Болезнь-модифицирующие противоревматические препараты:

Цитостатические препараты:

метотрексат – средняя доза - 7,5 мг 1 раз в неделю; начальная доза 10 мг/неделю, дозу назначают однократно или делят на 2 приема с интервалом в 24 ч, в некоторых случаях назначают 20 мг/неделю, поддерживающая доза 5 мг/неделю;

циклофосфамид 100–200 мг/сут внутривенно до общей дозы 1,5–2 г;

хлорбутин 2 мг 3–4 раза в сутки, поддерживающая доза 2 мг/сут;

азатиоприн 100–150 мг/сут, поддерживающая доза 50 мг/сут.

Эффект развивается через 2—6 нед после начала лечения.

Побочные эффекты: гематоцитопенический эффект (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), возможно развитие выраженного гипопластического состояния; гепатотоксический эффект; подавление функции половых клеток; алопеция; зуд, кожные сыпи; развитие инфекционных осложнений; хромосомные аберрации, тератогенный, канцерогенный эффекты.

Каждые 8—12 нед (а в первые 2 мес лечения — каждые 2 нед) проводят общий анализ крови и определяют активность печеночных ферментов. Если активность АсАТ и АлАТ превышает 100 ед, препарат отменяют. Лечение возобновляют через несколько недель, при этом препарат назначают в более низкой дозе. Во время лечения цитостатиками полностью исключают прием спиртных напитков, в противном случае может развиться цирроз печени. При необходимости хирургического вмешательства цитостатики отменяют за 2 нед до операции (для нормального заживления раны и снижения риска инфекционных осложнений) и вновь назначают через 2 нед после нее.

Противопоказания: выраженная цитопения; тяжелое поражение печени; присоединение тяжелых инфекционно-воспалительных поражений; беременность.

Препараты золота

Ауротиомалат натрия вводят в/м глубоко 1 раз в неделю. Начальная доза — 10 мг/нед. В течение первых 4 нед ее постепенно доводят до 25 мг/нед, а затем до 50 мг/нед. Препарат в дозе 50 мг/нед вводят до развития терапевтического или токсического действия.

Терапевтическое действие обычно развивается через 3 мес от начала лечения. После его достижения препараты назначают в поддерживающей дозе — 50 мг каждые 2—4 нед. В течение 1-го года лечения у 75% больных наступает улучшение, у 25% — ремиссия заболевания. Если препарат неэффективен в общей дозе 1 г, его отменяют.

Ауранофин — препарат золота для приема внутрь. Его назначают по 3 мг 2 раза в сутки. По эффективности не уступает препаратам золота для в/м введения, но реже оказывает побочные действия. Самое частое среди них — понос.

Побочные реакции: зудящие кожные сыпи и стоматит; выпадение волос, конъюнктивит, лихорадка, поражение почек; тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия, поражение печени; диарея.

Противопоказания: РА с истощением, васкулитами, висцеритами; стойкие признаки поражения почек, печени, кожи, кишечника; гемоцитопении; беременность.

Соединения 5-аминосалициловой кислоты с сульфаниламидными производными: сульфасалазин, салазопиридазин. Начальная доза — 500 мг/сут внутрь, через 2 нед ее повышают до 1 г/сут, еще через 2 нед — до 1,5 г/сут и еще через 2 нед переходят на поддерживающую дозу — 2 г/сут. Поддерживающая доза для детей — 25—60 мг/кг/сут внутрь. У взрослых суточную дозу делят на 2 приема, у детей — на 3—4. Препарат эффективен у 50—70% больных, эффект развивается через 8—12 нед.

Побочные эффекты: диспептические явления: тошнота, рвота; головные боли, головокружения; артериальная гипотензия; лейкопения (редко – агранулоцитоз), тромбоцитопения; кожные сыпи, язвенный стоматит. Противопоказания: аллергия к сульфаниламидам гемоцитопения.

D-пеницилламин: Купренил - средняя доза 250–700 мг ежедневно. Начальная доза у взрослых — 250 мг/сут внутрь в течение первых 4 нед. Каждый месяц дозу увеличивают на 125 мг/сут до максимальной — 1 г/сут., эффект развивается чрез 3–6 мес.

Побочные действия: зудящие кожные сыпи; диспептические расстройства; гемоцитопении; холестатический гепатит; поражение почек с выраженной протеинурией и нефротическим синдромом; дефицит витамина В₆; редко миастения, легочный фиброз.

