Актуальные вопросы современной гепатологии

увеличения печени, сохранения лихорадки на фоне желтухи, повышения активности АЛТ, ACT (нередко коэффициент де Ритиса превышает 1), гипербилирубинемии, указаний на наличие соответствующих факторов риска инфицирования вирусами гепатита В и дельта в сроки, соответствующие инкубационному периоду и др. Специфическими маркерами ко-инфекции являются маркеры репликации двух вирусов - HBsAg, анти-HBcIgM, анти-дельта IgM. Исходы при ко-инфекции в целом такие же, как при ОГВ без дель- та-агента, однако чаще встречаются тяжелые формы болезни.

Для острой дельта-инфекции вирусоносителя гепатита В характерны короткий преджелтушный период, острое начало болезни, артралгия, боли в правом подреберье, увеличение и плотная консистенция печени и селезенки, наличие многоволновой лихорадки на фоне желтухи, сопровождающейся повышением активности АЛТ и ACT, гипербилирубинемией. Течение заболевания часто тяжелое, характерны нарушения белково-синтетической функции печени, развитие отечно-асцитического синдрома, прогредиентное течение. Выздоровление при этой форме болезни наступает редко, у больных формируется хронический гепатит с развитием цирроза, возможен летальный исход в результате фульминантной печеночной недостаточности.

Острый гепатит С

Вирус гепатита С (HCV - Hepatitis virus С) - гепатотропный вирус семейства Flaviviridae рода Hepacivirus. Для него характерны парентеральный путь передачи, высокая частота (до 85%) развития хронического гепатита, преимущественно мягкого течения, и относительно медленное формирование ЦП и ГЦК.

HCV - РНК-содержащий вирус сферической формы, 50 нм в диаметре. В центре вириона расположен нуклеокапсид, состоящий из сердцевинного (Core) белка, связанного с геномной молекулой РНК. Однонитевая цепь положительной РНК, образованная 9600 нуклеотидами, содержит одну рамку считывания. Присоединение 5'-нетранслируемого участка HCV РНК к рибосоме инициирует трансляцию. В результате процессинга полипротеина-предшествен- ника протеиназами «хозяина» и вируса в цитоплазме гепатоцита образуется ряд структурных и неструктурных белков HCV.

121

Структурный Core-белок обнаруживают в сыворотке крови в составе изолированного нуклеокапсида, в составе вирионов, а также в связи с липопротеинами низкой плотности, липопротеинами очень низкой плотности, IgG и (в меньшей степени) IgM. Coreбелок модулирует процессы пролиферации и дифференцировки клеток, регенерации, липидный обмен, функционирование иммунной системы, репликацию других вирусов (ВИЧ и HBV) и, возможно, репликацию собственной РНК HCV.

Два других структурных белка (Е1 и Е2) участвуют в образовании белково-липидной оболочки вириона (источник липидов оболочки - клетка хозяина). Описано взаимодействие Е2 с CD81молекулой и рецептором ЛПНП на поверхности клетки-мишени, которые рассматривают в настоящее время в качестве корецепторов HCV. Внутри белка Е2 установлено наличие двух гипервариабельных областей - HVR1 и HVR2. Высокая скорость синтеза новых цепей РНК HCV (1012 вирионов в день) в отсутствие функции репарации у вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы создает предпосылки для многообразия генетических вариантов (квазивидов) HCV, что значительно затрудняет разработку вакцины против HCV.

Неструктурные белки, кодируемые областями NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B генома HCV - ферменты, участвующие в репликации, трансляции, посттрансляционной модификации вирусных белков и сборке вирионов. Как минимум, три белка (NS3, NS5, Core) обладают онкогенным потенциалом. Белок NS5A, наравне с Е2, блокирует эффекты эндогенных ИФН. Основным местом репликации HCV бывают гепатоциты: вирусом может быть инфицировано от 8 до 87% всех гепатоцитов, при этом белки и РНК HCV в основном имеют цитоплазматическую локализацию, и только белки Core и NS3 выявляют также в ядре гепатоцита. Продемонстрирована возможность внепеченочной репликации и персистен-

ция HCV.

