terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

наличии стоматита — посева со слизистой рта, при симптомах инфекции мочевыводящих путей — посева мочи, при признаках некротической эн теропатии — выявления токсина A Clostridium difficile, микробиологиче ского исследования кала). Признаками эффективности антибактериаль ной терапии считаются стойкое снижение температуры тела ниже 37,5°С, улучшение клинического состояния больного, регрессия очагов инфекции.

При снижении числа тромбоцитов менее 20 × 109/л с целью предупре ждения геморрагических осложнений назначают трансфузии тромбо концентрата. При наличии геморрагических осложнений и высокой ли хорадки у части больных заместительная терапия тромбоконцентратом проводится и при большем числе тромбоцитов. Трансфузии эритроци тарной массы рекомендуются при уровне гемоглобина менее 70 г/л, чис ле эритроцитов менее 2 × 1012/л и при наличии жалоб, указывающих на анемию.

Г КСФ назначают в дозе 5 мкг/кг/сут п/к, начиная с момента сниже ния числа лейкоцитов в крови до 1 × 109/л. Введение Г КСФ продолжают в среднем в течение 9—12 дней до завершения сбора стволовых клеток крови. Возможно использование пегилированного Г КСФ. В этой си туации препарат назначается однократно п/к в дозе 12 мг при снижении числа лейкоцитов ниже 1 × 109/л.

Сбор СКК начинают после того, как число лейкоцитов в крови дос тигло уровня 7—8 × 109/л . За 1—2 процедуры лейкафереза на сепараторах непрерывного тока крови обычно удается собрать СКК в количестве 10—20 × 106 CD34+ клеток на 1 кг, что является вполне достаточным для двух трансплантаций.

С целью профилактики гипокальциемии все больные во время лейка фереза должны получать глюконат кальция (5—10 мл 10% раствора еже дневно, а при проведении лейкафереза большого объема и при выражен ной гипокальциемии доза может быть увеличена).

Если к моменту сбора СКК инфекционные осложнения не удалось полностью купировать, но состояние больного стабилизировалось, не следует отказываться от лейкафереза.

Трансплантация аутологичных стволовых кроветворных клеток крови

Все пациенты, которым планируется трансплантация аутологичных стволовых кроветворных клеток, должны быть госпитализированы в от дельные палаты, желательно оснащенные системой вентиляции с лами нарным потоком воздуха.

С начала предтрансплантационного кондиционирования и до выпис ки из стационара пациенты должны соблюдать правила личной гигиены, обязательно полоскать рот растворами антисептиков.

Для обеспечения сосудистого доступа перед началом предтрансплан тационного кондиционирования устанавливается центральный веноз ный катетер. В качестве предтрансплантационного кондиционирования при ММ применяется мелфалан в дозе 200 мг/м2. Мелфалан вводится в

563

Лимфопролиферативные заболевания

дозе 100 мг/м2/сут в/в капельно в течение 1 ч в –3 й и –2 й дни пред трансплантационного кондиционирования (табл. 13).

Таблица 13. Схема предтрансплантационного кондиционирования мел фаланом

(–) — дни, предшествующие трансплантации; 0 — день трансплантации.

Пациентам в возрасте 65—70 лет целесообразно снижать дозу мелфа лана при предтрансплантационном кондиционировании до 140 мг/м2.

У больных с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), не находящихся на программном гемодиали зе, возможно снижение дозы мелфалана до 140 мг/м2. Необходимо учи тывать, что у таких пациентов во время предтрансплантационного кон диционирования или в период цитопении и инфекционных осложнений возможно усугубление почечной недостаточности и им может потребо ваться проведение гемодиализа.

Пациенты, находящиеся на программном гемодиализе, получают полную дозу мелфалана — 200 мг/м2, гемодиализ проводится в –4 й, –2 й (перед введением мелфалана) и в 0 й день (перед трансфузией лей коконцентрата).

