Клеточные механизмы противоопухолевой иммунной защиты

Т-лімфоцити Главным элементом активной противоопухолевой защиты являются цитотоксические Т-лімфоцити, или Т-кілери (от англ. killer - убийца). Распознавание опухоли Т-кілерами определяется наличием на опухолевых клетках специфических антигенов, за которыми они отличаются от здоровых клеток. Способность Т-кілерів реагировать на опухолевые клетки также зависит от экспрессии молекул HLA И классу. Т- киллер, связавшись своим рецептором антигенного распознавания с комплексом пептид - HLA И классу опухолевой клетки, вступает с ней в плотный контакт и осуществляет цитотоксическое действие.

Пути влияния Т-хелперів 1 типу на злокачественные клетки заключаются в синтезе TNF-альфа, которые при взаимодействии с соответствующими рецепторами опухолей (в частности, с рецептором р55) индуктируют апоптоз их клеток. В случае неэффективности этого механизма должен срабатывать альтернативный путь - выделение INF-гамма и реализация его противоопухолевой активности (стимуляция натуральных киллеров и макрофагов). Кроме того, INF-гамма способный подавлять ангиогенез новообразования и усиливать экспрессию им молекул гистосовместимости (HLA-А), в составе которых эффективно оказываются опухолевые пептиды цитотоксическими Т-лімфоцитами. Благодаря этому неоплазия потенциально может стать более доступной для иммунологического распознавания. Реален взнос ефекторних механизмов Т-хелперів 1 типу в противоопухолевую защиту незначительный, что обусловленно активацией направленных на них імуносупресорних стимулов.

Регуляторные CD4+, CD25+ и FOX Р3+-лимфоциты оказываются в условиях, усиливающих иммуносупрессию, чему способствует присутствие незрелых дендритных клеток, высокий уровень продукции цитокинов Тh₂-лимфоцитами (IL-10, TGF-β1) и органоспецифичность опухоли. Результатом данных процессов является является супрессия активности CD4+, пролиферации T-лимфоцитов, повышение активности Th17, которые признаются одной из возможных мишеней иммунотерапии.

Участие Thl7 в опухолевом процессе представляется следующим образом: 1) усиление воспаления (стимуляция продукции провоспалительных цитокинов, выделение ключевых цитокинов активности и миграции нейтрофилов - IL17A, IL17F), 2) индукция выделения хемокинов; 3) участие в неоваскуляризации; 4) повышение выделения различных проангиогенных факторов фибробластами и опухолевыми клетками; 5) способность синергично действовать с CD4+, CD25+ FOXP+, 6) способность повреждать эпителиальный барьер (метастазирование).

Натуральные киллеры (NK-клітини) осуществляют отбор "кандидатов" на уничтожение согласно экспрессии молекул HLA И классу, что присуще опухолевым клеткам. Благодаря неспецифичности распознавания ПК способные убивать неопластические клетки без предыдущей сенсибилизации к опухолевым антигенам.

Миелоидзависимые супрессорные клетки снижают активность NK о чем свидетельствуют следующие факты: существует обратная корреляция между количеством миелоидзависимых супрессорных клеток и функциями NK; удаление миелоидзависимых супрессорных клеток из среды инкубации восстанавливает активность NK; миелоидзависимые супрессорные клетки вызывает анергию NK через TGFβ1; супрессирующее влияние миелоидзависимых супрессорных клеток не зависит от присутствия CD4+, CD8+, FOXP3 +.

Лимфокин-активовани киллеры (LAK-клітини) происходят из "нульової"' популяции лимфоцитов и этим подобные натуральным киллерам. Как и NK, они уничтожают опухолевые клетки без предыдущего распознавания специфических антигенов.

Макрофаги При активации со стороны Т-лімфоцитів макрофаги превращают L- аргинин в окисел азота (NО) и с помощью этого токсичного свободнорадикального соединения убивают опухолевые клетки. При этом активированный Т-лімфоцит выделяет INF-гамма, который активирует ген NO-синтази макрофага. NО разрушает опухолевые клетки, подавляя энергообеспечение (цикл Кребса). Кроме окисла азота защитная активность макрофага обусловлена синтезом TNF-альфа, который индуктирует апоптоз скомпрометированной клетки. Опухолевые клетки синтезируют фактор, который подавляет миграцию макрофагов (МИФ, миграцию інгібуючий фактор). МИФ в опухолевом росте выполняет одновременно две функции. Под действием этого цитокіна макрофаги, которые поступили к опухоли, теряют свою подвижность, храня способность синтезировать биологически активные вещества. Следовательно, с одной стороны, МИФ лишает макрофаги возможности передать информацию об обнаруженной опухоли иммунокомпетентным клеткам (Т-хелперам), а из другого - позволяет опухоли использовать неподвижный макрофаг как фабрику из производства активатора плазминогена. Благодаря синтезированному активатору плазминогена опухолевые клетки добывают возможность проникать в кровеносное русло и поширюватисяв организме.

Особенности микроокружения в присутствии опухоли существенно влияют на дифференцировку и активность макрофагов. В результате этого происходит усиление хемотаксиса опухолевых клеток, деградации экстрацеллюлярного матрикса. Макрофаги оказывают потенцирующее влияние на ангиогенез, создают условия для формирования определенного морфологического фенотипа опухоли, способствуют образованию конъюгатов опухолевых клеток с различными клетками микроокружения. В условиях гипоксии происходит репрограммирование макрофагов, в результате перегрузки фагоцитированными апоптотическими тельцами, что снижает экспрессию аргиназы, уменьшает метаболический потенциал макрофагов и способствует опухолевому росту. Сложное микроокружение макрофагов, цитокиновая активация и гипоксия приводят к поляризации популяции макрофагов, в результате чего один их пул теряет свою активность, а второй – сохраняет метаболическую и хемотактическую активность. Сдвиг соотношения пулов в сторону первого – способствует прогрессии опухоли, в сторону второго – регрессии опухоли.

Тучные клетки также принимают участие в опухолевом процессе, которое осуществляется несколькими путями: 1) высвобождение гепарина способствует усилению пролиферации опухолевых клеток; 2) действие ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-9, ММР-13 и различных протеолитических ферментов, содержащихся в тучных клетках приводит к деградации экстрацитоплазматического матрикса; 3) IL-6, IL-8, TNFα, PDGF, гистамин, гепарин, PG, LT усиливают ангиогенез; 3) взаимодействие с другими клетками потенцирует пролиферацию эндотелиальных клеток, иммуносупрессию и предотвращает образование тромбов.

Миелоидзависимые супрессорные клетки Различные опухоли по-разному индуцируют программу дифференцировки миелоидзависимых супрессорных клеток. Основные механизмы иммуносупрессирующего действия миелоидзависимых супрессорных клеток: ингибиция специфического ответа CD4, CD8 Т-лимфоцитов; ингибиция неспецифических факторов защиты; ингибиция созревания дендритных клеток. Условия, способствующие повышению иммуносупрессии с участием миелоидзависимых супрессорных клеток: Усиление продукции IL-13, IL-17, IL-23; Увеличение выделения металлопротеиназы-9; усиление неоваскуляризации.

В заключение можно отметить, что основные пути формирования иммуносупрессии при злокачественном росте можно представить следующим образом: активация антигенов-индукторов экспансии клеток с иммуносупрессирующей активностью, антигенов-индукторов толерантности, продуктов метаболизма опухолевой клетки, провоспалительных цитокинов и ингибиция функции клеток системы иммунитета (Бережная Н.С., 2009).