Неотложные состояния и анестезия в акушерстве_Лысенков С._2004
.pdfпатофизиологический механизм при данной патологии — образо вание тромбоцитарных микротромбов в сосудах микроциркуляции практически всех органов с преимущественным поражением по чек, печени и головного мозга. Результатом этого процесса являет ся дефицит тромбоцитов в результате их потребления и нарушение микроциркуляции с разрушением и гемолизом эритроцитов.
Лечение геморрагического васкулита и гемолитико-уремическо- го синдрома.
В настоящее время наиболее эффективным методом лечения этих заболеваний, позволившим снизить материнскую и перина тальную смертность с 70% практически до нуля, является плазмаферез (Е. М. Шифман, 1999). Он проводится при ТТП и ГУС сред ней и тяжелой степени тяжести. Проводится плазмоэксфузия с возмещением донорской СЗП в объеме 40 мл/кг в первые сутки и 30 мл/кг в течение следующих 7—9 дней. При ГУС, в случае зна чительного повышения уровня креатинина, калия, развитии олигурии, может возникнуть потребность в гемодиализе.
При легкой форме этих заболеваний проводится трансфузия СЗПъ дозе 30 мл/кг в первые сутки и 15 мл/кг в последующие.
С целью восполнения эритроцитов переливаются отмытые эрит роциты при снижении НЬ < 80 г/л.
Необходимо заметить, что трансфузии тромбоцитарной массы при данной патологии увеличивают агрегацию тромбоцитов и усу губляют тяжесть заболевания. Поэтому по возможности надо избе гать применения тромбомассы (!).
Медикаментозная терапия включает применение антикоагу лянтов (гепарина), дезагрегантов, ангиопротекторов, фибринолитиков (никотиновой кислоты), антигипертензивных препара тов (при повышении АДдиаст > ПО мм рт. ст). Назначаются препара ты, улучшающие м и к р о ц и р к у л я ц и ю , а н т и г и с т а м и н н ы е , противовоспалительные препараты, в т.ч. кортикостероиды. Также применяются спазмолитики, антибиотики при наличии инфек ции, препараты, уменьшающие проницаемость сосудов.
При неэффективности проводимой терапии показана инфузия винкристина и спленэктомия после родоразрешения (Е. М. Шифман, 1999).
Вторичные тромбоцитопении развиваются обычно вследствие ДВС-синдрома, длительного применения гепарина, при гемангиоме, лейкозах, миеломной болезни. Терапия заключается в лече нии основного заболевания.
При подготовке беременных с тромбоцитопениями к родам не обходимо выполнение ряда моментов:
— в премедикацию включаются глюкокортикоиды — предни залон 30—60 мг парентерально;
162
'— предварительно заготавливается СЗП, тромбомасса;
—оптимальный вид обезболивания — эндотрахеальный нар коз с применением кетамина, ГОМК, закиси азота и нейролептанальгезии;
—спинальные методы анестезии не применяются.
9.6. Антифосфолипидный синдром
Изучение роли иммунопатологических процессов в патогенезе акушерских осложнений в последнее время позволило выделить симптомокомплекс, развивающийся в тех случаях, когда взаимоотноше ния матери и плода принимают характер аутоиммунных реакций.
Причем, аутоиммунная патология, выявляемая при беремен ности, в данном случае является частным случаем общего пато логического процесса, характеризующегося образованием антит тел к фосфолипидам — универсальному компоненту клеточных мембран и митохондрий с последующими нарушениями в систе ме гемостаза и другими клиническими проявлениями.
Этот процесс носит название антифосфолипидного синдрома (АФС) и характеризуется рядом клинических проявлений:
1)развитием в молодом возрасте (до 45 лет) венозных или артериальных тромбозов, в частности, инфарктов, инсультов, преходящих нарушений мозгового кровообращения, тромбоэмбо лии легочной артерии, тромбозов сосудов сетчатки;
2)обнаружением волчаночного антикоагулянта (ВА) в веноз ной крови,' как минимум двукратно с интервалом в 6—8 недель;
3)клинически выраженной или бессимптомной тромбоцитопенией;
4)акушерским анамнезом, осложненным потерей плода на разных сроках беременности (особенно в срок 10 нед. и более, когда маловероятна гибель плода вследствие генетических причин).
