллекту­альной деятельности мозга, позволяют заключить, что в процессе старения не наступает грубых изменений этой функции. Количественные показатели продуктивности умственной деятельности, связанные с критерием време­ни, в процессе старения значительно снижаются. Это про­является как в более элементарных психических процес­сах (распределение и переключение внимания), так и в сложной аналитико-синтетической деятельности. При этом спад продуктивности умственной деятельности про­исходит определенными скачками: первое заметное уве­личение времени выполнения задания или уменьшение количества произведенной работы за определенный период времени выявлено на границе 40-50 лет и второе — после 75 лет с дальнейшим плавным снижением. По многим по­казателям состояния умственной работоспособности в шестом, седьмом и первой половине восьмого десятиле­тия возрастные параметры находятся в одних и тех же пределах и если снижаются, то очень постепенно и в не­большой степени.

Связь функционального состояния мозга и продолжи­тельности жизни организма выявлена и при моделирова­нии многих проявлений старения организма длительны­ми нарушениями функции центральной нервной системы. Опыты М. К. Петровой (1946) показали, что систематиче­ские срывы высшей нервной деятельности у подопытных собак приводят к появлению признаков преждевременного старения, укорочению продолжительности жизни. В. В. Фроль-кисом (1975) установлено, что частые и продолжитель­ные стрессы укорачивают продолжительность жизни крыс.

Итак, согласно адаптационно-регуляторной теории ста­рения можно полагать, что благодаря деятельности мозга в ходе возрастного развития мобилизуются приспособитель­ные механизмы, направленные на увеличение продолжи­тельности жизни, сохранение адаптации к среде, формиру­ются важнейшие процессы витаукта. Но когда возрастные нарушения возникают в самих центральных механизмах регуляции, это приводит к ограничению адаптационных возможностей, старению целостного организма.

В старости развиваются структурные изменения в раз­ных звенья вегетативной нервной системы. Естествен­ное и преждевременное старение характеризуется разным; темпом развития и степенью выраженности вегетативно-трофических нарушений, проявляющихся не только в изменениях отдельных органов и систем,;но даже во внеш­нем виде человека (телодвижение, осанка, блеск глаз, выт ражение лица, морщинистость, волосы, ногти и др.).

Среди клинических методов изучения вегетативной нервной системы в процессе старения исследование веге­тативно-сосудистых реакций занимает ведущее место. Необходимо подчеркнуть, что в весьма преклонном воз­расте, даже у долгожителей, могут наблюдаться такие же показатели функционального состояния нервной систе­мы, как и у лиц молодого и среднего возраста. Это имеет большое значение для изучения критериев физиологиче­ской старости. Далеко не все изменения, наблюдаемые у здоровых старых людей, являются первично возрастны­ми. Многие из них обусловлены сосудистыми и другими факторами, обычно осложняющими естественное старе­ние. В связи с этим к собственно возрастным (старческим) изменениям нервной системы, по-видимому, следует в пер­вую очередь относить не те, которые часто встречаются у пожилых и старых людей, а те, которые явно нарастают с возрастом.

Следует также отметить, что чем выше адаптивные воз­можности организма и его тренированность по отноше­нию к факторам внешней среды, физической активности, выполнению мотивированных задач, тем больше перепад показателей функции в покое и при нагрузке. Значит, речь идет об установлении нового, более высокого гомеостатического уровня, на котором организм поддерживается с помощью регулирующих нейрогуморальных систем.

Можно предположить, что наиболее существенным и общим принципом сбалансированной работы разнообраз­ных регуляторных систем является принцип ауторегуляции, т. е. способность корректировать собственную функ­цию в соответствии с первичным эффектом. Реализация конечного физиологического эффекта опосредуется и кон­тролируется участием нескольких нейрогуморальных регуляторов, весьма разных по происхождению, локали­зации, действенности. Итоговым результатом влияния этих субстанций является быстрое или постепенное осу­ществление процесса (т. е. регуляция скорости), усиление или ослабление его (т. е. регуляция интенсивности), ло­кальный или генерализованный характер ответа [Гомео-стаз, 1981].