Сцелью профилактики тромботических осложнений с –4 го дня проводится постоянное введение гепарина. Гепарин вводят в начальной дозе 12 000 ед/сут, в дальнейшем дозу корректируют в зависимости от показателей АЧТВ. Гепарин отменяют на +14 й день после аутотранс плантации.

На этапе предтрансплантационного кондиционирования объем соле вых растворов составляет 2 л/сут, в дальнейшем после трансплантации объем инфузий должен составлять не менее 1,5 л/сут.

В дни кондиционирования рекомендуется назначение мочегонных средств (фуросемид, 20—40 мг/сут).

Введение мелфалана у всех больных должно сопровождаться назначе нием противорвотных средств: 1) ондансетрон, 8 мг в/в или внутрь (мак симальная суточная доза 32 мг); 2) метоклопрамид, 5 мг, + дифенгидра мин, 1,0 мл 1% раствора.

В день переливания лейкоконцентрата объем инфузий увеличивают при появлении признаков внутрисосудистого гемолиза. В таком случае необходимы форсированный диурез, введение бикарбоната натрия, мо ниторинг биохимических показателей крови (уровней калия, кальция, натрия и креатинина).

С–4 го дня каждому пациенту назначают аллопуринол в дозе 200 мг/м2, который отменяют в –1 й день.

С–4 го дня кондиционирования рекомендовано назначение препа ратов для селективной деконтаминации кишечника. Наиболее приемле

564

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

мой и доступной является схема, включающая ципрофлоксацин (в таб летках по 250 мг, по 1 таблетке 2 раза в сутки). Препараты принимают до завершения периода агранулоцитоза (число лейкоцитов > 2,0 × 109/л или число гранулоцитов > 0,5 × 109/л) или до назначения системной антибак териальной терапии.

Противовирусные препараты (валацикловир, 500 мг/сут) назначают профилактически в тех случаях, когда в анамнезе отмечались инфекции, вызванные вирусами простого герпеса типа 1 и 2.

При появлении лихорадки выше 38°С в период миелотоксического агранулоцитоза целесообразно назначение антибактериальных препара тов 1 й линии. Перед назначением антибактериальных препаратов жела тельно проводить забор крови для микробиологического исследования. Модификация антибактериальной терапии должна проводиться в соот ветствии с результатами микробиологических исследований (при нали чии стоматита — посева со слизистой рта, при симптомах инфекции мо чевыводящих путей — посева мочи, при признаках некротической энте ропатии — выявления токсина A Clostridium difficile, микробиологиче ского исследования кала). При некротической энтеропатии исключают энтеральное питание и переводят больного на парентеральное введение питательных веществ.

Признаками эффективности антибактериальной терапии считаются стойкое снижение температуры тела ниже 37,5°С, улучшение клиниче ского состояния больного, регрессия очагов инфекции.

Всем больным независимо от наличия биохимических признаков из менения функции почек требуется регулярное исследование уровня клу бочковой фильтрации. При ее снижении необходим перерасчет доз ан тибиотиков.

При снижении числа тромбоцитов менее 30 × 109/л с целью предупре ждения геморрагических осложнений назначают трансфузии тромбо концентрата. При наличии геморрагических осложнений и высокой ли хорадки заместительная терапия тромбоконцентратами проводится и при большем числе тромбоцитов в крови. Трансфузии эритроцитарной массы рекомендуются при уровне гемоглобина менее 70 г/л, при числе эритроцитов менее 2 × 1012/л и при наличии жалоб, свидетельствующих об анемии.

Вторая аутотрансплантация выполняется через 3—6 мес после первой (отсчет ведется от даты переливания СКК). Предтрансплантационное кондиционирование и лечебно профилактические мероприятия прово дятся по той же схеме, что и при первой аутотрансплантации.