Патологическим процессом, на основе которого развиваются эти осложнения, является хронический ДВС-синдром.
Различают первичный АФС и вторичный — при наличии како го-либо аутоиммунного заболевания.
Существует несколько классификаций АФС:
D. С Alarson-Segovia at al. (1995) выделяют следующие груп пы больных.
Больные с определенным АФС — при наличии двух и более кли нических проявлений и повышенном уровне АКЛ-антител.
Больные с вероятным АФС имеют один клинический признак
ивысокий уровень АКЛ-антител или два клинических признака и умеренное увеличение антител к кардиолипину.
163
Сомнительный диагноз АФС можно поставить у больных с дву мя и более клиническими симптомами при низких титрах АКЛантител или при отсутствии клинических проявлений на фоне высоких титров антител к кардиолипину.
По формам выделяют следующие варианты АФС (В. И. Кулаков
ссоавт., 2000):
1.АФС у больных с достоверным диагнозом СКВ или другим аутоиммунным заболеванием.
2.АФС у больных с волчаночноподобными проявлениями.
3.Первичный АФС.
4.Катастрофический АФС (острая диссеминированная коагулопатия с острым мультиорганным тромбозом).
5.Серонегативный АФС.
В зависимости от локализации тромбозов R.L.Bick, D.Ancypa (1995) различают четыре типа АФС:
I — тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочных артерий; II — тромбоз коронарных или периферических артерий;
III — тромбоз сосудов мозга и/или сетчатки глаза; Г/ — смешанные тромбозы.
Наиболее опасной формой АФС является катастрофический антифосфолипидный синдром. Он развивается при воздействии прово цирующих факторов (инфекционные вмешательства или оператив ные вмешательства) и проявляется быстро прогрессирующей поли органной недостаточностью. На первый план в клинике заболевания может выступать острый респираторный дистресс-синдром, острая почечная или надпочечниковая недостаточность, нарушения мозго вого или коронарного кровообращения, артериальные и венозные тромбозы. Быстро нарастает ступор, дезориентация. Без своевремен ного лечения смертность при этой форме заболевания составляет 60%.
Частота АФС в популяции, по данным американских авторов, составляет 5%; у пациенток с привычным невынашиванием в анам незе распространенность АФС составляет 27—42% (В. И. Кулаков с соавт., 2000).
Наличие антифосфолипидных антител (АФА) можно предпо ложить у следующих категорий больных:
—у больных с аутоиммунной патологией;
—у больных с артериальными и венозными тромбозами, це- ребро-васкулярными заболеваниями;
—при тромбоцитопении неясного генеза;
—у пациентов с ложно-положительной реакцией на сифилис;
—у женщин с привычным невынашиванием беременности неясного генеза;
—у женщин с внутриутробной гибелью плода во II и III три местрах беременности;
164
— у беременных с ранним развитием гестоза, при задержке внутриутробного развития плода.
Необходимо отметить также роль хламидийной инфекции, ког да АФА перекрестно реагируют с липополисахаридом клеточной стенки хламидии, структурно схожей с фосфолипидами. В настоя щее время хламидийная инфекция относится к факторам риска инфарктов, инсультов, развития атеросклероза.
Кроме того, синтез аутоантител может провоцироваться полисахаридными антигенами, содержащимися в капсулах бактерий и вирусными антигенами, что объясняет возникновение тромботических осложнений у больных с АФС при обострении вирусных инфекций.
Появление аутоантител (ВА и АКЛ-антител) связывают с ге нетически обусловленным несовершенством иммунной системы. Известна наследственная предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, в том числе — АФС.
Антитела к фосфолипидам могут образовываться под влияни ем как экзо-, так и эндогенных факторов.
