terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Протокол лечения хронического лимфолейкоза

7.7. Оценка токсичности

Гематологическая токсичность

Многие пациенты с ХЛЛ перед началом лечения имеют цитопению. Поэтому оценка цитопении по стандартным критериям для солидных опухолей, где не учитывается исходный уровень цитопении, неприемле ма. В данном протоколе используются критерии токсичности, предло женные Международной рабочей группой в 1996 г. и оставленные в реко мендациях 2008 г. (табл. 7).

Таблица 7. Критерии гематологической токсичности

Инфекционные осложнения

Частота инфекций — объективный показатель иммуносупрессивного эффекта терапии. При развитии инфекции необходимо указать ее этио логию — бактериальная, вирусная, грибковая, неустановленная (доказа тельства — по возможности), а также тяжесть. Предусмотрено три степе ни тяжести:

легкая инфекция (не требует госпитализации, антибиотики перо рально или не нужны);

тяжелая (требует госпитализации, антибиотики внутривенно); фатальная (смерть от инфекции).

Негематологическая токсичность

Негематологическая токсичность оценивается по обычным критери ям (табл. 8).

Таблица 8. Градации негематологической токсичности

493

Лимфопролиферативные заболевания

Таблица 8 (окончание). Градации негематологической токсичности

Литература

1.Hamblin T. Autoimmune disease and its management in chronic lymphocytic leukemia // In: Cheson B, ed. Chronic Lymphocytic Leukemias. 2 ed. — New York: Marcel Dekker, 2001; p. 435–458.

2.Tam CS, O’Brien S, Wierda W et al. Long term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112:975–980.

3.Hallek M, Fischer K, Fingerle Rowson G et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: A randomised, open label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376:1164–1174.

4.Rai KR, Peterson BL, Kolitz J et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: 1750– 1757.

5.Eichhorst B, Busch R, Hopfinger G et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107:885–891.

6.Knauf W, Lissitchkov T, Aldoud A et al. Bendamustine versus chlorambucil in treatment nave patients with B cell chronic lymphocytic leukemia (BCLL): Results of an international phase III study. Blood 2007; 110:609A (Abstract 2043).

7.Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW et al. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions. Blood 2004; 103: 3278–3281.

8.Karlsson C, Norin S, Kimby E et al. Alemtuzumab as first line therapy for B cell chronic lymphocytic leukemia: long term follow up of clinical effects, infectious complications and risk of Richter transformation. Leukemia 2006; 20: 2204–2207.

9.Lundin J, Kimby E, Björkholm M et al. Phase II trial of subcutaneous anti CD52 monoclonal antibody alemtuzumab (Campath 1H) as first line treatment for patients with B cell chronic lymphocytic leukemia (B CLL). Blood 2002; 100: 768–773.

10.Moreton P, Kennedy B, Lucas G et al. Eradication of minimal residual disease in B cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 2005; 23:2971–2979.

494

Протокол лечения хронического лимфолейкоза

11.Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007; 25: 5616–5623.

12.Hallek M, Eichhorst BF. Chemotherapy combination treatment regimens with fludarabine in chronic lymphocytic leukemia. Hematol J 2004; 5(Suppl 1):S20–S30.

13.Bosch F, Ferrer A, Villamor N et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia: high response rate and disease eradication. Clin Cancer Res 2008; 14:155–161.

14.Bosch F, Ferrer A, Lopez Guillermo A et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2002; 119:976–984.

15.Bellosillo B, Villamor N, Colomer D et al. In vitro evaluation of fludarabine in combination with cyclophosphamide and/or mitoxantrone in B cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94:2836–2843.

16.Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107:885–891.

17.Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol 2007; 25:793–798.

18.Catovsky D, Richards S, Matutes E et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): A randomised controlled trial. Lancet 2007; 370:230–239.

19.Byrd JC, Peterson B, Morrison VA et al. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712). Blood 2003; 101:6–14.

20.Keating MJ, O’Brien S, Albitar M et al. Early results of a chemoimmunotherapyö regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR) as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23:4079–4088.

21.Hallek M, Fischer K, Fingerle Rowson G et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: A randomised, open label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376:1164–1174.