Оптимальные сроки для второй трансплантации — через 3 мес после первой. Причины увеличения интервала до 6 мес (но не более) могут быть следующими:

длительно сохраняющаяся после первой аутотрансплантации ней тропения или тромбоцитопения;

острая фаза гепатита (токсического, вирусного); инфекционные осложнения (бактериальные, вирусные, грибковые), возникшие через 2—3 мес после первой аутотрансплантации;

565

Лимфопролиферативные заболевания

астенический синдром, сохраняющийся после первой аутотрансплан тации;

обострение хронических заболеваний.

Причинами отказа от второй аутотрансплантации кроме указанных выше могут быть:

ранний рецидив (прогрессирование) ММ;

нежелание больного;

недостаточное для трансплантации количество клеток CD34+.

V. Этап поддерживающей терапии

Поддерживающая терапия направлена на подавление пролиферации остаточного клона опухолевых клеток и выполняется с целью предупре ждения рецидива заболевания. В настоящее время достоверно доказано значение поддерживающей терапии, назначаемой после аутологичной трансплантации. Многоцентровые исследования показали повышение общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования в результате длительного применения талидомида в посттрансплантаци онном периоде [30, 75—79]. Ведутся исследования по оценке эффектив ности леналидомида и бортезомиба в качестве поддерживающей терапии после аутотрансплантации [80—85].

В то же время до сих пор нет единого мнения в отношении целесооб разности поддерживающей терапии у пациентов, которым не выполня лась аутотрансплантация, а программа терапии включала только индук ционный этап, хотя многоцентровое исследование ММ 015 достоверно подтвердило преимущество проведения длительной поддерживающей терапии леналидомидом в схеме MPR R [68].

Перед началом поддерживающей терапии целесообразно обследова ние больного с целью подтверждения сохраняющегося ответа и отсутст вия прогрессирования.

После аутотрансплантации поддерживающую терапию назначают че рез 30—45 дней после переливания аутологичных СКК, когда в гемо грамме число лейкоцитов стойко превышает 2,5 × 109/л, а число тромбо цитов — 100 × 109/л.

Предлагается несколько вариантов посттрансплантационной под держивающей терапии.

Первый вариант. Интерферон α 2b применяется п/к 3 раза в неделю по 3 000 000 МЕ в течение длительного времени — не менее 5 лет. Этот вид поддерживающей терапии может рассматриваться у больных, кото рым первая трансплантация выполнялась на фоне полной иммунохими ческой ремиссии.

Второй вариант. Бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 в 1, 8, 15 и 22 й день кур са. Перерыв между курсами — 4 нед. Всего проводят 4 курса поддержи вающей терапии.

Третий вариант. Если в результате одной двух трансплантаций не дос тигнута ПР или ОХЧР, обсуждается целесообразность поддерживающей терапии леналидомидом в дозе 10—15 мг/сут длительно (до появления признаков прогрессирования).

566

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

Контрольное обследование больных после трансплантации:

каждые 3 мес в течение 1—2 го года после трансплантации; каждые 6 мес в течение последующих 3—5 лет.

VI. Алгоритм выбора терапевтической тактики при 1 м рецидиве ММ

При выборе программы для лечения рецидива ММ следует учитывать как эффективность предшествующей терапии, так и соматический ста тус пациента и характеристики рецидива. При рецидиве нужно принять решение о том, повторять ли схему 1 й линии терапии или перейти на другую схему. При продолжительной ремиссии (≥ 12 мес), достигнутой в результате нескольких курсов индукционной терапии, и при нетяжелых нежелательных явлениях можно повторить схему 1 й линии терапии. Ес ли же 1 я линия была длительной и обеспечивала лишь короткую ремис сию (≤ 6 мес), то необходимо перейти на другую схему. Трансплантацию при рецидиве целесообразно проводить только в том случае, если первая трансплантация сопровождалась длительной ремиссией.

Кроме того, при выборе средств лечения рецидива нужно учитывать ранее применявшиеся препараты. Ранний рецидив после использования бортезомиба в 1 й линии терапии может быть показанием для перехода на схемы, включающие иммуномодуляторы. С другой стороны, при хо рошем эффекте и длительной ремиссии после начального применения бортезомиба допускается возможность повторного применения этого препарата (рис. 5).

