Актуальные вопросы современной гепатологии

-Спазмолитики.

-Прокинетики.

Механизмы действия урсодезоксихолевой кислоты

-Антихолестатический, подавляет секрецию токсичных желчных кислот в желчь.

-Гипохолестеринемический, снижение синтеза холестерина

впечени, уменьшение его секреции в желчь.

-Мембраностабилизирующий, УДХК улучшает текучесть фосфолипидного бислоя мембраны гепатоцитов, восстанавливая ее целостность.

-Антифибротический, ингибирующий эффект УДХК на пролиферативную активность фибробластов.

-Антиоксидантный, УДХК относится к группе свободнорадикальных скавенжеров, нормализует активность ферментов антиоксидантной защиты.

-Гепатопротективный, уменьшение токсического повреждения гепатоцитов и эпителия желчных протоков, что выражается

вснижении активности АлАТ и ЩФ.

-Литолитический, предупреждение образования и растворение желчных камней (табл. 5).

-Антиапоптотический, УДХК блокирует выход цитохрома С из митохондрий, что предотвращает апоптоз холангиоцитов.

Препарат УРСОСАН

Таблица 5

Примерный расчет дозы УРСОСАНА для профилактики образования камней

91

Помимо холелитиаза и холедохолитиаза, особое значение в генезе развития механической желтухи имеют различные варианты патологии, вызывающие формирование стеноза большого дуоденального сосочка (БДС). Стеноз разделяют на первичный и вторичный. Первичный стеноз может развиваться вследствие поражения БДС опухолью (аденома, рак) или воспалительного процесса. Вторичный стеноз является следствием травматизации БДС, прохождением мелких конкрементов либо патологических изменений в других органах: поджелудочной железе, двенадцатиперстной кишке, желчевыводящих протоках.

Атрезия внепеченочных желчных протоков

Атрезия внепеченочных желчных протоков (АВЖП) является одной из наиболее частых причин формирования неонатальной холестатической желтухи.

В основе болезни лежит прогрессирующая облитерация внепеченочных желчных протоков с постепенным вовлечением в процесс внутрипеченочной желчной системы и формированием билиарного цирроза печени.

Примерно в 15-30% билиарная атрезия может сочетаться с другими врожденными аномалиями развития. Наиболее часто встречаются: полиспления, citus inversus, предуоденальное расположение портальной вены, незавершенный поворот кишечника.

Без хирургического вмешательства АВЖП неизбежно приводит к смерти больного в течение первых двух лет жизни, в среднем

– в возрасте 8 месяцев. Своевременное проведение операции по Косаи, а при ее неэффективности – трансплантация печени – увеличило выживаемость больных с АВЖП до 90 %.

Клинико-лабораторные проявления:

1)В большинстве случаев дети с АВЖП рождаются доношенными с антропометрическими показателями, соответствующими физиологической норме.

2)Желтуха проявляется на 2-3 сутки жизни, то есть в обычные для физиологической желтухи сроки. Примерно у двух третей больных отмечается наличие «светлого промежутка» - уменьшение интенсивности желтухи к концу 1-2 недели жизни с последующим постепенным ее нарастание и появлением зеленоватого оттенка кожи к концу 1 месяца.

92

3)Ахолия стула является ранним и постоянным клиническим признаком болезни, ее появлению часто предшествует отхождение мекония.

4)Характерным для АВЖП является отсутствие гепатомегалии при рождении с последующим увеличением размеров печени и изменением ее консистенции от эластичной до плотной в течение первых 2 месяцев жизни.

5)К возрасту 1-2 месяцев возможно развитие геморрагического синдрома, обусловленного дефицитом витамин-К-зависимых факторов свертываемости крови (ПТИ) в результате нарушения процессов всасывания витамина К в кишечнике. Известно, что всасывание жирорастворимых витаминов осуществляется при участии желчи, которая при атрезии желчных протоков не поступает в кишечник.

6)К возрасту 2 месяцев, как правило, формируется дефицит веса, степень выраженности которого зависит от вида вскармливания ребенка, наиболее значительный дефицит отмечается при грудном вскармливании.