122

мечено, что большая часть случаев инфицирования HCV генотипа 1а ассоциируется с введением наркотиков, За -введением наркотиков и нанесением татуировок. Широкое использование наркотических веществ привело за последнее десятилетие к изменению распределения генотипов HCV в популяции с увеличением доли субтипов За и 1а, что особенно четко прослеживается в группе молодых инфицированных HCV. Генотипы 1 и 4 рассматривают как факторы неблагоприятного ответа на лечение препаратами ИФНHCV инфицированы до 3% населения земного шара, при этом показатели варьируют от 22% в Египте до 0,1% в Великобритании и скандинавских странах. Россию относят к странам с умеренной активностью эпидемического процесса (2,2 - 4,1%).

Встранах с высокими и промежуточными показателями инфицирования населения HCV гемотрансфузии и другие нозокомиальные пути передачи вируса сохраняют ведущее значение. В развитых странах с низким уровнем инфицирования HCV после введения тестов на определение анти-HCV в сыворотке крови основным источником заражения является употребление инъекционных наркотиков. Половой путь передачи вируса регистрируют реже, чем при HBV, однако в развитых странах он бывает вторым по частоте после инъекционной наркомании (15-20%). Половой путь передачи вируса, как правило, реализуется в группах "высокого риска", тогда как риск передачи вируса в моногамных семьях не превосходит таковой в общей популяции (за исключением семей с общим употреблением наркотиков). HCV обнаруживают в очень низкой концентрации в слюне, сперме, вагинальных выделениях, моче, желчи больных ХГС, что не исключает возможности не только полового, но и бытового пути передачи вируса. Установлен вертикальный путь передачи HCV-инфекции (до 4-8% детей, рожденных от a-HCV-позитивных матерей, инфицированы HCV), более вероятный при высоком уровне виремии у матери, а также при коинфекции с ВИЧ. Зафиксированы случаи инфицирования HCV в ходе вакцинации, при нанесении татуировок, пирсинге. В 10-40% случаев источник инфицирования выявить не удается. Диагностика основана на выявлении в сыворотке маркеров вирусов.

Вотличие от ГА или ОГВ, при остром гепатите С (ОГС) отсутствуют специфические лабораторные тесты, позволяющие отличить его от ХГС. Особенностью ОГС является преимущественно безжелтушная форма заболевания (почти в 80% случаев), которая,

124

как правило, редко диагностируется. ОГС можно заподозрить на основании постепенного начала болезни с преобладанием астеновегетативного и диспептического синдромов, артралгии, желтушного периода, протекающего легче, чем при других парентеральных гепатитах, увеличенной печени, повышения уровня билирубина (при желтушной форме) и активности АЛТ и ACT (в 10 раз и более), обнаружения анти-ВГС и/или РНК ВГС. Особенно важным для диагностики ОГС является факт появления анти-ВГС при динамическом наблюдении за прежде негативным по анти-ВГС пациентом с повышенной активностью АЛТ и наличием РНК ВГС в первом образце сыворотки крови. Спонтанная элиминация вируса гепатита С наблюдается у 20% пациентов с бессимптомным течением болезни и у 40% больных, имеющих клинические проявления ОГС. У значительной части пациентов удается предотвратить формирование хронического воспаления в ткани печени: при своевременно начатой противовирусной терапии выздоровления удается добиться у 80-90% больных ОГС.