Экзогенные факторы, в основном инфекционные (сифилис, малярия, инфекционный мононуклеоз, туберкулез, гепатит А), вызывают образование транзиторных антител, не вызывающих тромбоэмболических осложнений. Кроме того, установлено, что такие «инфекционные» антитела реагируют непосредственно с от рицательно заряженными комплексами фосфолипидов оболочки микроорганизма вне зависимости от наличия кофакторов. Эта груп па антител представлена в основном IgM и, в меньшей степени — IgG (IgG, и IgG3), определяется в сыворотке в низкой концент рации и не обладает антикоагулянтной активностью.
В отличие от этой группы антител, под влиянием эндогенных факторов образуются так называемые «аутоиммунные» антитела. Для их взаимодействия с аутоантигенами (например, фосфоли пидами мембран тромбоцитов, эндотелиоцитов, кардиолипином и другими) необходимо наличие плазменного кофактора — Р2- гликопротеина 1 (Р2-ГП-1). Эти антитела обнаруживаются в сыво ротке крови в высокой концентрации, представлены в большей степени IgG (IgG2 и IgG4) и меньшей — IgM. Они обладают анти коагулянтной активностью, с ними связано нарушение эндотелиального гемостаза с развитием тромбоэмболических наруше ний (инсультов, инфарктов, тромбозов и тромбоэмболии).
Антитела к фосфолипидам — это гетерогенная группа анти тел, различающаяся по специфичности к определенному классу мембранных фосфолипидов.
Отдельная группа антител, называемая «волчаночным антико агулянтом» (ВА), удлиняет in vitro фосфолипидзависимые коа-
165
гуляционные реакции, воздействуя на Са++-зависимое связыва ние протромбина и фХа, фУа в процессе сборки протромбинактиваторного комплекса (протромбиназы). Эти антитела реагируют с фосфолипидами клеточных мембран (фосфатидилэтаноламином, фосфатидилхолином, фосфатидилсерином, фосфатидилинозитолом, фосфатидиловой кислотой).
Другая группа антител определяется как антикардиолипиновые антитела (АКЛ-антитела) — к компоненту внутренней мембра ны митохондрий—кардиолипину.
Обнаружена возможность перекрестной реакции антафосфолипидных антител (АФА) к другим аутоантигенам — к Д Н К , Fc-фрагменту Ig, мембране тромбоцита, эндотелиоцита, эритроцита.
Для выявления АФА используются несколько методов. Для оп ределения ВА наиболее распространены функциональные тесты, основанные на подавлении in vitro сывороткой крови больных фосфолипидзависимых коагуляционных реакций без воздействия на активность факторов свертывания крови.
Определение ВА.
Принцип метода (В. М. Сидельникова, 1999):
ВА не адсорбируется гидроокисью алюминия и выдерживает нагревание при 56°С, удлиняет коалиновое время рекальцификации нормальной плазмы после этих воздействий.
Ход определения.
Пробирки с 0,4 мл плазмы больной, обработанной А1(ОН)3, ставят на 30 мин в водяную баню при 56°С. То же самое проделы вают с донорской плазмой. Затем определяют коалиновое время рекальцификации плазмы.
Метод Austen: добавляют в пробирку с 0,1 мл плазмы боль ной, обработанной А1(ОН)3 0,1 мл плазмы больной, не обрабо танной А1(ОН)3, добавляют 0,1 мл взвеси коалина и через 5 мин
— 0,025 мл раствора СаС12. Отмечают время образования сгустка. То же проделывают с плазмой донора.
Метод ABR добавляют в пробирку 0,1 мл плазмы больной, не обработанной А1(ОН)3, 0,1 мл взвеси коалина и через 3 мин — 0,2 мл раствора СаС12. Отмечают время образования сгустка. То же проделывают с плазмой донора.
Интерпретация полученных данных: при удлинении времени об разования сгустка более 10 с, по сравнению с донорской плаз мой, проба считается слабо положительной. При удлинении вре мени образования сгустка более 20 с, по сравнению с донорской плазмой, проба считается положительной.
Другим чувствительным и специфичным тестом на выявление ВА является время разведения ядом гадюки Рассел.
166
Определение AKJI-аптител проводят радиоиммунологическим или иммуноферментным методом, являющимся «золотым стан дартом» определения антител.
Подтверждением аутоиммунного характера патологии являет ся выявление кофактора реакции антиген-антитело — Р2-глико- протеина-1 у больных с антифосфолипидным синдромом.