Хотя место шишковидной железы (эпифиза) в эндо­кринной системе и ее участие в эндокринных взаимодей­ствиях выявлены не до конца, можно с уверенностью ут­верждать, что эпифиз не только не испытывает прямой зависимости от гипофиза, но, наоборот, сам оказывает влияние на подбугорно-гипофизарный комплекс как гу­моральным, так и нервным путем, поскольку эпифиз ана­томически связан с крышей межуточного мозга [Хелим-ский А. М., 1969; Анисимосв В. Н. и соавт., 1993; Аниси-мов В. Н., 1998]. Наиболее отчетливо влияние эпифиза проявляется в регуляции половых функций. Давно заме­чено, что экстирпация эпифиза у инфантильных живот­ных значительно ускоряет наступление полового созре­вания, на основании чего был сделан вывод об угнетаю­щем действии этой железы на гонадотропные функции гипофиза [Слепушкин В. Д., Пашинский В. Г., 1982; Сле-пушкин В. Д. и соавт., 1990].

Первоначально ингибирующее влияние эпифиза на по­ловые функции приписывалось преимущественно мела-тонину, иногда вазотоцину, но оказалось, что очистка эпифизарного экстракта от мелатонина и вазотоцина не ослабляет его антигонадотропное действие [Pierpaoli W., Regelson W., 1994]. Стало ясным, что этот эффект обус­ловливается особым эпифизарным олигопептидом, по­лучившим название пинеального антигонадотропина[Benson В., 1977]. В числе своих белковых продуктов эпи­физ вырабатывает фактор, вызывающий гиперкалиемию, т. е. участвует в регуляции минерального обмена [Ча­зов Е. И., Исаченков В. А., 1974]. Таким образом, в дея­тельности эпифиза сочетаются выработка и секреция как моноаминов (индолоаминов), так и олигопептидных гор­монов, что свойственно нейроэндокринным клеткам си­стемы APUD. Принадлежность пинеалоцитов («главных клеток» эпифиза) к серии APUD подтверждается наличи­ем в их цитоплазме «пузырьков с плотной сердцевиной» [Milofsky А., 1957; De Robertis E., Pellegrino de Iraldi A., 1961]. Косвенным подтверждением правильности этого допущения можно считать выраженную зависимость эпи­физа от непосредственных нервных импульсов, поступа­ющих к нему от верхних шейных симпатических гангли­ев [Ariens-Jtappers J., 1960]. Эти импульсы заметно уси­ливают переход серотонина в мелатонин [Axelrod J., 1971]. Что касается роли мелатонина, то он увеличивает инкорпорирование аминокислот в пинеальные белки, т. е. способствует, по-видимому, формированию, накоплению и (или) секреции эпифизарного антигонадотропина [Анисимов В. Н. и соавт., 1997; Benson В., 1977].

Особое положение в эндокринной системе занимает вилочковая железа. Ее функции осуществляются гумораль­ным действием специфических веществ (фактор, стиму­лирующий лимфоцитоз, тимозин, некоторые другие фи-зиологически активные вещества) [Гриневич Ю. А., Ельчиц Т. В., 1981; Гриневич Ю. А., Чеботарев Д. Ф., 1989], которые секретируются в кровяное и лимфатиче­ское русло. Это дает основание для включения вилочковой железы в число эндокринных желез. Вилочковая железа не испытывает прямой зависимости от аденогипофиза, но соматотропный гормон и пролактин способствуют реак­циям гуморального и клеточного иммунитета, а также усиливают пролиферативные процессы в вилочковой же­лезе, селезенке и лимфатических узлах. В противоположность этому стероидные гормоны, особенно глюкокортикоидные гормоны коры надпочечников и половые гормо­ны, обладают выраженным иммунодепрессивным свой­ством и вызывают акцидентальную инволюцию вилочко­вой железы [Коренева Е. А. и соавт., 1978; Корнева Е. А., Шхинек Э. К., 1988]. Вилочковая железа, испытывая за­висимость от указанных выше гормонов, в свою очередь должна оказывать влияние на железы, продуцирующие эти гормоны, так как взаимоотношения между эндокрин­ными железами имеют реципрокный характер. Такие вза­имодействия отчетливо проявляются при эндокринных нарушениях, которые сопровождают расстройства имму­нологического гомеостаза.