Инфекционный мононуклеоз

Инфекционный мононуклеоз (ИМ), вызванный вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), относящимся к семейству Gerpesviridae, наряду с многообразными клиническими проявлениями, в большинстве случаев сопровождается поражением печени, хотя синдром желтухи развивается далеко не у всех заболевших. ИМ является одной из форм инфекции вирусом Эпштейна-Барр, установлена этиологическая роль этого возбудителя в развитии лимфомы Беркитта, назофарингеальной карциномы, рецидивирующего неэпидемического паротита и др. Источником инфекции являются вирусоносители, больные, реконвалесценты. Механизм передачи - аспирационный, контактный, вертикальный, артифициальный. Пути передачи - воздушно-капельный, половой, гемотрансфузионный, возможна передача вируса при трансплантации костного мозга, а также путем прямого контакта со слюной при поцелуях и непрямом контакте через ослюненные предметы обихода, игрушки. Заражению способствует скученность населения, пользование общей посудой и др. Вирус может длительно выделяться во внешнюю среду после первичного инфицирования (в течение 18 месяцев и более). Исход заболевания благоприятный, однако возможны хронизация и реактивация инфекции.

125

Инкубационный период составляет от 5 до 45 дней. Заподозрить ИМ можно в случае острого или постепенного начала болезни у пациента молодого возраста при появлении лихорадки, ангины, фарингита, увеличения лимфатических узлов нескольких групп, гепато- и спленомегалии, характерных изменений в гемограмме. Увеличиваются латеральные шейные лимфатические узлы, а также переднешейные, подчелюстные, подмышечные и другие группы лимфатических узлов. Возможно увеличение медиастинальных и брыжеечных лимфатических узлов, при этом появляются боли в животе, жидкий стул. Характерен тонзиллит, при котором отечные и гиперемированные миндалины нередко смыкаются, затрудняя дыхание, присоединение бактериальной инфекции обусловливает появление на них гнойных налетов. В процесс вовлекается все лимфоглоточное кольцо, включая носоглоточную миндалину, что приводит к появлению гнусавости голоса, заложенности носа, отечности век и лица.

Увеличение печени и селезенки может сопровождаться потемнением мочи и появлением желтушности склер и кожи, повышением активности трансаминаз, увеличением уровня билирубина. Диагноз подтверждается типичными изменениями картины крови (лейкоцитоз, нейтропения, лимфомоноцитоз, появление атипичных мононуклеаров, количество которых должно быть не менее 10-12%), а также обнаружением специфических антител класса IgM к капсидному антигену (VCA), которые являются признаком активности вирусной инфекции. Антитела только класса IgG свидетельствуют о перенесенном заболевании.

Лептоспироз

Возбудитель - L. interrogans семейства Leptospiraceae, среди которых различают несколько серогрупп. Лептоспиры каждой серогруппы поражают популяции определенных видов животных: свиней - L. ротопа, крупного рогатого скота - L. grippotyphosa, со-

бак - L. canicola, крыс - L. icterohaemorra-giae. Лептоспироз - клас-

сический природно-очаговый зооноз. Источниками инфекции являются животные - дикие, сельскохозяйственные, домашние и промысловые. Природный резервуар составляют грызуны и насекомоядные (полевки, крысы, мыши, землеройки, ежи и др.). Механизмы передачи возбудителя - фекально-оральный, перкутанный. Пути

126

передачи - водный, пищевой, возможно внедрение лептоспир через поврежденную кожу и слизистые, при купании, рыбной ловле, хождении босиком по земле, при покосе, уборке сена, возделывании риса, рубке леса, при уходе за животными, при использовании воды из открытых водоемов и др. Характерна сезонность (летоосень), кроме лиц группы риска (ветеринаров, сельскохозяйственных рабочих, ассенизаторов, работников скотобоен и рыбной промышленности, людей, увлекающихся водным туризмом, греблей, виндсерфингом, плаванием, воднолыжным спортом), которые заражаются при прямом контакте с инфицированными животными, а также через зараженную воду и почву.

