5.2.5. Факторы специфической резистентности

Иммунитет — способ защиты организма от живых тел и ве­ществ, несущих на себе признаки генетической чужеродности. Иммунитет обеспечивается совместным функционированием

двух популяций лимфоцитов: тимусзависимых (Т-лимфоци-ты) и не зависящих в своем развитии от вилочковой железы (В-лимфоциты). Взаимодействие Т- и В-лимфоцитов и совме­стная их работа с макрофагами обеспечивают всю гамму им­мунологических реакций, развивающихся в ответ на воздей­ствие генетически чужеродных субстанций экзогенного и эн­догенного происхождения. Этому способствует и появление ощущения боли при повреждении тканей, а также в процессе развития воспалительных реакций. Современными исследова­ниями показано, что переживание чувства боли способствует выработке веществ пептидергической природы — миелопепти-дов, стимулирующих рост и созревание лимфоцитов.

Лимфоциты обеспечивают клеточную и гуморальную фор­мы иммунитета. В результате дифференцировки клеток лимфо­циты приобретают распознающие структуры — рецепторы ан­тигенов, биологически активных веществ — гистамина, про-стагландина Е, эндорфинов, лимфокинов. Биологически актив­ные вещества оказывают опосредованное влияние на иммун­ные реакции через эти рецепторы.

Клеточный иммунитет включает распознавание антигена Т-лимфоцитами, активацию последних, трансформацию, уси­ление функциональной активности, в том числе лимфокин-продуцирующей и цитотоксической. Доминирующая роль в ак­тивации, пролиферации и дифференцировке Т-лимфоцитов принадлежит медиаторам, особенно интерлейкинам, в частно­сти интерлейкину-1. Этот гормоноподобный монокин, проду­цируемый активированными макрофагами, осуществляет до­полнительный сигнал, необходимый для активации Т-лимфо­цитов. В результате воздействия антигенных и дополнительных сигналов на лимфоциты происходит их дифференцировка с се­лекцией клонов лимфоцитов, специфичных для определенно­го антигена, а также пролиферация эффекторных клеток.

Т-лимфоциты делят на Т-эффекторы и иммунорегулятор-ные Т-лимфоциты.

Т-эффекторы (киллеры) характеризуются цитотокси­ческой активностью, определяемой клетками, антителами, комплементом. Антигенспецифические Т-лимфоциты после предварительного контакта с антигеном приобретают специ­фичность к нему — становятся сенсибилизированными. Они по­вреждают клетки-мишени с помощью собственного рецептор-ного аппарата в несколько этапов: короткой фазы узнавания, летального удара и дезинтеграции.

Иммунорегуляторные Т-лимфоциты делят на Т-супрессоры и Т-хелперы (помощники), Т-контрсупрессоры. Т-супрессо­ры относятся к регуляторным клеткам, контролирующим про­цессы дифференцировки В-лимфоцитов и эффекторную актив­ность Т-лимфоцитов. Они тормозят включение В-лимфоцитов

в пролиферацию и дифференцировку, угнетая тем самым вы­работку специфических антител, цитотоксические и другие им­мунные реакции. Т-супрессорам принадлежит решающая роль в системе регуляции иммунного ответа. Одним из механизмов действия супрессоров являются распознавание идиотипических рецепторов Т- и В-лимфоцитов и угнетение их активности. Т-хелперы также выполняют иммунорегуляторные функции. Именно они, воздействуя на В-лимфоциты, обеспечивают развитие и накопление В-клеток, интенсивно продуцирующих антитела против иммунизирующего агента. Т-хелперы распоз­нают последний и синтезируют более 20 разнообразных лим-фокинов, регулирующих иммунные реакции и помогающих В-клеткам, а также макрофагам и Т-киллерам. Разновидность Т-хелперов — индукторы, активируют Т-супрессоры. Т-хелпе­ры играют вспомогательную роль в процессах антителообразо-вания, стимулируют пролиферацию и дифференцировку В-лим­фоцитов в направлении иммуноглобулинсинтезирующих кле­ток при действии Т-зависимых антигенов. Общий эффект вза­имодействий между Т-клетками после антигенной стимуляции состоит в восстановлении гомеостатического баланса на новом уровне с дифференцировкой специфических по отношению к антигенам кланов Т- и В-лимфоцитов. Контрсупрессоры — популяция Т-клеток, воздействующих на Т-супрессоры и бло­кирующих активность высвобождаемых ими медиаторов. Нару­шение равновесия между физиологической функцией местных супрессоров и антисупрессорной регуляцией в организме спо­собствует развитию хронических воспалительных заболеваний органов полости рта (например, болезней пародонта) и дру­гих отделов пищеварительного тракта.