Основными клиническими симптомами АФС являются:
—рецидивирующие артериальные и венозные тромбозы;
—привычное невынашивание беременности;
—тромбоцитопения.
Дополнительные симптомы:
—сетчатое ливедо;
—неврологические нарушения;
—асептический некроз костей, кожи;
—хронические язвы голеней;
—поражение клапанов сердца.
Патофизиологические изменения при АФС.
Механизм действия АФА до конца не изучен, но основными моментами патогенной активности антифосфолипидов являются: повреждение эндотелия комплексами антиген-антитело с нару шением эндотелиального гемостаза. Отложение иммунных комп лексов на поверхности эндотелия вызывает агрегацию тромбо цитов, вовлекая в этот процесс волокна коллагена, фибрина и систему комплемента. Эндотелиоциты в присутствии аутоанти тел синтезируют значительное количество тромбопластина. Воз никают иммунные васкулиты с последующими хориондецидуальными повреждениями, высвобождением прокоагулянтов и вазоактивных пептидов.
Поражение по типу иммунного васкулита приводит к увеличе нию фактора активации тромбоцитов (ФАТ), в результате чего активированные тромбоциты выделяют значительное количество активных аминов и адгезивного фактора — Р-селектина.
Увеличивается продукция тромбоцитами тромбоксана (TxAj)
— фактора, способствующего вазоконстрикции и агрегации тром боцитов. Нарушение равновесия между синтезом простациклина (Pgl2) и TxAj является причиной прогрессирующего снижения количества тромбоцитов.
ВА замедляет образование протромбинового комплекса за счет связывания физиологических фосфолипидов, участвующих в про цессе свертывания: на этапе превращения фХ в фХа под влияни ем комплекса [фІХа + Са++ + кофактор Villa] и превращения про тромбина (фІІ) в тромбин (фИа) под действием протромбиново го комплекса [фХа + Са++ + кофактор Уа]. Обнаружена способность
167
ВА нарушать взаимодействие между плазменными факторами свер тывания (фХИ и фХІ, фУШ и фІХ).
Под влиянием антифосфолипидных антител повышается уро вень и активность фактора Виллебранда, увеличивается содер жание фибронектина, выполняющего функцию опсонина и сти мулятора активности макрофагов.
Антикардиолипиновые антитела реагируют с гепариноподобными соединениями на эндотелии сосудов, ускоряющими реакцию между тромбином и антитромбином-Ш. Нарушение их функциони рования ведет к неспособности противостоять гиперкоагуляции.
Всосудистой стенке нарушается синтез тромбомодулина — кофактора тромбина (под влиянием этого комплекса катализи руется активация белка С — ингибитора образования протромби назы). Кроме того, антифосфолипидные антитела подавляют ак тивность других компонентов антикоагулянтной системы (проте ина С, протеина S, антитромбина-Ш).
Угнетается система фибринолиза (возрастает ингибитор актива тора плазминогена-1, подавляется Хагеман-зависимый фибринолиз).
Выявлена связь между синтезом АФА и апоптозом клеток эн дотелия. Аутоантитела способны связываться с поверхностью эндотелиоцитов, подвергнутых апоптозу и сами вызывать апоптоз.
Особенности гемостаза у беременных с АФС детально иссле дованы В. М. Сидельниковой с соавт. (1999) и выявлены следую щие нарушения.
По сравнению с физиологической беременностью у женщин
сАФС уже с первых дней беременности определяется гиперфунк ция тромбоцитов: агрегация с АДФ на 55—33% выше, с коллаге ном — в 1,8 раза выше, под действием адреналина — на 39% выше. Ристомицин-зависимая агрегация остается в пределах нор мы. При этом у беременных с АФС агрегация имеет необратимый характер — по агрегатограмме не отмечается дезагрегации.
Вплазменном звене гемостаза уже в I триместре отмечается умеренная гиперкоагуляция. Во II и в III триместре отмечается тенденция к нарастанию гиперкоагуляции (увеличение концент рации фибриногена, укорочение хронометрических тестов).