Противопоказания: при выраженных системных проявлениях; поражении почек; лейкопении; тромбоцитопении, анемии; беременность.

Азатиоприн – средняя доза 1,0—2,5 мг/кг/сут внутрь. Эффект развивается через 4—6 мес после начала лечения. Азатиоприн повышает риск гемобластозов, поэтому длительно его не назначают (при применении препарата в течение 20 лет гемобластозы возникают у 10% больных).

Аминохинолиновые препараты - делагил 0,25 г/сут; плаквенил (гидроксихлорохин) 0,2 г 2 раза в сутки не менее 3–6 мес.

Побочные эффекты: диспептические явления, гастралгии; кожные сыпи, зуд; головные боли, головокружение; поседение волос; выраженная лейкопения, тромбоцитопения; изменения со стороны глаз: отложение хлорохина в роговицу, пигментные ретиниты. Поскольку у 1 - 3% больных, принимающих препарат в течение 10 лет, развивается ретинопатия, каждые 6 мес больного должен осматривать офтальмолог. На раннем этапе изменения сетчатки обратимы.

Противопоказания: абсолютных нет; относительные - заболевания сетчатки, гепатиты, выраженная цитопения, психозы.

Циклоспорин А - 2,5 – 4 мг/ кг в сутки, тенидап – 120 мг в сутки, 2-4 мес. Циклоспорин желательно использовать как препарат резерва.

Побочные явления: диспептические заболевания(тошнота, рвота, анорексия); нарушения функции печени; нарушения функции полчек; гиперплазия десен; тромбоцитопения; задержка жидкости в организме; судороги; арериальная гипертензия.

Комбинации лекарственных препаратов: метотрексат + гидроксихлорохин, метотрексат + сульфосалазин, препараты золота + гидроксихлорохин.

«Тройная терапия»: метотрексат+сульфазалазин+ гидроксихлорохин.

Глюкокортикостероиды

Преднизолон – средняя доза 10 мг/сут (при РА без осложнений). При тяжелых обострениях РА, особенно сопровождающегося васкулитом, назначают в дозе 40—60 мг/сут внутрь в течение нескольких недель. При длительном течении заболевания, особенно у пожилых, преднизолон назначают в дозе 5—10 мг/сут внутрь длительно. При улучшении дозу снижают на 1 мг/сут каждую неделю до минимальной поддерживающей. При обострениях, проявляющихся только артритом, применять преднизолон в дозе, превышающей 15 мг/сут внутрь (или другой кортикостероид в эквивалентной дозе), более 4 нед нельзя.

Метилпреднизолон назначают в средних дозах 5 – 20 мг/сут.

Триамцинолон назначают в средней дозе 8 мг/сут.

Показания: тяжелые формы РА с системными проявлениями, висцеритами, высокой лихорадкой, максимальной активностью процесса; неэффективность всех остальных методов лечения активного ревматоидного воспаления при суставной форме РА; социальные показания для их назначения в малых дозах по утрам, если больной является единственным кормильцем семьи и вынужден продолжать работу.

При язвенной болезни желудка в анамнезе, сахарном диабете и остеопорозе кортикостероиды не назначают. Исключение составляют случаи, когда имеются абсолютные показания для их применения.

Побочные явления: поражение ЖКТ: хронический гастрит с повышенной секреторной функцией, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, осложняющиеся кровотечением; кушингоидный синдром: ожирение с преимущественным отложением жира в области лица, груди, живота; появление багрово-фиолетовых стрий в области бедер, в низу живота, в подмышечных впадинах; гипертрихоз у женщин; артериальная гипертензия; стероидный сахарный диабет; атрофия кожи и мышц и снижение мышечной силы: остеопороз костей и позвоночника; задержка натрия и воды в организме; повышенное выведение калия и кальция из организма; обострение хронических инфекций; при длительном лечении детей задержка роста; процессов окостенения, запаздывание полового развития; нарушение менструального цикла; в редких случаях психозы, катаракты, кожные кровоизлияния.