Таким образом, для поддержания нормального иммунного от­вета необходимо определенное соотношение Т-хелперных и Т-суп-рессорных лимфоцитов. Его нарушение приводит к развитию им­мунопатологических процессов.

Гуморальную форму иммунитета, реализуемую посредством специфических антител, обеспечивают В-лимфоциты. Родона­чальницей В-лимфоцитов является гемопоэтическая стволовая клетка. В-лимфоциты созревают в эмбриональной печени, за­тем в костном мозге, мигрируют в кровь и периферические лимфоидные органы, локализуясь в основном в лимфатичес­ких узлах и белой пульпе селезенки. В-лимфоциты содержатся также в тканях печени, пищеварительного тракта. Продолжи­тельность их жизни колеблется от нескольких дней до несколь­ких недель, способность к рециркуляции выражена слабо. Ос­новной маркер В-лимфоцитов — мембранный иммуноглобу­лин — представляет собой рецептор для антигена, обладаю­щий высокой степенью специфичности. Иммуноглобулины встроены в мембраны В-лимфоцитов «хвостовой» частью

внутрь, а рецепторной — наружу. Последовательная трансфор­мация В-лимфоцитов в плазматические клетки, продуцирую­щие антитела, активируется двумя сигналами — специфичес­ким и неспецифическим. Неспецифический сигнал осуществля­ют медиаторы, синтезируемые макрофагами и Т-клетками индукторно-хелперного ряда. Эти медиаторы определяют деле­ние и пролиферацию клеток. Специфический сигнал исходит от антигена и регулирует дифференцировку клеток. Средняя про­должительность жизни зрелых плазматических клеток слизис­той оболочки кишечника, синтезирующих IgA, составляет около 5 сут. Синтез иммуноглобулинов осуществляется клетка­ми плазмоцитарного ряда лимфатических узлов, костного моз­га, селезенки, аппендикса. В результате контакта с антигеном В-лимфоциты могут трансформироваться не только в плазма-тические клетки, секретирующие иммуноглобулины, но и в долгоживущие клетки иммунной памяти.

Важнейшим функциональным свойством иммуноглобулинов является их способность идентифицировать антиген, активи­ровать систему комплемента, фиксировать его отдельные ком­поненты, взаимодействовать с мембранами различных типов клеток. Иммуноглобулины могут проходить через эпителиаль­ные мембраны, чем объясняется их присутствие в слюне, тка­невой жидкости, внесосудистом пространстве, слизистой обо­лочке пищеварительного тракта.

Суть специфичности иммунных ферментов сводится к вза­имодействию антигена и антитела, основанному на простран- ственном соответствии, комплементарности между ними. Ос- новное биологическое свойство иммуноглобулинов — связы­вание антигена и выделение его из организма.