22.Lepretre S, Aurran T, Mahe B et al. Immunochemotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) versus fludarabine (F), cyclophosphamide (C) and MabCampath (Cam) (FCCam) in previously untreated patients (pts) with advanced B chronic lymphocytic leukemia (B CLL): experience on safety and efficacy within a randomised multicenter Phase III Trial of the french Cooperative Group On CLL and WM (FCGCLL/MW) and the ‘Groupe Ouest Est d’Etudes Des Leucemies Aigues Et Autres Maladies Du sang’ (GOELAMS): CLL2007FMP (for fit medically patients). 2009 ASH Annual Meeting Abstracts. Blood 2009; 114(22): Abstract 538.

23.Balducci L, Yates J. General guidelines for management of older patients with cancer. Oncology 2000; 14:221–227.

24.Eichhorst B, Goede V, Hallek M. Treatment of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2009; 50:171–178.

25.Goede V, Hallek M. Elderly patients in clinical trials: new fitness adapted concepts. Internist (Berl) 2007; 48:1232–1237.

495

Лимфопролиферативные заболевания

26.Chapel H, Dicato M, Gamm H et al. Immunoglobulin replacement in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a comparison of two dose regimes. Br J Haematol 1994; 88:209–212.

27.Jurlander J, Geisler CH, Hansen MM. Treatment of hypogammaglobulinaemia in chronic lymphocytic leukaemia by low dose intravenous gammaglobulin. Eur J Hematol 1994; 53:114–118.

496

Протокол диагностики и лечения волосатоклеточного лейкоза

Введение

В повседневной клинической практике гематолога пациенты с воло сатоклеточным лейкозом (ВКЛ) встречаются нечасто в связи с относи тельной редкостью этого заболевания, традиционно считающегося бо лезнью пожилого возраста [1]. Тем не менее дифференциальная диаг ностика цитопений, лимфоцитозов и спленомегалий требует обяза тельного включения ВКЛ в рутинный круг исключаемых заболеваний, и в последние годы с появлением более тонких методов диагностики ВКЛ выявляется все чаще, в том числе у пациентов молодого и среднего возраста [2]. В клинике ГНЦ мониторирование результатов диагности ки и лечения больных с ВКЛ ведется на постоянной основе с 1995 г., ко гда арсенал немногочисленных лечебных методов при этом заболева нии пополнился кладрибином — препаратом из новой группы аналогов пуринов. С этого времени у нас находятся под наблюдением многочис ленные пациенты из России и стран бывшего СССР, что позволило изучить особенности течения ВКЛ у максимально представительной группы больных с этой относительно редкой нозологией (к настоящему времени — 268 пациентов) и оптимизировать протоколы диагностики и лечения ВКЛ.

ВКЛ — хроническое лимфопролиферативное заболевание, выделен ное в 1958 г. из хронического лимфолейкоза, которое характеризуется преимущественным поражением костного мозга и селезенки [3, 4]. Мор фологическим субстратом болезни служат В лимфоциты со своеобраз ной морфологией и фенотипом [5, 6]. Основные признаки заболева ния — панцитопения с лимфоцитозом и спленомегалия.

Ежегодная заболеваемость ВКЛ в Европе и США составляет 1—1,5 на 100 000 населения. В мире на его долю приходится примерно 2% всех лейкозов; средний возраст заболевших больше 50 лет, мужчины болеют в 2—4 раза чаще, чем женщины [1]. Данных по заболеваемости ВКЛ в Рос сии нет в связи с отсутствием эпидемиологических исследований и реги стра. При анализе собственных данных мы выявили довольно много (28%) заболевших в молодом возрасте (до 45 лет). В нашей популяции за болевание встречалось у мужчин в 2 раза чаще, чем у женщин.

Диагностика ВКЛ

На ранних этапах болезни симптомов может не быть, и патология об наруживается лишь при случайном исследовании крови или УЗИ брюш ной полости, однако с течением времени возникают симптомная цито пения, спленомегалия, интоксикация.