Многие эндокринопатии, в том числе тиреотоксикоз, аутоиммунный тиреоидит, некоторые формы гипотиреозов, аддисонова болезнь, сахарный диабет, протекают как аутоиммунные заболевания, при которых иммунная ре­акция развивается по отношению к антигенам соответ­ствующей эндокринной железы [Алешин Б. В. и соавт., 1978]. Развитие и закрепление любого патологического процесса свидетельствует об ослаблении или недостаточ­ности механизмов гомеостаза. В частности, при тиреоток­сикозе ведущим симптомом является стойкая гиперфунк­ция щитовидной железы, которая приводит к значитель­ному увеличению концентрации тиреоидного гормона в крови и резкому возрастанию интенсивности основного обмена. Компенсаторной реакцией по принципу отрица­тельной обратной связи должно быть соответствующее угнетение тиреотропной функции гипофиза. Причиной гиперфункции щитовидной железы при тиреотоксикозе является не избыток тиротропина, а экстрагипофизарный фактор (тиреостимулирующие антитела — иммуноглобу­лины класса IgG), поэтому тиреотропная функция при этом заболевании не усиливается, но и не ослабевает. Та­ким образом, при тиреотоксикозе гипофиз перестает реа­гировать на избыточное поступление тиреоидного гормона в организм. Блокированиефегуляции этой аденогипог физарной функции подтверждается тем, что воздействие экзогенным тиролиберином, вызывающее у здорового человека отчетливое увеличение секреции тиротропина гипофизом, у больных тиреотоксикозом остается без эфг фекта [Гомеостаз, 1981].

Очевидно, что изменения функциональной активнос­ти вилочковой железы отражаются на состоянии и функ­циональной активности аденогипофиза и щитовидной железы. Можно считать, что вил очковая железа являет­ся тем центром, в котором устанавливается взаимосвязь между иммунными и эндокринными механизмами гоме-остаза, подобно тому, как подбугорно-гипофизарный ком­плекс обеспечивает объединение нервных и эндокринных регуляторных механизмов.

Характерным признаком старения является уменьше­ние способности организма к адаптации, в основе которого лежит закономерное снижение функции клеток, систем и органов. Среди них большое внимание исследователей при­влекают возникающие в процессе старения изменения в системе иммунитета. Этому способствуют по крайней мере 3 обстоятельства. Во-первых, изменения иммунитета воз­никают рано, вскоре после достижения организмом поло­вой зрелости, и могут быть определены уже тогда, когда со стороны других функций еще нет никаких признаков воз­растного ослабления [Бутенко Г. М., 1993]. Снижение функ­ций иммунной системы неуклонно прогрессирует и дости­гает в старости различия по некоторым показателям на 1-2 порядка по сравнению с их максимальным уровнем в молодом возрасте. Кроме того, возрастные изменения им­мунитета тесно связаны с патологией, поражающей орга­низм в пожилом возрасте. Повышенная чувствительность к инфекции, предрасположенность к злокачественным опухолям, амилоидозу, поражению сосудов, в том числе атеросклерртического типа, дегенеративные заболевания мозга, поздний диабет, патология опорно-двигательного аппарата — далеко не полный перечень болезней, пора­жающих человека и другие изученные виды млекопитаю­щих в старости, прямо или косвенно связанных с возраст­ными изменениями иммунитета. Наконец, система имму­нитета с ее неплохо изученными и продолжающими интенсивно изучаться внутренними связями и тщатель­но отработанными экспериментальными моделями позво­ляет ставить и решать не только вопросы, имеющие отно­шение к тем неблагоприятным последствиям, которые вытекают из нарушения ее деятельности, но и к более об­щим проблемам биологии старения.