Наличие токсичности влияет на выбор лечения рецидива и может по требовать смены схемы 1 й линии терапии. Например, при перифериче ской нейропатии на фоне 1 й линии терапии может потребоваться пере

Рисунок 5. Схема алгоритма лечения 1 го рецидива множественной миело мы. Декс — дексаметазон; Доксо — доксорубицин; Леналид — леналидомид; МП — мелфалан + преднизолон; ХТ — химиотерапия; ЦФ — циклофосфа мид.

567

Лимфопролиферативные заболевания

ход на препараты, не оказывающие нейротоксического действия, напри мер на леналидомид. Высокий риск тромбоэмболических осложнений может указывать на необходимость перехода с иммуномодуляторов на бортезомиб и на необходимость назначения низкомолекулярного гепа рина для профилактики дальнейших осложнений.

На выбор лечения рецидива влияют также особенности заболевания. Например, при агрессивном рецидиве и наличии цитогенетических фак торов неблагоприятного прогноза может быть показано применение схем, включающих одновременно бортезомиб и леналидомид. При на личии нарушений функций почек могут быть рекомендованы схемы, со держащие бортезомиб.

Оптимальная продолжительность терапии леналидомидом в настоя щее время не определена. Наибольшая эффективность леналидомида показана при раннем его назначении (при развитии 1 го рецидива), а не в качестве терапии спасения. Лечение следует проводить в максималь ных переносимых дозах, возможно, до развития рецидива или прогрес сирования заболевания, но не менее 12 мес.

Выбор оптимальной схемы лечения рецидива должен быть индивиду альным и учитывать особенности течения заболевания у каждого кон кретного больного. Критерии выбора препарата представлены в табл. 14.

Таблица 14. Критерии выбора препарата с учетом индивидуальных осо бенностей больного и течения болезни

Осложнения, возникающие на фоне терапии бортезомибом

Наиболее частыми побочными эффектами бортезомиба (частота бо лее 30%) являются слабость, повышенная утомляемость, нарушения со стороны желудочно кишечного тракта (запоры, диарея, потеря аппети та, тошнота, рвота), лихорадка, периферическая нейропатия (включая болезненность, чувство онемения и покалывания в руках и ногах, кото рое может не проходить после отмены препарата), тромбоцитопения и анемия.

К очень частым побочным эффектам бортезомиба (частота 10—29%) относят нейтропению, бессонницу, тревогу, зуд и гиперемию кожи, го

568

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

ловную боль, нарушение зрения, изменение вкуса, боль в животе, грип поподобный синдром (озноб, боль в горле, выделения из носа слизисто го характера), боли в мышцах и суставах, снижение АД, задержку жидко сти, кашель, одышку, инфекции, вызванные вирусом varicella zoster.

Частыми побочными эффектами бортезомиба (частота 1—9%) явля ются нарушения сердечного ритма, нарастание сердечной недостаточ ности, чувство нехватки воздуха, ортостатическая гипотония, голово кружение, геморрагические и различные инфекционные осложнения, гипо или гипергликемия, депрессия.

К редким побочным эффектам бортезомиба (частота менее 1%) отно сят нарушение функции печени, кишечную непроходимость, тяжелую сердечную недостаточность, реакции в месте инъекции (боль, гипере мия, отек), нарушение слуха, аллергические реакции.

При применении бортезомиба может наблюдаться периферическая нейропатия, которая носит кумулятивный характер. При развитии ней ротоксичности рекомендуется изменение дозы препарата (табл. 15).

Таблица 15. Изменение дозы бортезомиба в зависимости от степени тя жести нейропатии

Периферическая нейропатия в 70% случаев является обратимой, но регрессируют симптомы нейропатии длительно, в течение 2—3 мес. В то же время необходимо помнить, что 30% случаев нейропатии остаются необратимыми, эффективность различных лекарственных средств край не низка. В связи с этим основным профилактическим средством явля ется своевременная диагностика ранних признаков нейропатии, уточне ние степени ее тяжести и строгое соблюдение рекомендаций по коррек ции дозы бортезомиба.