7)Наиболее ранним лабораторным признаком болезни служит повышение билирубина в сыворотке крови за счет прямой фракции.

8)Характерно значительное повышение биохимических маркеров холестаза (гамма-глутамил-транспептидазы, β-липопротеи- дов, холестерина, ЩФ, желчных кислот) к 2-3 месяцам. Особенно показательным является фермент ГГТ, сывороточный уровень которого может превышать нормальные значения в 20-30 раз.

9)Ферменты цитолиза (АлАТ, АсАТ) повышаются умеренно и, как правило, отсроченно.

10)Показатели, отражающие белково-синтетическую функцию печени (альбумин, фибриноген, ПТИ), на ранних этапах болезни не изменяются.

11)Без хирургического лечения уже к 6 месяцам жизни появляются признаки портальной гипертензии, спленомегалия, а также кожный зуд и ксантомы, которые в дальнейшем прогрессивно нарастают и свидетельствуют о формировании билиарного цирроза печени.

Диагностика:

1. Информативным методом визуализации гепатобилиарной системы является УЗИ, при проведении которого желчный пузырь

93

натощак не визуализируется или выявляется в виде «гиперэхогенного тяжа». В ряде случаев при атрезии желчных протоков определяют расширение внутрипеченочных желчных протоков.

2. У детей старше 3 месяцев жизни целесообразно проведение теста с использованием урсодезоксихолевой кислоты, назначение которой в течение 2 недель в дозе 20 мг/кг/сут способствует ультразвуковой визуализации желчного пузыря и окрашенного стула при большинстве болезней с синдромом холестаза, но не при АВЖП, когда УЗ-картина желчного пузыря не меняется, а стул так и остается обесцвеченным.

Диагностика заболеваний панкреато-билиарной зоны, приводящих к развитию механической желтухи, должна носить комплексный характер – в этом ее важнейшая особенность. Благодаря полному и тщательному обследованию возможно поставить правильный диагноз и определить наиболее оптимальные методы лечения больных с сочетанной патологией.

Ультразвуковое исследование является одним из основных скрининговых методов неинвазивной диагностики патологии пан- креато-билиарной зоны. Оно позволяет с высокой достоверностью (до 94%), в кратчайшие сроки и без особой подготовки выявить изменения в печени, желчном пузыре, внепеченочных желчных протоках, а также в поджелудочной железе.

Компьютерная томография значительно расширила диагностические возможности в выявлении причин механической желтухи. Общая диагностическая ценность метода может быть увеличена за счет применения внутривенного контрастирования.

Ядерно-магниторезонансная томография, включающая режим холангиографии, является наиболее информативной методикой. Позволяет оценить состояние органов панкреато-билиарной зоны и проходимость протоковой системы, в том числе общего желчного и панкреатического протоков, а также сфинктера Одди.

Динамическая радиоизотопная сцинтиграфия печени и желчного пузыря дает возможность произвести комплексное исследование функционального состояния гепатобилиарной системы, включая оценку функционального состояния печени, концентрационную и двигательную функцию желчного пузыря, проходимость желчных путей.

Инвазивные методы исследования включают ангиографию, эзофагогастродуоденоскопию, эндоскопическую ретроградную хо-

94

лангио-панкреатографию, чрескожную чреспеченочную холангиографию, диагностическую лапаротомию, интраоперационную холангиографию.

Ангиографическое исследование, проводимое трансфемо-

рально по методике Сельдингера, направлено на контрастирование сосудистого русла печени и поджелудочной железы. Однако по информативности исследование в значительной степени уступает выше указанным методикам, что и объясняет достаточно редкое применение метода при исследовании гепатопанкреатодуоденальной области.

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография

(ЭРХПГ) с манометрией сфинктера Одди является «золотым стандартом» в диагностике холангиолитиаза (чувствительность метода составляет 95%), включает два этапа исследования – гастродуоденоскопию и прямое контрастирование желчных протоков.

При фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) оцениваются изме-

нения со стороны слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, а также косвенные признаки панкреатита (наличие эрозий в области дна желудка, экзоорганной деформации задней стенки желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки), осматривается большой дуоденальный сосок.