Хорошо известно, что система иммунитета играет боль­шую роль в сохранении организма, защищая его от внеш­ней микробной агрессии и препятствуя бесконтрольному размножению собственных трансформированных или мутировавших клонов клеток [Хирокава К., 1980]. Эта сложная функция, получившая название «иммунный надзор», предполагает наличие механизмов, тонко рас­познающих появление в организме всего генетически чу­жеродного или необычного для данного места или этапа развития, механизмов, способных к быстрому и адекват­ному ответу, направленному на элиминацию чужеродно­го антигенного сигнала. Тем самым обеспечивается посто­янство антигенного состава организма в качестве генети­чески единого целого. Все это многообразие иммунных реакций и толерантности имеет сложную и весьма совер­шенную регуляцию на клональном, системном и надси-стемном уровнях, регуляцию, которая обеспечивает посто­янство внутренней среды в наиболее активном возрасте [Петров Р. В., 1982]. При старении в этом слаженном ме­ханизме возникают сбои, которые приводят к ослаблению контроля за внутренней средой организма, ослаблению иммунологической реактивности и исчезновению толе­рантности к антигенам собственных тканей и органов. Проявлением этих изменений служит падение иммунно­го ответа на чужеродные антигены и нарастание различного рода аутоиммунных реакций. Специально проведен­ные исследования показали, что между заболеваемостью, смертностью и сохранностью функции иммунитета при старении существуют отчетливые обратные отношения [Yunis E. J., Greenberg L. J., 1974].

Старение сопровождается уменьшением как гумораль­ного, так и клеточно-опосредованного иммунного ответа. При этом характерным является значительное увеличение внутрипопуляционной дисперсии каждого из изучаемых показателей, а также асинхронность возникновения изме­нений в различных звеньях и видах иммунной реакции. В обратной зависимости от способности к иммунному ответу на чужеродные антигены стоят частота и интенсивность аутоиммунных реакций. Эти реакции находят у практиче­ски здоровых индивидуумов, они направлены против широ­кого круга антигенов собственного организма. Частота их обнаружения у человека в возрасте 60-70 лет достигает 70%; этот показатель выше у женщин, чем у мужчин.

Парадоксальная особенность снижения иммунного от­вета в старческом возрасте состоит в том, что оно не со­провождается ни снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови, ни уменьшением общего количества иммуноглобулинсодержащих клеток в организме в целом. Наблюдается лишь перераспределение этих клеток меж­ду различивши лимфоидными органами — уменьшение в селезенке, лимфатических узлах и пейеровых бляшках при одновременном увеличении их содержания в костном мозге. Что же касается общего уровня иммуноглобулинов, то он закономерно повышается с возрастом; при этом со­держание иммуноглобулинов разных классов изменяет­ся по-разнаму. Для уровня IgM не выявлено четкой воз­растной зависимости. В то же время концентрация в кро­ви IgG и IgA с возрастом увеличивается, a IgD и IgE — снижается.

Наряду с количественными изменениями в содержании иммуноглобулинов в старости у человека и многих видов млекопитающих описаны значительное уменьшение их гетерогенности, учащение случаев идиопатических моно-клональных дисглобулинемий, имеющих доброкачествен­ный характер и не связанных с опухолевыми заболевани­ями. Их появление может быть связано с ограничением разнообразия клонов антител продуцирующих клеток при старении либо с нарушением регуляции иммунологиче­ского гомеостаза. Точно так же определение общего коли­чества Т- и В-лимфоцитов в крови и различных лимфоид-ных органах не дает существенного различия в их содер­жании, которое могло бы объяснить столь драматические изменения в функции иммунной системы.

Тимус подвержен наиболее выраженным возрастным изменениям, которые имеют сходные черты у различных видов млекопитающих. Относительная масса тимуса наи­большая к моменту рождения. Затем, хотя его абсолют­ная масса продолжает увеличиваться и достигает макси­мума ко времени полового созревания, относительная масса уменьшается за счет опережающего роста общей массы тела. После этого масса тимуса уменьшается экс­поненциально в большей степени за счет коркового слоя и в меньшей — мозгового, с замещением их соединительной и жировой тканью. При этом исчезают тельца Гассаля, нарушается правильное расположение эпителиальных клеток, уменьшается общее число лимфоцитов, накапли­ваются макрофаги, содержащие различные включения и обломки клеток, плазматические и тучные клетки. Изме­няются характер и ультраструктура секреторных эпите­лиальных клеток и лимфоцитов. Эта так называемая воз­растная инволюция тимуса сопровождается уменьшением циркулирующих в крови тимусных факторов — гормо­нальных веществ, оказывающих выраженное влияние на развитие и функционирование Т- и, вероятно, частично В-лимфоцитов, на различные виды иммунологических реакций.