Отмечается достаточно высокое содержание и активность плаз миногена и отсутствие повышения блокирующего действия инги битора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и плацентарного ИАП-2. Отсутствие повышения уровня ингибиторов активатора плазми ногена авторы объясняют нарушением функции эндотелия, в первую очередь, сосудов плаценты (где синтезируется ИАП-2) у больных с АФС. Содержание основных ингибиторов фибринолиза
—a-2-макроглобулина и a-1-антитрипсина — было достаточно высоким.
168
Вто же время исследование противосвертывающих механиз мов выявило существенное снижение активности протеина С (на 29% ниже, чем при физиологической беременности).
Авторы подчеркивают большую значимость динамического контроля системы гемостаза при беременности и, что очень важ но ввиду большого риска тромбоэмболических осложнений, в послеродовом периоде.
Вразвитии осложнений беременности у больных с АФС веду щую роль играют нарушения коагуляции и микроциркуляции в фето-плацентарном бассейне. АФА способны перекрестно реаги ровать с клетками трофобласта. Обнаружено, что аутоантитела класса IgG нарушают баланс между выработкой простациклина
итромбоксана в плаценте в пользу последнего, что приводит к гиперагрегации тромбоцитов и нарушению регуляции тонуса со судов плаценты. Под влиянием антифосфолипидных антител в пла центе снижается выработка мощного плацентарного антикоагу лянта протеина-1 (аннексии-V).
Таким образом, гиперактивация тромбоцитов и повышение коагуляционного потенциала на фоне угнетения противосверты вающих механизмов приводят к развитию тромбозов и инфарктов в плаценте, что в отсутствии адекватной терапии приводит к раз витию плацентарной недостаточности (ПН) и внутриутробной гибели плода.
Своевременно диагностировать ПН можно, используя комп лекс методов.
УЗИ-исследование позволяет выявить наличие инфарктов, кист, истончения, уменьшения плаценты, явлений плацентита и, на конец, гипотрофию плода.
Кардиотокография выявляет ту или иную степень гипоксии плода и информативна после 34 нед. беременности.
Ультразвуковая допплерометрия в различных бассейнах фетоплацентарной системы — наиболее информативный метод оцен ки состояния плода и эффективности проводимой терапии.
Лечение антифосфолипидного синдрома.
Основные направления терапии АФС — подавление продук ции аутоантител (глюкокортикоиды, введение иммуноглобулина); коррекция гемостазиологических нарушений (антиагреганты, пря мые антикоагулянты); нормализация плацентарного кровотока (ме таболическая терапия, улучшение микроциркуляции, средства улучшения питания плода); эфферентные методы (плазмаферез).
Стероидная терапия. Назначение преднизолона целесообразно уже во II фазе предполагаемого фертильного цикла в начальной дозе 5 мг. Если доза недостаточна для подавления аутоиммунных реакций
169
(не снижается уровень ВА), то ее увеличивают на 2,5 мг до исчезно вения ВА, но не более 10—15 мг. Глюкокортикоидная терапия дол жна продолжаться в течение всей беременности и 10—15 дней по слеродового периода с последующей постепенной отменой.
В качестве иммуномодулятора вводятся большие дозы иммуно глобулина с целью подавления собственной продукции аутоанти тел, кроме того иммуномодулирующий эффект связан с блокадой Fc-рецепторов Ig, подавлением активности В-лимфоцитов и уве личением супрессорного влияния Т-лимфоцитов, снижением ак тивности комплемента и естественных киллеров. Внутривенно на значается от 400 до 1000 мг на кг массы тела. При назначении 400 мг/кг курс составляет 5 дней, при дозе 1000 мг/кг иммуноглобу лин вводится двукратно. Курсы повторяют ежемесячно в течение I и II триместров беременности.