Для ВКЛ характерно изолированное увеличение селезенки — от не значительного до гигантского, без очаговых образований в ее структуре, однако встречаются варианты ВКЛ без спленомегалии. Увеличения пе риферических лимфоузлов при ВКЛ нет, но примерно у 25% пациентов выявляется увеличение висцеральных лимфоузлов — чаще незначитель

499

Лимфопролиферативные заболевания

ное увеличение единичных абдоминальных лимфоузлов при выражен ной спленомегалии (редко внутригрудных, еще реже — значительное увеличение в виде конгломератов) [7—9]. Проявления цитопении (од но , двух или трехростковой) зависят от степени ее выраженности, но в целом анемия подолгу бывает компенсированной, тромбоцитопения часто бессимптомная или с умеренно выраженным геморрагическим синдромом, обычно кожным. Основным и жизнеугрожающим осложне нием ВКЛ являются инфекционно воспалительные состояния, склон ные к септическому течению и абсцедированию, возникающие в связи с лейкопенией и/или нейтропенией, моноцитопенией [10, 11].

Нейролейкемия не характерна для ВКЛ, менингеальные симптомы требуют исключения бактериального, вирусного или туберкулезного ме нингита. Моноклональная секреция при ВКЛ встречается редко (10— 15% случаев), в основном представлена незначительной секрецией пара протеина класса G, однако мы наблюдали несколько случаев классиче ского ВКЛ со значимой моноклональной секрецией [12—14]. Специфи ческое поражение нелимфатических органов встречается крайне редко, клиническая картина при этом зависит от локализации поражения (ко жа, кости, легкие, почки, центральная нервная система и др.). Исключе нием служит поражение печени, которое всегда выявляется при биопсии или аутопсии, характеризуется диффузной инфильтрацией, но обычно не приводит к увеличению и нарушению функции органа.

Клинические варианты ВКЛ

Существуют две основные формы ВКЛ: классическая, или типичная, форма, протекающая с лейкопенией, и вариантная форма — с нормаль ным или повышенным уровнем лейкоцитов (в нашей популяции отмече на у 24% больных) [15]. Описан также особый японский вариант ВКЛ: встречается в Японии, в основном у женщин старшего возраста, проте кает так же, как вариантная форма, без лейкопении [16].

Клинические проявления классической и вариантной форм в общих чертах сходны, однако при вариантной форме ВКЛ в несколько раз чаще возникают массивная спленомегалия и висцеральная лимфаденопатия (иногда с формированием конгломератов лимфоузлов), а также чаще развиваются тяжелые инфекционные проявления в дебюте болезни и на начальных этапах терапии [2]. Иногда при вариантной форме отмечают ся аберрации обычного для ВКЛ фенотипа лимфоидных клеток и худ ший ответ на стандартное лечение [6, 17].

Протокол диагностики ВКЛ

1.Клинический анализ крови с описанием морфологии лимфоцитов.

2.Определение тартрат устойчивой кислой фосфатазы (TRAP) в лим фоцитах крови и/или костного мозга.

3.Цитологическое исследование костного мозга (миелограмма).

4.Гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия).

500

Протокол диагностики и лечения волосатоклеточного лейкоза

5.Иммунофенотипирование лимфоцитов крови или костного мозга с общими В и Т клеточными маркерами и маркерами ВКЛ.

6.Иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата и биоптата селезенки с маркерами ВКЛ (по показаниям).

7.Определение мутационного статуса лимфоцитов методом ПЦР.

8.Иммунохимическое исследование сыворотки и суточной мочи.

9.УЗИ и КТ брюшной и грудной полостей.

Трактовка результатов исследований

1.Подсчет лейкоцитарной формулы и морфологическое исследование лим фоцитов при клиническом анализе крови выявляют лимфоцитоз с на личием популяции клеток более крупного размера, с гомогенным разреженным хроматином ядра округлой или овальной, реже бобо видной формы, с довольно широкой бледной цитоплазмой. Характе рен неровный, фестончатый, с отростками или ворсинками край ци топлазмы лимфоцитов. Для типичной формы ВКЛ также характерна моноцитопения. Отсутствие моноцитопении встречается при вари антной форме ВКЛ и в случае сопутствующей микобактериальной инфекции (особенно туберкулеза).

2.Цитохимическое исследование лимфоцитов на TRAP при ВКЛ дает поло жительные результаты в ворсинчатых лимфоцитах. Этот вид фермента изредка может выявляться при других лимфопролиферативных забо леваниях, однако высокая активность тартрат устойчивой кислой фосфатазы типична именно для ВКЛ и встречается в 95% случаев.

3.Миелограмма позволяет выявить и исследовать цитохимически харак терные ворсинчатые лимфоциты («волосатые клетки»), которых в ко стном мозге часто больше, чем в крови. Характерной особенностью ВКЛ является трудность аспирации костного мозга при пункции («су хая пункция»), что связано со свойственным ВКЛ фиброзом костного мозга.