Заместительная терапия кортикостероидами после их отмены При отмене кортикостероидов может появиться надпочечниковая недостаточность, тяжесть которой зависит от длительности их применения. Например, если кортикостероиды в высоких дозах применялись в течение 10 лет, то в ближайшие 2—5 лет после их отмены может быть угнетена реакция надпочечников на стресс (тяжелое заболевание, хирургическое вмешательство). При хирургическом вмешательстве у больных, длительно применявших кортикостероиды, необходима заместительная терапия, которую рекомендуется проводить по следующей схеме: перед анестезией - гидрокортизон, 100 мг в/в, в 1-е сутки после операции — метилпреднизолон, 15 мг в/в каждые 8 ч, на 2-е — метилпреднизолон 10 мг в/в каждые 8 ч. Кортикостероиды не оказывают побочных действий, если их назначают не более недели. Для снижения риска остеопороза больным, длительно применяющим кортикостероиды, назначают препараты кальция, не менее 1 г/сут внутрь в пересчете на кальций.

Внутрисуставное введении ГКС показано в тех случаях, когда боль и нетрудоспособность связаны преимущественно с поражением одного сустава. Перед внутрисуставным введением кортикостероидов необходимо исключить инфекционный артрит.

Для внутрисуставного введения используют ГКС продленного действия - дипроспан, кеналог и метипред по 20–40 мг в большие, 10–15 мг в средние, 4–10 мг в мелкие суставы 1 раз/нед), производят 3 – 5 введений. Препараты вводят в следующем объеме: в суставы пальцев, лучезапястный, локтевой — 0,3 мл, в голеностопный и плечевой — 1 мл, в коленный — 2 мл. Улучшение, наступающее после инъекции, сохраняется от 2 сут до нескольких месяцев.

Противопоказания: инфекция в самом суставе или тканях, его окружающих; резко выраженная деформация сустава; поражение тазобедренных суставов; отсутствие терапевтического эффекта от данного метода лечения.

Осложнения: опасность занесения инфекции в сустав, активация «дремлющей» инфекции, развитие инфекционного артрита; повреждение внутрисуставного хряща, катаболическое влияние на хрящ глюкокортикоидов; возникновение асептических некрозов.

Для уменьшения риска повреждения суставного хряща инъекцию в один и тот же сустав рекомендуется проводить не чаще чем 1 раз в 2 мес и не более 4 раз в год. Больному объясняют, что необходимо избегать нагрузки на тот сустав, в который был введен препарат, поскольку это может вызвать его повреждение.

Пульс-терапия глюкокортикоидами: 1 сутки – в/в 1 г метилпреднизолона + 1 г циклофосфана, 2 сутки – 1 г метлпреднизолона, 3 сутки – 1 г метилпреднизолона, или 1 г метилпреднизолона одноразово в/в, или 1 г метилпреднизолона в/в 1 раз в сутки в течение 3 дней.

Показания: тяжелое течение, васкулит, системные проявления;

Побочные эффекты: Частые: гиперемия лица, изменение вкусовых ощущений, транзиторная артериальная гипертензия, транзиторная гипергликемия, артрит, артралгии,. миалгии. Редкие: не купирующаяся икота, анафилактические реакции, коллапс, неврологические расстройства, диссеминация инфекции, внезапная смерть.

Биологические агенты

Нейтрализация ФНО-α. Предполагается, что уменьшение содержания ФНО-альфа может модулировать апоптоз синовиальных клеток и тормозить синовиальную гиперплазию. Понижает концентрацию (связывает и ингибирует синтез) интерлейкина−1 (ИЛ−1), интерлейкина−6 (ИЛ−6), интерлейкина−8 (ИЛ−8), моноцитарного хемоатрактантного белка−1, оксида азота, металлопротеиназ (коллагеназа, стромелизин), и др. индукторов воспаления и тканевой деструкции, а также уровень растворимых форм молекул адгезии — ICAM−1 и E-селектина, отражающих активацию сосудистого эндотелия, чем достигается иммунодепрессивный эффект.

Инфликсимаб (римикейд) - химерные антитела к TNF-α. \препарат назначают В/в, со скоростью не более 2 мл/мин в течение не менее 2 ч с использованием инфузионной системы, имеющей апирогенный фильтр, обладающий низкой белковосвязывающей активностью. 1 доза 100 мг. При ревматоидном артрите: в разовой дозе 3 мг/кг, затем через 2 и 6 нед после первого введения и далее каждые 8 нед (общее число введений — 5–6). Лечение проводят на фоне применения метотрексата.