Реакция связывания антителом антигена является универ­сальным механизмом элиминации антигена из внутренней среды организма. Иммунные комплексы, образующиеся при этом, поглощаются макрофагами печени, селезенки, нейтро-филами, подвергаются биологической трансформации и в нор­ме удаляются из организма. При ряде заболеваний пищевари­тельного тракта, например при токсико-аллергических стома­титах, имеет место гипериммуноглобулинемия, вызванная сти­муляцией антигенами — бактериями, токсинами, вирусами, другими инфекционными агентами, пищевыми белками, при­сутствующими в пищеварительном тракте, лекарственными препаратами. В физиологических условиях клетки интактной печени, прежде всего звездчатые эндотелиоциты, инактивируют бактерии, поступающие из воротной вены, защищая организм от сенсибилизирующего и токсического их действия. При на- рушении функциональной способности печени обезвреживание бактерий нередко снижается, антигенная активность последних растет. Кроме того, при нарушении циркуляции некото-

рые микроорганизмы кишечника или антигенные компонен­ты после абсорбции из пищеварительного тракта, минуя по­врежденную печень, оказывают непосредственное воздействие на иммунокомпетентные клетки селезенки и лимфоидной ткани кишечника, вызывая поликлональную стимуляцию В-лимфо-цитов и образование антител. Гипериммуноглобулинемия мо­жет возникнуть при нарушении функциональной активности клеток-супрессоров и клеток-хелперов.

Антитела к антигенам пищевых продуктов. Хронические бо­лезни органов пищеварения в ряде случаев сопровождаются по­явлением в циркулирующей крови антител, реагирующих с антигенами пищевых продуктов — чаще всего гликопротеида-ми с низкой молекулярной массой, содержащимися в моло­ке, яйцах, рыбе, цитрусовых. Большую роль в развитии аллер­гических реакций на пищевые вещества играет гистамин, об­наруженный в томатах, бобах, клубнике, какао, лесных оре­хах. Поступление экзогенного гистамина провоцирует аллерги­ческие реакции. Значительную роль в сенсибилизации к пище­вым продуктам играют пищевые добавки, консерванты и ан-тиоксиданты — салицилаты, сульфаты, сульфиты. В состав ко­ровьего молока входят более 20 компонентов, способных выз­вать аллергические реакции немедленного и замедленного ти­пов. Наиболее активным аллергеном является бета-лактоглобу-лин. В составе яичного белка выраженным аллергенным ком­понентом является овомукоид, обладающий антитрипсинной активностью, способствующей длительному сохранению его аллергенных свойств в кишечнике. Аллергены рыбных продук­тов относятся к группе саркоплазматических белков, устойчи­вых к тепловой и ферментативной обработке. Основные аллер­генные компоненты мяса содержатся как в собственно мышеч­ной ткани, так и в сыворотке крови. Например, глобулин бычьей сыворотки сходен по химическому строению и имму­нологическим свойствам с бета-лактоглобулином коровьего молока. Антитела к пищевым аллергенам относятся в основ­ном в классам IgE, IgA, IgG и опосредуют реагиновый тип гиперчувствительности. Взаимодействие антител со специфи­ческими пищевыми аллергенами в присутствии компонентов комплемента (анафилатоксинов) вызывает дегрануляцию туч­ных клеток тканевого функционального элемента, а также высвобождение гистамина базофилами. Аллергические антите­ла к пищевым продуктам принимают участие в патогенезе пищевой аллергии, протекающей по типу токсико-аллергичес-ких стоматитов, целиакии, болезни Крона, неспецифическо­го язвенного колита, гиперэозинофильного гастроэнтерита.

Специфическое взаимодействие антигена с антителом со­провождается образованием иммунного комплекса. Этот физи­ологический процесс представляет собой механизм защиты