4.Трепанобиопсия обязательна для дифференциального диагноза ВКЛ, так как позволяет выявить специфическую лимфоидную инфильтра цию и оценить резервы кроветворения. Характерно уменьшение эле ментов нормального гемопоэза и диффузная или диффузно очаговая инфильтрация костного мозга неплотно расположенными зрелыми лимфоцитами с довольно крупной неровной цитоплазмой. Типичны фиброз, нарушения микроциркуляции в виде полей кровоизлияний, растянутых синусов — картина, позволяющая отграничить этот вид лейкоза от других заболеваний. Диагноз ВКЛ может быть подтвер жден иммуногистохимическим исследованием (ИГХ), которое выявляет В лимфоциты с характерными для ВКЛ маркерами: DBA.44 (CD72), CD25, CD11c, CD103, анти TRAP, CD123, аннексином 1. Часто встречается экспрессия циклина D1, не связанная, однако, в отличие от лимфомы мантийной зоны, с транслокацией t(11;14) (и, соответст венно, не сопровождающаяся реаранжировкой или амплификацией

BCL 1).

501

Лимфопролиферативные заболевания

5.Морфологическое исследование ткани селезенки и печени выполняется в случае диагностической или лечебной спленэктомии. Оно выявляет лимфоидную инфильтрацию в красной пульпе, при этом белая пуль па обычно атрофирована. Опухолевая инфильтрация приводит к об разованию так называемых «кровяных озер», которые представляют собой растянутые кровью синусы. В печени опухолевая инфильтра ция располагается не только в портальных трактах, но и в синусоидах. Уточнению диагноза может помочь иммуногистохимическое исследо вание ткани селезенки на наличие характерных для ВКЛ маркеров.

6.Иммунофенотипирование лимфоцитов крови и/или костного мозга обя зательно для верификации диагноза ВКЛ и позволяет с максималь ной достоверностью отличить его от гематологических и негематоло гических заболеваний со сходной клинической картиной. Не выявле но какого то одного маркера ВКЛ, поэтому для точного диагноза не обходимо оценивать достаточно широкую панель В и Т клеточных СD маркеров, включая наиболее типичные для ВКЛ маркеры CD11c, CD25, CD103, FMC7, CD200, LIAR 1. Для ВКЛ характерны экспрес сия общих В клеточных маркеров с сильной экспрессией CD19, CD20, CD22, CD79a, отсутствие экспрессии CD5, СD10, CD23, CD43 и яркая экспрессия вышеупомянутых CD11c, CD25, CD103, FMC7, CD200, LIAR 1. Встречаются (чаще в молодом возрасте и при вари антной форме ВКЛ) отклонения (аберрации) фенотипа — наличие нетипичных для ВКЛ маркеров CD10 и CD23, отсутствие (или слабая экспрессия) типичных маркеров CD11c, CD25, CD103, FMC7.

7.Определение мутационного статуса лимфоцитов методом ПЦР прово дится для выявления прогностически неблагоприятной, по литера турным данным, немутированной формы ВКЛ. Материал пригоден для выполнения исследования на В клональность (в случае сомнений в наличии В клеточного лимфопролиферативного заболевания) и выявления мутации гена ВRAF (возможной мишени в будущих прото колах лечения).

8.Иммунохимическое исследование проводится для выявления монокло нальной секреции. Парапротеинемия в целом не характерна для ВКЛ, встречается редко (по нашим данным, до 10%) и чаще бывает следо вой, при этом преимущественно выявляется IgG. Прогностическое значение наличия моноклональной секреции не установлено. Выяв ление значимой секреции — повод к ревизии диагноза, так как она су щественно чаще встречается при очень сходной по клиническим про явлениям лимфоме маргинальной зоны селезенки, требующей друго го лечения.

9.УЗИ и КТ брюшной и грудной полостей позволяют оценить степень уве личения селезенки и ее структуру. Наличие очагового поражения не характерно для ВКЛ и требует исключения селезеночной формы диф фузной В крупноклеточной лимфомы. У 15—25% пациентов встреча ется увеличение висцеральных лимфоузлов (обычно небольшое, ча ще абдоминальных, реже внутригрудных), несколько чаще при вари антной форме заболевания.

502