Предположить возможность желтушной формы лептоспироза можно на основании клинических и эпидемиологических данных: внезапного начала болезни, выраженной интоксикации, высокой лихорадки, мышечных болей (икроножных, затылочных, мышц спины и живота), возникающих как самостоятельно, так и при пальпации, характерного внешнего вида больного (гиперемии лица и инъекции сосудов склер), сочетания поражения почек (протеинурия, цилиндрурия, микрогематурия, лейкоцитурия, олигоанурия) и печени (гипербилирубинемия, нерезкое повышение активности АЛТ и ACT) с геморрагическим (геморрагическая сыпь, кровотечения из носа и десен, желудочные, маточные кровотечения и др.) и менингеальным синдромами, при наличии вышеперечисленных факторов риска заражения. Диагноз подтверждается обнаружением антител к лептоспирам, появляющихся к 8-10 дню от начала болезни (иногда позднее) и нарастании их титра в парных сыворотках крови, взятых для исследования с интервалом в 7-14 дней. Желтушная форма лептоспироза часто протекает тяжело и может осложняться инфекци- онно-токсическим шоком, острой почечной недостаточностью, острой печеночно-почечной недостаточностью, острой дыхательной недостаточностью и геморрагическим синдромом.

Иерсиниоз

Возбудитель - Yersinia enterocolitica - относится к роду Yersinia, семейству Enterobacteriaceae. Y. enterocolitica - грамотрица-

тельные палочковидные бактерии, которые могут длительно сохраняться и размножаться при температуре от +40 до -40°С (температура бытового холодильника и овощехранилищ). Источники ин-

127

фекции: грызуны (лесные и домовые мыши, песчанки, суслики, серые и черные крысы), домашние животные (свиньи, коровы, кошки, собаки, лошади и др.), птицы (индюки и др.). Механизм передачи иерсиниоза - фекально-оральный, при употреблении продуктов, контаминированных выделениями грызунов. При непосредственном контакте с животными заражение происходит редко. Путь передачи - чаще пищевой (алиментарный), при употреблении термически необработанных продуктов, молока, творога, колбасы, печенья, сухарей и др. продуктов, обсемененных иерсиниями, овощей (моркови, капусты, лука), фруктов. Идеальные условия для размножения иерсиний создаются в овощехранилищах: низкая температура и высокая влажность. При недостаточной очистке и мытье овощей с последующим хранением приготовленных из них блюд в холодильнике создаются условия для накопления иерсиний.

Появление желтухи и симптомов доброкачественно протекающего гепатита с незначительной гиперферментемией (АЛТ и ACT) на фоне острого начала болезни, лихорадки, выраженной интоксикации, катаральных и диспептических явлений, наличия жжения в ладонях, симптомов "капюшона", "перчаток" и "носков", вегетативных расстройств, зуда кожи, экзантемы, шелушения кожи ладоней и подошв, артралгии, пневмонии, пиелонефрита, болей в животе, тошноты и рвоты могут свидетельствовать об иерсиниозной природе поражения печени. Диагноз подтверждается при бактериологическом исследовании крови, кала и/или мочи в случае роста возбудителя (выделение культуры иерсиний затруднено прихотливостью возбудителя к характеру питательных сред и условиям культивирования), а также при обнаружении антигена или антител к иерсиниям и нарастании их титра в динамике болезни. Иерсиниозный гепатит характеризуется благоприятным исходом.

Листериоз

Возбудитель - Listeria monocytogenes - принадлежит к роду Listeria, устойчив во внешней среде, относится к грамположительным кокковидным палочкам. До недавнего времени листериоз являлся типичным зоонозом, при котором источником инфекции являлись различные животные и птицы (более 90 видов), в том числе мыши и крысы, кролики, свиньи, коровы, овцы, собаки, кошки, куры и др. В настоящее время его относят к сапрозоонозам, а основ-