С целью профилактики или лечения периферической нейропатии в тече ние всего периода лечения (как во время курсов терапии, так и в межкур совые перерывы) рекомендуется назначать пиридоксин (витамин В6)

569

Лимфопролиферативные заболевания

внутрь два раза в сутки в дозе 50—100 мг. Пациенты не должны получать пиридоксин в дозе, превышающей 200 мг/сут.

При появлении первых признаков периферической нейропатии воз можно назначение витаминов группы В — В1, В6, В12 (по 400 мкг), а также фолиевой кислоты по 1 мг/сут. В последние годы появилась новая актив ная жирорастворимая форма тиамина — бенфотиамин, активность кото рого в 8—10 раз выше по сравнению с активностью тиамина. Одним из современных препаратов является Мильгамма композитум, одно драже которой содержит 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Раствор «Мильгамма» содержит еще и цианокобаламин. Поскольку длительное применение высоких доз пиридоксина, входящих в состав этого препа рата, чревато развитием зависимости и токсической полинейропатии, для длительной терапии можно использовать Бенфогамму 150, содержа щую в одной таблетке 150 мг бенфотиамина (табл. 16).

Таблица 16. Основные методы лечения периферической нейропатии [92]

Тромбоцитопения чаще возникает во время 1 го и 2 го курсов лече ния бортезомибом. При тромбоцитопении 4 й степени (число тромбо цитов менее 25 × 109/л) применение препарата следует приостановить. В этом случае при повышении числа тромбоцитов более 70 × 109/л введение бортезомиба можно возобновить в дозе, составляющей 75% от прежней (дозу 1,3 мг/м2 уменьшают до 1,0 мг/м2, дозу 1,0 мг/м2 — до 0,7 мг/м2).

Осложнения, возникающие на фоне терапии леналидомидом

Тромбоцитопения и нейтропения являются наиболее частыми по бочными эффектами леналидомида. Анемия и тромбоцитопения 3—4 й

570

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

степени встречаются у 13—15% пациентов, тогда как нейтропения 3—4 й степени возникает чуть более чем у 40% пациентов.

При нарушении функции почек цитопения наблюдается чаще, чем при нормальной функции.

Венозные тромбоэмболии 3—4 й степени наблюдаются у 10—15% па циентов, риск увеличивается при сочетанном применении леналидоми да и дексаметазона. Следует помнить, что использование рекомбинант ного эритропоэтина также увеличивает риск тромботических осложне ний. При профилактическом назначении аспирина риск тромбозов не превышает 3%.

Наиболее частыми негематологическими осложнениями являются сла бость, запоры или диарея, бессонница и судороги мышц. Эти побочные эф фекты обычно не требуют снижения дозы. Кожная сыпь также относится к наиболее частым побочным явлениям и встречается в 15% случаев.

Лечение и профилактика осложнений, возникающих

впериод индукции ремиссии

Вслучае высокого риска синдрома распада опухоли, обусловленного большой массой опухоли, необходимо проведение гидратации во время 1—2 го курсов терапии, назначение аллопуринола в первые 5—7 дней ка ждого курса в дозе 300—600 мг/сут. При наличии признаков синдрома распада опухоли необходимо контролировать показатели сердечного ритма и водно электролитного баланса.

Профилактику тромботических осложнений следует начинать одно временно с началом индукционной терапии. Аспирин (в таблетках, по крытых оболочкой, которая растворяется в кишечнике) назначают внутрь один раз в сутки в стандартной профилактической дозе (75— 100 мг) на протяжении всей индукционной фазы лечения. При высоком риске тромбоза (наличие центрального венозного катетера, большая опу холевая масса, использование доксорубицина (Адриабластина), эритро поэтина, высоких доз дексаметазона, иммобилизация, тромбофилия, коагулопатии и венозные тромбозы в анамнезе) возможно назначение низкомолекулярного гепарина или непрямых антикоагулянтов (варфа рина). В случае непереносимости аспирина возможно применение дру гих антиагрегантных средств (клопидогрела).