Побочные действия: Со стороны нервной системы и органов чувств: депрессия, психоз. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): петехии, экхимоз/гематома, тромбофлебит, анемия, лейко-, лимфо-, нейтро-, тромбоцитопения, лимфоцитоз, лимфаденопатия. Со стороны респираторной системы: синусит, носовое кровотечение, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, пневмония, плеврит, отек легких. Со стороны органов ЖКТ: хейлит, диарея или запор,. Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит и др.), вагинит, отеки. Со стороны кожных покровов: грибковый дерматит (онихомикоз, экзема), бородавки, фурункулез, алопеция, буллезная сыпь. Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, бронхоспазм. Прочие: развитие инфекций (грипп, герпес, лихорадка, абсцесс, сепсис, бактериальные и грибковые заболевания), образование аутоантител, волчаночноподобный синдром.

Адалимумаб (Хумира) - человеческие антитела к TNF-α. Препарат вводят в/в область живота или предней поверхности бедра в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед. При назначении Хумиры терапия ГКС, НПВС, анальгетиками, салицилатами, метотрексатом и другими базисными препаратами может быть продолжена.

У некоторых больных, не получающих метотрексат, может быть достигнут дополнительный эффект при увеличении кратности применения Хумиры до 40 мг 1 раз в неделю.

Голимумаб (симпони) - человеческим моноклональным антителом к ФНО-а. Препарат вводят п/к по 100 мг 1 раз в месяц.

Этанерцепт (энбрел) - растворимые рецепторы р75 TNF-α, связанный с Fc-фрагментом IgG. ействует как экзогенный растворимый рецептор TNF-α, инактивируя TNF-α. Вводится п/к 2 раза в неделю в дозе 0,4 мг/кг (не более 25 мг). 1 доза 25 мг.

Противопоказания для использования антител к TNF-α: инфекции, например, туберкулез; злокачественные опухоли, например, лимфомы; инфузионные/инъекционные реакции; демиелинизирующие заболевания, застойная сердечная недостаточность, гематологические нарушения, поражение печени.

Нейтрализация активности ИЛ-1:

Анакинра (кенерет) - рекомбинантным человеческим антагонист рецепторов к ИЛ-1. Препарат назначают внутрь по 100 мг 1 раз в день.

Анти-В-клеточная терапия

Ритуксимаб (МабТера) - Представляет собой синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену лимфоцитов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, что приводит к резкому уменьшению количества B-лимфоцитов в периферической крови и лимфатических органах. Назначют по 500 мг 1 раз в неделю в/в капельно. Концентрат предварительно разводят в инфузионном флаконе (пакете) стерильным, апирогенным 0,9% водным раствором натрия хлорида или 5% водным раствором глюкозы до концентрации 1–4 мг/мл; вводят капельно в дозе 375 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю на протяжении 4 нед; начальная скорость инфузии при первом введении 50 мг/ч с постепенным увеличением на 50 мг/ч каждые 30 мин (максимальная скорость 400 мг/ч); при последующих процедурах можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной (400 мг/ч). Курс 4 введения. Интервал между повторными курсами – 12 (иногда 6) месяцев.

Побочные реакции такие же как и у инфликсимаба.

С осторожностью назначают больным с нейтропенией (менее 1500 клеток в 1 мкл) и тромбоцитопенией (менее 75000 клеток в 1 мкл); на протяжении курса необходим регулярный контроль клеточного состава периферической крови. Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения ритуксимабом не оценивалась. Способность давать первичную или анамнестическую гуморальную реакцию на любую вакцину также не изучалась.

Торможение взаимодействия иммуно-компетентных клеток:

Абатацепт (оренция) - Селективный Т-клеточный иммуносупрессор, конкурентно связывается с CD80 или CD86, ингибиторами активации Т-клеток, и тем самым воздействует на патогенез аутоиммунного заболевания.. Препарат вводится в/в в дозе 10 мг/кг 1 раз в месяц в течение не менее 4 месяцев.

Препараты системной энзимотерапии:

Вобензим – назначают по 7–10 табл. 3 раза в день за 30–45 мин до еды 1,5–2 мес, поддерживающая терапия 3 –5 табл. з раза в день 6 и более месяцев.

Интерферон:

Реаферон 1 млн МЕ через день на протяжении 1 мес, затем 1–2 млн МЕ 1 раз в неделю в течение 3–6 мес.

Эфферентные методы:

Плазмафарез проводят 2 раза в неделю, курс 3–6 процедур.