128

ным источником и резервуаром возбудителя считают объекты окружающей среды, в которых листерия способна размножаться и накапливаться, прежде всего почву. Листерии выделяют также из растений, силоса, пыли, водоемов и сточных вод. Животные заражаются преимущественно через воду и контаминированный листериями корм. Механизмы инфицирования человека разнообразны. Чаще всего - фекально-оральный, основной путь передачи возбудителя - алиментарный, при употреблении различных пищевых продуктов животного и растительного происхождения (мягких сыров, мясных полуфабрикатов, колбасных изделий в вакуумной упаковке, салатов, некипяченого молока, мороженого, тортов, куриных и рыбных изделий). Известны также контактный путь заражения (от инфицированных животных и грызунов), аэрогенный (в помещениях при обработке шкур, шерсти, а также в больницах), трансмиссивный (при укусах клещами), половой. Особое значение имеет передача от беременной женщины плоду (трансплацентарно). Листерии могут быть причиной внутрибольничной инфекции (чаще в роддомах). Листериоз относят к оппортунистическим инфекциям, наибольшему риску заболевания подвергаются лица с различными иммунодефицитами (беременные, новорожденные, лица пожилого и старческого возраста, ВИЧ-инфицирован-ные, онкологические больные, пациенты с сахарным диабетом и др.).

Одной из клинических форм заболевания является септическая, которая встречается обычно у новорожденных, лиц с выраженным иммунодефицитом, реципиентов костного мозга, хроническим алкоголизмом и др. тяжелыми фоновыми заболеваниями. Листериозный гепатит, возникающий при септической форме, может сопровождаться желтухой. При генерализованных формах инфекции листериомы (специфические гранулемы) всегда находят в печени. Печень - первичный очаг накопления листерий. Основные проявления гепатита у больных листериозом - увеличение печени и повышение активности аминотрансфераз (2-7 норм). Гепатит протекает легко у 93% больных.

Крымская геморрагическая лихорадка

Возбудитель - РНК-содержащий вирус из семейства Bunyaviridae, рода Nairovirus, вызывает у людей геморрагическую лихорадку с высокой летальностью (10-50%) и имеет широкий ареал

129

распространения. Источник вирусной инфекции - млекопитающие (коровы, козы, зайцы, мыши и др.). Переносчиками инфекции от животных человеку являются клещи (наибольшую роль играют иксодовые клещи рода Hyalomma). Вирус крымской геморрагической лихорадки передается клещами трансовариально и трансфазово, что благоприятствует сохранению популяции возбудителя в очаге. В цикл поддержания вируса в природных очагах вовлечены как дикие, так и домашние животные. Заражение человека происходит при присасывании клещей (трансмиссивно), и при раздавливании клещей на теле (контактным путем). Условия заражения - нахождение в предшествующие заболеванию дни в поле, степи, лесостепи, пойменно-речных районах эндемичных территорий в период

смая по сентябрь (трудовая деятельность, связанная с животноводством и сельскохозяйственными работами, туризм, отдых, охота, и т.д.). Возможны случаи заражения при контакте с кровью больного человека, чаще всего страдают члены семей и медицинские работники при уходе за ними и при оказании первой помощи больным. Работа в лабораториях с материалом, содержащим вирус, также связана с серьезным риском инфицирования.

Большинство заразившихся при контакте с больными имеют тяжелое течение инфекции, что объясняется усилением патогенного действия вируса при пассаже через живой организм. При двух-, трехкратных последовательных заражениях от больных летальность может достигать 50-100%. При постановке диагноза необходимо помнить, что крымская геморрагическая лихорадка может иметь разные формы тяжести (от легкой до тяжелой), протекать как

сгеморрагическим синдромом, так и без него. Инкубационный период составляет 2-14, чаще 3-5 дней. О крымской лихорадке можно думать в том случае, если заболевание началось внезапно, температура повысилась до 39-40°С, появилась резкая головная боль, слабость, сонливость, ломота во всем теле, суставные и мышечные боли, тошнота, рвота, боли в животе, в пояснице, сухость во рту.

Геморрагический синдром встречается в различных сочетаниях, развивается на 2-6-й день болезни (геморрагическая сыпь на животе, боковых поверхностях грудной клетки, в области плечевого пояса, нередко на спине, бедрах, предплечье, гематомы в местах инъекций, кровоизлияния в слизистые оболочки, носовые и маточные кровотечения, из ушей и легких, макрогематурия, кровоточивость слизистой десен, рта, языка, конъюнктив), кровотечения

130