Для нормализации агрегационной функции тромбоцитов назнача ются антиагреганты: курантил 75—150 мг в сутки за час до еды, теоникол 0,015 мг 3 раза в день. Введение ингибитора фосфодиэстеразы — трентала (300—600 мг) способствует увеличению ц-АМФ в тромбоцитах и, соответственно, снижению их агрегационной спо собности. Эффективно назначение малых доз аспирина — по 100 мг в сутки с целью регуляции метаболизма арахидоновай кислоты в сто рону снижения продукции тромбоксана без существенного угне тения синтеза простациклина. Необходимо отметить, что длительное назначение аспирина при АФС нежелательно, учитывая понижен ное содержание простациклина при этом состоянии. Еще одним ин гибитором синтеза тромбоксана является рыбий жир, содержа щий эйкозопентоевую и декозогексаеновую кислоту в соотношении 1:1,5 и дозировке, эквивалентной 5,1 г эйкозопентоевой кислоты. Контроль системы гемостаза проводится 1 раз в две недели.
При сочетании гиперагрегации тромбоцитов с гиперкоагуляци ей дополнительно назначается введение реополиглюкина по 400 мл через 2 дня (всего 3—5 вливаний) и аспирина по 100 мг/сут. Контроль гемостаза прошдится каждые 10 дней.
В случаях выраженной гиперкоагуляции в плазменном звене гемостаза, появлении маркеров ДВС-синдрома (продуктов паракоагуляции), снижения компонентов антикоагулянтной системы (антитромбина-Ш, протеина С) патогенетически обосновано при менение прямого антикоагулянта — гепарина в дозе от 10 до 30 тыс. ЕД в сут. п/к. Возможно применение малых доз гепарина (10 тыс. Ед/сут.) параллельно с реополиглюкином капельно (В. М. Сидельникова с соавт., 1996). Длительность гепаринотерапии опре деляется степенью гемостазиологических нарушений.
Основным эффектом гепарина является инактивация в комп лексе с антитромбином-Ш сериновых протеаз — тромбина, фХа,
170
фІХа, фХІа, фХІІа; кроме того отмечается угнетение полимери зации фибрина; активация фибринолиза, снижение агрегационной способности тромбоцитов. Кроме антикоагулянтного действия гепарин оказывает иммунодепрессивное влияние за счет блоки рования иммунных комплексов, отмечается его противовоспали тельный эффект через угнетение синтеза гиалуронидазы, гепа рин угнетает продукцию холестерина и обладает слабым сосудо расширяющим эффектом.
Однако, при длительном применении высокомолекулярного ге парина возможно возникновение нежелательных эффектов: гепаринпродуцированной тромбоцитопении, остеопороза, алопеции, сниже ния уровня антитромбина-Ш вследствие его потребления, что обус ловливает риск тромбоза, особенно при резкой отмене препарата.
Поэтому в настоящее время все большую популярность при обретают препараты низкомолекулярного гепарина (НМГ-клексан, фраксипарин), обладающие рядом преимуществ — высокой био доступностью, низким количеством побочных эффектов, мень шей зависимостью от АТ-Ш (НМГ ингибируют в основном фХа). Режим введения этой группы препаратов представлен в главе «Тромбоэмболические осложнения».
В случае если проводимая терапия недостаточно эффективна, или применение стероидной или антикоагулянтной терапии огра ничено в связи с возможными побочными реакциями, особое значение приобретает применение эфферентных методов терапии, в частности, плазмафереза (ПА), позволяющего значительно умень шить дозы лекарственных веществ.
Основными лечебными эффектами ПА являются:
—детоксикация (элиминация циркулирующих антител и им мунных комплексов, «деблокирование» естественных детоксикационных систем, антиоксидантный эффект — экстракорпораль ная биотрансформация токсических субстанций);
—экстракорпоральная регуляция агрегатного состояния кро ви (ЭРАСК) — снижение вязкости крови, повышение деформи руемости эритроцитов, снижение гиперагрегации, уменьшение об щего периферического сосудистого сопротивления вследствие уда ления факторов активации тромбоцитов и вазоактивных веществ;
—диффузионный эффект — диффузия метаболитов из орга нов и тканей вследствие снижения их концентрации в плазме и улучшения дренирования тканей;
—повышение чувствительности рецепторного аппарата к воз действию медикаментов.
Режимы проведения ПА представлены в отдельной главе.
Лечение плацентарной недостаточности заключается в пери одическом назначении препаратов для улучшения питания плода:
171