Инструментальные методы диагностики (инвазивные и неинвазивные) обладают высокой разрешающей способностью, но подчас анализ результатов зависит не только от высокоточного оборудования, но и от интерпретации и трактовки комплекса полученных данных.

Токсические поражения печени

Актуальность вопроса о токсических поражениях печени в настоящее время обусловлена активным развитием химической промышленности, широким внедрением ее продуктов во все сферы деятельности современного человека. В профессиональной патологии термин «гепатит» понимают несколько условно, потому что при поражении токсическими гепатотропными веществами часто нет характерных морфологических признаков воспаления – альтерации, экссудации, пролиферации. Причем в большей степени это касается воспалительной экссудации. Изменения в соединительной ткани при этих поражениях рассматривают как вторичную воспалительную реакцию на дистрофические нарушения клеток печени и

95

обозначают ее как «реактивный гепатит». В целом преобладают только дистрофические и регенеративные процессы. Отдельными авторами используется термин «токсическая гепатопатия», под которым понимается поражение печени при острых отравлениях так называемыми печеночными ядами (четыреххлористый углерод).

К гепатотоксичным веществам в промышленности относят:

1)Хлорированные углеводороды.

2)Хлорированные нафталины и дифенилы.

3)Бензол, его гомологи и производные.

4)Металлы и другие неорганические элементы.

5)Пестициды.

6)Мономеры, используемые для получения полимерных материалов, пластмасс.

7)Гидразин и его производные.

Иногда возникает необходимость в дифференциальном диагнозе хронического постинфекционного (вирусного) и хронического токсического гепатитов (таблица 6).

Таблица 6

Дифференциально-диагностические критерии хронических постинфекционного и профессионального токсического гепатитов (по В.С.Ткачишину, 2003)

96

Продолжение таблицы 6

Лекарственный гепатит

Лекарственный гепатит различной степени тяжести развивается у 3-10% госпитализированных больных. У пожилых лиц восприимчивость к гепатотоксическому действию лекарств возрастает. Это объясняется не столько снижением активности ферментов, принимающих участие в биотрансформации лекарств, сколько уменьшением объема печени и интенсивности печеночного кровотока. Определение понятия «лекарственный гепатит» представляет трудности по следующим причинам.

Во-первых, поражение печени, обусловленное лекарственными препаратами, может протекать не только в форме гепатита (диффузного воспалительного процесса), но и в виде токсического (фокального) некроза, стеатоза, холестатических или гранулематозных изменений. Поэтому диагноз «лекарственный гепатит» зачастую носит условный характер и, видимо, правомернее было бы говорить о лекарственном поражении печени.

Во-вторых, лекарственный гепатит может быть клинически и морфологически идентичным токсическому гепатиту иной этиологии. Многие исследователи в круг лекарственных гепатитов (drug – induced hepatitis) включают алкогольный гепатит как этиологическую разновидность. Это во многом правомерно, так как алкогольное и лекарственное поражение печени (особенно если в роли токсического агента выступают супрессоры ЦНС с ГАМК-ергичес-

97

кими механизмами фармакологического действия) могут быть весьма близки по патогенезу и клиническим проявлениям. Факторы риска, которые ассоциируются с повышенной частотой лекарственной гепатотоксичности, представлены в таблице 7.

Взаимодействие печени и лекарств

Печень является основным органом, в котором осуществляется метаболизм лекарственных средств и других ксенобиотиков. Между лекарственными препаратами и печенью существует 3 основных типа взаимодействия и взаимного влияния:

1)Метаболические превращения (биотрансформация) лекарств в печени.

2)Влияние болезней печени на метаболизм лекарств.

3)Повреждающее действие лекарственных препаратов на

печень.

Нередко гепатотоксическими свойствами обладает не лекарственный препарат, а его метаболит, образующийся в ходе биотрансформации лекарства в печени. Типичным примером этого является парацетамол (ацетаминофен). Образование токсических производных характерно для лекарств, метаболизируемых при участии цитохрома семейства Р450.

