1. Основные понятия общей фармакологии. Фармакокинетика и фармакодинамика. Теория рецепторов. Виды действия. Эффект повторного и совместного введения лекарственных средств.

Фармакокинетика – действие организма на лекарство. Складывается из: всасывание, распределение, депонирование, биотрансформация, выведение.

Всасывание – поступление веществ от места введения в кровь. Транспорт через мембрану: пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт. Пассивная диффузия зависит от: липофильности фазы, площади поверхности, диаметра пор мембраны, степени ионизации слабых электролитов (проникает неионизированная форма); зависит от: pH среды (повышается у кислот в щелочной среде, и наоборот); на этом принципе функционирует ионная ловушка – незаряженная молекула попадает в среду, где ионизируется и в силу этого остается там, свойств вещества (способности к ионизации). Липофильные неполярные соединения проникают через мембрану после диффузии в липидной фазе (легко проникают внутрь клетки). Гидрофильные вещества проникают в клетки: путем активного транспорта и облегченной диффузии; фильтрацией (с водой через водные поры) или пассивной диффузией в водной фазе (только маленькие по размеру молекулы). Это означает, что гидрофильные вещества (вводимые, например, внутривенно) могут проникать через межклеточное промежутки в эндотелии почечных клубочков, капилляров. Замечания: В капиллярах мозга нет промежутков, т.е. формируется ГЭБ – гематоэнцефалический барьер. Но есть одно место в мозгу, где гидрофильные вещества всё-таки могут проникать в вещество мозга – пусковая зона рвотного центра. Малы промежутки между эпителиоцитами ЖКТ, следовательно всасывание полярных продуктов затруднено. Между эпителиоцитами почечного канальца (но не клубочка) отсутствуют межклеточные промежутки, следовательно полярные соединения не реабсорбируются. Распределение: Зависит от гидрофильных, гидрофобных свойств. Биотрансформация: Липофильные вещества метаболизируются системой микросомального окисления печени (ферменты эндоплазматического ретикулума) в гидрофильные вещества, которые легко выводятся из организма. Выведение: фильтрация, секреция в проксимальных канальцах, реабсорбция в дистальных канальцах (липофильные вещества). Для лучшего выведения лекарственных средств иногда используют свойство заряженных молекул плохо диффундировать через биологические мембраны. Например, для выведение фенобарбитала (слабая кислота) защелачивают почечный фильтрат с помощью введения гидрокарбоната (при форсированном диурезе).

Фармакодинамика: изменения органов и систем организма при введении лекарственных средств.

Мишени: рецепторы, ионные каналы, ферменты (ингибиторы АХЭ, другие ингибиторы), транспортные системы (ингибиторы Na⁺/K⁺ АТФазы)

Рецепторы: функционально активные макромолекулы или их фрагменты, которые селективно взаимодействуют с определенными веществами (лигандами), из-за чего возникает цепь биохимических реакций в клетке, что приводит к развитию фармацевтических эффектов.

Св-ва рецепторов: селективность (определяется строением), лабильность (регулируется лигандами). По локализации в клетке делятся на: мембранные и внутриклеточные. Мембранные рецепторы: непосредственно связанные с ионными каналами (Н-холинорецепторы, ГАМКа-рецепторы, Гли-рецепторы), непосредственно связанные с ферментами (рецепторы к инсулину, связанные с тирозинкиназой), взаимодействующие с G-белками (G_s, G_i ->АТФаза, G_q – ФЛС)-характеризуются каскадным усилением сигнала. Обычно лекарственные вещества образуют нековалентные (ионные, ван-дер-ваальсовы связи), что определяет обратимость взаимодействия. Исключение: феноксибензамин (α-блок рецепторов) – связывается ковалентно. Аффиность – способность вещества связываться с рецептором. Аффинитет – прочность связывания вещества с рецептором – количественная характеристика. Агонисты – вещества, стимулирующие рецепторы, связывающиеся с ними. Антагонисты – вещества, связывающиеся с рецепторами, но не стимулирующие их (препятствуют другим веществам). Внутренняя активность – способность вещества стимулировать рецепторы. Полные агонисты – вещества, обладающие аффинитетом и максимальной внутренней активностью. Внутренняя активность антагонистов нулевая. Частичные агонисты - вещества, обладающие аффинитетом, но не обладающие максимальной внутренней активностью (внутренняя активность меньше максимальной). Агонисты-антагонисты - стимулируют одни и блокируют другие подтипы рецепторов данного вида (например опиоидные рецепторы). Частичные агонисты – антагонисты полных агонистов.

Факторы влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику: Свойства вещества: структура, физико-химические свойства, доза или концентрация.

Эф-ты пофторного введения: 1.Кумуляция: материальная(физическая) - Накопление препарата в организме вследствие задержки инактивации и выведения препарата (при патологии печени и почек) либо превышение дозировок при повторных приемах над скоростью элиминации. Потенциальная вероятность кумуляции тем выше, чем медленнее препарат инактивируется в организме, чем прочнее он связывается в тканях. Кумуляция всегда опасна из-за стремительного нарастания числа и выраженности осложнений. функциональная - Накопление эффекта, а не вещества. 2.Толерантность: Постепенное ослабление действия препарата до полной утраты при длительном приеме. Привыкание может развиваться вследствие: снижения реактивности клеточных рецепторов, включения альтернативных путей обмена взамен блокированных, усиления функционирования компенсаторных механизмов, усиление инактивации препарата вследствие индукции микросомальных ферментов. Для преодоления феномена привыкания используют: комбинирование лекарственных средств с разными механизмами действия, но одинаковым результатом, переход на препараты другой химической группы с иными способами биотрансформации. Перекрестное привыкание - привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами или субстратами. Тахифилаксия: Особый вид привыкания, возникающий очень быстро (иногда после первого введения вещества).

Эф-ты совместного введения: По данным медицинской статистики для лечения «среднего» больного в стационаре ему назначают одновременно от 5 до 10 лекарственных средств. 1.Синергизм: Однонаправленное конечное действие двух или нескольких веществ. Суммация - простое сложение однонаправленных эффектов. Потенцирование - взаимодействие приводит к взаимному усилению конечного эффекта, превышающему сумму эффектов каждого из препаратов. Это позволяет понизить дозировку каждого из препаратов. Синергизм: прямой - общие точки приложения; непрямой - разные точки приложения. 2.Антагонизм: Взаимное ослабление конечного фармакологического эффекта. Используется: только для коррекции побочных реакций, для лечения отравлений лекарственными препаратами -антидотное действие. Антагонизм: прямой - общие точки приложения, непрямой - разные точки приложения. 3.Синергоантагонизм: Одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, другие ослабляются. Фарм-е взаимодействие: Взаимодействие препаратов в процессе изготовления, хранения или смешивания в одном шприце. Сопровождается: снижением или исчезновением фармакотерапевтической активности, появлением новых свойств (иногда токсических).