Профилактика вирусных инфекций (валацикловир, 500 мг/сут внутрь, или аналогичное противовирусное средство) рекомендуется на протяже нии всего лечения по схемам, содержащим бортезомиб. При использова нии других программ назначение противовирусных препаратов в профи лактических целях не требуется, если в анамнезе нет опоясывающего ли шая.

Антибактериальная терапия инфекционных осложнений проводится по общим правилам под контролем посевов крови, мочи, с подбором анти бактериальных препаратов. Кларитромицин и азитромицин, по данным литературы, усиливают цитостатический эффект химиопрепаратов. При множественной миеломе опасно применение антибактериальных средств, обладающих нефротоксическим действием.

571

Лимфопролиферативные заболевания

При рецидивирующих инфекциях целесообразно применение имму ноглобулинов в дозе 0,2—0,4 г/кг в/в 1 раз в 3—4 нед.

Для купирования оссалгий и предупреждения переломов костей в на стоящее время используют бисфосфонаты. Главное фармакологическое действие бисфосфонатов — ингибирование резорбции костной ткани, механизм которого заключается в предохранении растворения кристал лов оксиапатита и непосредственном снижении активности и числа ос теокластов. При гиперкальциемии бисфосфонаты снижают уровень сы вороточного кальция. У больных с нормальным содержанием кальция в крови действие, ингибирующее резорбцию кости, проявляется в виде со кращения выделения с мочой кальция и гидроксипролина.

Клодронат динатрия может применяться в виде однократной инфузии по 900—1500 мг/сут, а также в виде пяти ежедневных инфузий по 300 мг/сут или трех последовательных инфузий в дозе 600, 600 и 300 мг/сут. Клодронат динатрия разводится в солевых растворах или 5% растворе глюкозы и после предварительного введения 500 мл физиоло гического раствора или 5% раствора глюкозы вводится в/в медленно (в течение не менее чем 2—3 ч). При использовании клодроната динатрия для приема внутрь суточную дозу препарата (1600 мг) рекомендуется принимать утром натощак, запивая стаканом воды, после чего следует воздержаться от приема пищи в течение 2 ч.

Памидронат динатрия и памидроновую кислоту обычно назначают од нократно в дозе 90 мг ежемесячно. Препарат разводят в 500 мл изотони ческого раствора хлорида натрия и вводят не менее чем за 2—3 ч.

Золедроновую кислоту назначают в разовой дозе 4 мг. Одно из преиму ществ этого препарата перед памидронатом — возможность более быст рого введения (в течение 15 мин). В связи с риском развития такого ос ложнения, как остеонекроз челюсти, продолжительность применения золедроновой кислоты рекомендуется ограничивать двумя годами.

Клодронат, памидронат или золедронат следует вводить в первый день каждого курса.

Согласно рекомендациям Американского общества по клинической онкологии (ASCO) от 2002 г., при поражении почек, когда уровень креа тинина составляет менее 265 мкмоль/л, изменений дозы, длительности инфузии и интервала введения памидроната и золедроновой кислоты не требуется.

При сохраняющихся оссалгиях дополнительно могут быть назначены нестероидные противовоспалительные препараты и ингибитор остео кластов кальцитонин, ингибирующий резорбцию костной ткани благо даря взаимодействию со специфическими рецепторами на остеокластах. Это приводит к значительному подавлению их активности, влияет на скорость образования новых остеобластов и уменьшает объем ткани, подвергающейся ремоделированию.

При гиперкальциемии (уровень кальция в сыворотке более 2,6 ммоль/л) терапевтические мероприятия включают гипергидратацию (введение не менее 3—4 литров жидкости в сутки). Для усиления диуреза, с целью ингибирования канальцевой реабсорбции натрия и кальция и

572