организма, способствующий элиминации антигенов. Иммунные комплексы взаимодействуют с комплементом и практически со всеми клетками крови — нейтрофилами, эозинофилами, лимфоцитами, тромбоцитами, а также с рецепторами клеток многих органов и тканей — эндотелия сосудов, клеток печени, клеток гломерулярного аппарата почек. Они стимулируют фагоцитоз, способствуя высвобождению содержимого лизосом, включая разрушающие ферменты, катионные белки, вазоак-тивные амины, медиаторы и другие биологически активные вещества. Фагоцитирующие клетки, в том числе и фиксиро- ванные тканевые макрофаги печени, селезенки и других орга­нов, переваривают чужеродные вещества, участвуют в катабо­лизме иммунных комплексов, удаляют их из организма. Печень и селезенка являются основными эффекторными органами фагоцитарной мононуклеарной системы, захватывающей и элиминирующей циркулирующие иммунные комплексы, включающие прежде всего антигены кишечного происхождения. Кинетика иммунного ответа характеризуется серией взаи­модействий и сменой взаимоотношений различных клеточных систем, регулирующих и осуществляющих эффекторную фазу иммунного ответа. Большая роль в механизмах межклеточного взаимодействия принадлежит клеточным медиаторам — лим- фокинам, монокинам, фиброкинам.

Медиаторы гиперчувствительности замедленного (лимфокины и монокины) и немедленного (гистамин, серотонин, кинины, лей- котриены) типов продуцируются различными клетками и ха­рактеризуются своими физико-химическими и биологическими свойствами. Лимфокины и ферменты относятся к пептидам; простагландины и лейкотриены — к липидам; гепарин — к гликозаминогликанам; гистамин — к аминам. Кинины отли- чаются сосудорасширяющим гистаминоподобным действием. Брадикинин способствует увеличению объема кровотока в ве-нулах. Медиаторы гиперчувствительности немедленного типа про-| дуцируются тучными клетками, базофилами, эозинофилами. Лейкотриены относятся к группе метаболитов арахидоновой кислоты, выделяемых лейкоцитами, оказывают сосудосужива- ющий эффект, влияют на проницаемость сосудистой стенки, с регулируют синтез гамма-интерферона, способствуют увеличе- нию его продукции. Лейкотриены играют большую роль в раз- витии анафилактического шока и аллергических реакций не- медленного типа. Будучи биологически активными соединени- ями, медиаторы взаимосвязаны между собой, функционируют по принципу обратной связи, дублирования, антагонизма и в совокупности составляют динамическую систему защиты организма. Для выработки лимфокинов необходимы не только сенсибилизированные антигенами Т-лимфоциты, но и их взаи-

модействие с макрофагами. Описано несколько десятков фак­торов, осуществляющих медиаторные эффекты и регуляторные

функции.

Митогенный фактор играет важную роль в распознавании чу­жеродного антигена, способствует неспецифической клеточной пролиферации при иммунном ответе и его усилению.

Хемотаксические факторы изменяют хемотаксис, миграцию макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов.

Действие факторов, угнетающих миграцию макрофагов и лейкоцитов, способствует накоплению фагоцитов в очаге им­мунного воспаления, их активации.

Лимфотоксины опосредуют цитотоксическое действие на клетки-мишени, угнетают рост, вызывают деструкцию клеток. Активность лимфотоксических лимфоцитов-эффекторов и ес­тественных клеток-киллеров в значительной мере зависит от интерлейкина-2, продуцируемого Т-хелперами.

Интерфероны подавляют репликацию вирусов, обладают не­которыми противоопухолевыми свойствами.

Ингибиторы синтеза ДНК подавляют иммунный ответ.

Фактор переноса способствует переходу несенсибилизирован-ных интактных лимфоцитов в состояние, эквивалентное сен­сибилизации. Точкой приложения различных медиаторов слу­жат лимфоциты, фагоциты, клетки-мишени. Ингибирующие лимфокины тормозят миграцию макрофагов и лейкоцитов в очаг воспаления, синтез ДНК, снижают темп деления клеток в культуре ткани, оказывают прямой цитотоксический эффект. Стимулирующие лимфокины ускоряют миграцию и пролифе­рацию клеток, усиливают положительный хемотаксис, увели­чивают проницаемость клеточной мембраны. Не вызывает со­мнения важная роль лимфокинов в регуляции процессов реге­нерации, репарации, гемопоэза, воспалительных процессов, неспецифической антимикробной защиты и специфического иммунного ответа.