Классификация лекарственных поражений печени

Существуют 2 основных типа повреждающего действия лекарственных средств на печень:

1) Прямое (дозозависимое, предсказуемое) токсическое влияние, известное и принимаемое в расчет при лечении больных.

98

2)Идиосинкратическое (дозонезависимое, непредсказуемое) воздействие, внезапно развивающееся и связанное с индивидуальной сверхчувствительностью больных.

Выделяют 6 основных механизмов лекарственного поражения печени:

1)Нарушение метаболических процессов в гепатоцитах.

2)Токсическая деструкция субклеточных структур.

3)Индукция иммунных реакций.

4)Канцерогенез.

5)Нарушение кровоснабжения гепатоцитов.

6)Обострение ранее имевшегося гепатоцеллюлярного нару-

шения.

В клинической практике выделяют 3 основных типа лекарственного поражения печени, различаемых преимущественно на основе данных лабораторно-инструментальных исследований: гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный. Заболевание может начинаться как остро, так и постепенно, протекать в желтушной форме, претерпевать спонтанное обратное развитие или прогрессировать с исходом в фиброз и цирроз печени.

Лекарственное поражение гепатоцеллюлярного типа, особенно дистрофическое, отличается относительно доброкачественным течением (подобно таковому при неосложненном алкогольном гепатостеатозе) и практическое выздоровление может наблюдаться в течение 1-2 недель.

Значительно менее благоприятным течением отличается холестатическая форма лекарственного поражения, вызываемая хлорпромазином. Смертность от лекарственного поражения холестатического типа относительно невысока, однако болезнь имеет затяжное течение, и процесс выздоровления может затягиваться на несколько месяцев.

Список лекарственных препаратов с наиболее выраженным гепатотоксическим действием возглавляет парацетамол (ацетаминофен). В этот список входят также метилдофа, изониазид, рифампицин, тестостерон.

Парацетамол способен вызывать фульминантную печеночную недостаточность с неблагоприятным прогнозом. Основной метаболит парацетамола, обладающий выраженными гепатотоксическими свойствами, инактивируется путем конъюгации с глютатионом, за-

99

пасы которого в организме ограничены. При дозе парацетамола, превышающей 10-15 г (для взрослых), процессы конъюгации оказываются недостаточными. Смертельно опасной считается доза 25 г. Свободные продукты промежуточного метаболизма парацетамола связываются с внутриклеточными нуклеофильными макромолекулами и оказывают прямое повреждающее действие с развитием центризонального некроза.

Изониазид продолжает широко использоваться для лечения туберкулеза, хотя у 15-20% больных во время терапии наблюдается повышение активности аминотрансфераз, а у 1 на 1000 пациентов развивается тяжелый некроз печеночной ткани.

Гепатотоксичность является характерным осложнением высокоактивной антиретровирусной терапии с использованием ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека.

Лекарственный холестатический гепатит

Нередко возникает при приеме контрацептивных средств и аминазина.

Поражение печени разной степени тяжести развивается не менее чем у 2% больных, принимающих хлорпромазин (аминазин). Заболевание обычно имеет отсроченный характер (первые признаки возникают спустя 2-3 недели от начала приема препарата), проявляется холестазом, возможно развитие холангита. Нередко наблюдается острое начало с ознобом, гипертермией, абдоминальным синдромом, значительным повышением содержания в крови трансаминаз и ЩФ. Поражение печени характеризуют гепатомегалия, желтуха и зуд кожи. При морфологическом исследовании отмечаются явления внутрипеченочного холестаза. Желтуха имеет обструктивный характер и сопровождается обесцвечиванием кала, гипербилирубинемией, проходит в течение 2 недель после отмены препарата. Эозинофилия и отсутствие четкой взаимосвязи с дозой аминазина позволяет говорить об идиосинкратическом типе печеночной реакции.

Лечение лекарственного гепатита

Главное в лечении поражения печени – это отмена препарата, игравшего роль этиологического фактора болезни. Важное значение имеет настороженность врача, так как своевременная отмена

100