terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

Таблица 1. Лабораторные и клинические исследования при ММ

Анамнез и данные осмотра.

Общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.

Биохимический анализ крови, включая определение уровня кальция и креатинина и ак тивности ЛДГ.

Электрофорез и иммунофиксация сыворотки и суточной мочи, определение свободных легких цепей.

Нефелометрическое определение количества иммуноглобулинов. Общий анализ мочи.

Исследование состояния кроветворения: пункция костного мозга, трепанобиопсия под вздошной кости [морфология, цитогенетика, иммунофенотипирование, гистология, им муногистохимия, определение пролиферативного индекса плазматических клеток (IL), если возможно].

Рентгенологическое исследование скелета, включая череп, позвоночник, ребра, кости таза, плечевые и бедренные кости. МРТ при поражении позвоночника и при подозре нии на плазмоцитомы.

Исследование уровня β2 микроглобулина, CРБ, криоглобулинов

жание моноклональных плазматических клеток в костном мозге 10% или более и наличие М протеина в сыворотке или моче. У пациентов с соот ветствующими минимальными критериями ММ, но при бессимптомном течении заболевания или при наличии небольшой опухолевой массы уста навливали диагноз тлеющей, или индолентной, миеломы. У пациентов с симптоматической миеломой, то есть при наличии указанных клиниче ских проявлений, плазмоклеточная инфильтрация костного мозга обыч но была более выраженной и составляла 30% или более. У этих больных М протеин в сыворотке обнаруживали в количестве 30 г/л или более или обнаруживали белок Бенс Джонса (1 г/сут или более).

Международная рабочая группа по изучению миеломы (IMWG — In ternational Myeloma Working Group) в 2003 г. ввела упрощенную диагно стическую схему, которая более не была основана на больших или малых критериях. Несмотря на то что минимальные диагностические критерии остаются неизменными в схеме IMWG, при ее использовании все же воз можна диагностика случаев заболевания с количеством моноклональ ных плазматических клеток и уровнем М протеина ниже минимальных значений. Это возможно при выявлении признаков повреждения орга нов и тканей, связанного с миеломой (RETI — Related End organ or Tissue Impairment). RETI признаки включают гиперкальциемию, почечную недостаточность и анемию или поражение костей (табл. 2).

Обоснованием для этой диагностической схемы является соответст вующее клиническое наблюдение, согласно которому у небольшого числа пациентов с симптоматической миеломой наблюдают плазмо клеточную инфильтрацию костного мозга менее 10% и уровень М про теина менее 30 г/л. Диагностические критерии моноклональной гамма патии неясного генеза (monoclonal gammopathy of undetermined signifi cance), множественной миеломы и близких ей заболеваний представле ны в табл. 3.

523

Лимфопролиферативные заболевания

Таблица 2. Признаки поражения органов и тканей, связанного с плаз моклеточной пролиферацией

*Увеличение уровня кальция сыворотки выше верхней границы нормы — > 0,25 ммоль/л (1 мг/дл) — или уровень кальция > 2,75 ммоль/л (11 мг/дл).

*Почечная недостаточность: уровень креатинина сыворотки > 173 мкмоль/л (1,96 мг/дл).

*Анемия: уровень гемоглобина на 20 г/л ниже нижней границы нормы или содержание гемоглобина < 100 г/л.

*Поражение костей: остеолитические очаги или остеопороз с компрессионными пере ломами (можно выявить при КТ или МРТ).

Другие признаки: симптоматическое повышение вязкости крови, амилоидоз, рецидиви рующие бактериальные инфекции (> 2 эпизодов в течение 12 мес)

* CRAB (C — calcium elevated, R — renal insufficiency, A — anemia, B — bone lesions).

Таблица 3. Диагностические критерии миеломы и моноклональной гаммапатии неясного генеза ВОЗ

524

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

Таблица 3 (окончание). Диагностические критерии миеломы и моно клональной гаммапатии неясного генеза ВОЗ

1 Если выполнена цитометрия, большинство плазматических клеток (> 90%) должны иметь опухоле вый иммунофенотип.

2 Периодически может определяться небольшой М компонент.

Под термином «моноклональная гаммапатия неясного генеза» (МГНГ)

понимают патологическое состояние, характеризуемое обнаружением моноклонального белка при отсутствии диагностических признаков ММ,

525

Лимфопролиферативные заболевания

макроглобулинемии Вальденстрема, амилоидоза и других близких плаз моклеточных или лимфопролиферативных заболеваний. МГНГ выявля ют у 10% людей старше 80 лет, у 5% людей старше 70 лет и у 1% людей стар ше 50 лет. Частота возникновения моноклональной гаммапатии увеличи вается с возрастом, причем среди афроамериканцев заболеваемость выше, чем среди людей европеоидной расы. МГНГ отличается от вялотекущей миеломы количеством плазматических клеток (менее 10%) и уровнем М протеина (менее 30 г/л). В биоптате и аспирате костного мозга находят умеренную инфильтрацию плазматическими клетками (медиана 3—5%) без значительной цитологической атипии. Наиболее частым типом М протеина считают IgG (75%), далее следуют IgM (15%) и IgA (10%). Лег кие цепи иммуноглобулинов κ встречаются чаще, чем λ — в 60% и 40% случаев соответственно. Белок Бенс Джонса в моче обычно отсутствует, или уровень его минимален. МГНГ может трансформироваться в миелому или другие родственные заболевания. Частота прогрессирования состав ляет около 1% в год. Общая частота прогрессирования соответствует при мерно 10% за 5 лет, 15% за 10 лет и 20% за 15 лет. Риск прогрессирования выше у пациентов с аномальным соотношением свободных легких цепей (СЛЦ) κ/λ, уровнем М протеина в сыворотке 15 г/л или выше и подтипа ми IgM или IgA. Прогрессирование МГНГ в миелому сопровождается на коплением дополнительных генетических изменений, таких как мутация RAS, и повышением плотности микрососудов в костном мозге.

Диагноз тлеющей (бессимптомной) миеломы до сих пор устанавливают по соответствию минимальным критериям, но при бессимптомном тече нии заболевания. Тлеющая ММ диагностируется, если уровень М про теина > 30 г/л и/или количество плазматических клеток в костном мозге > 10%. У пациентов с тлеющей миеломой может быть выявлено неболь шое количество М протеина в моче и снижение количества нормальных иммуноглобулинов в сыворотке, но пролиферативный индекс плазмати ческих клеток низкий. При бессимптомном течении миеломы отсутству ют признаки поражения органов и тканей, связанного с плазмоклеточ ной пролиферацией. У большинства пациентов с тлеющей миеломой развивается симптоматическая миелома, поэтому эта группа лиц нужда ется в тщательном наблюдении. Таким пациентам лечение показано в случае прогрессирования заболевания.

Симптоматическая миелома характеризуется опухолевой пролифераци ей одного клона плазматических клеток, продуцирующих М протеин. Моноклональные плазматические клетки обычно составляют 10% или бо лее всех ядросодержащих клеток в миелограмме, но их количество может варьировать от 5% или менее до 100%. В отличие от большинства ранее ис пользованных критериев диагностики ММ, в критерии симптоматической ММ, предложенные IMWG, не включен уровень М протеина в сыворотке и моче, а также минимальный уровень клональных плазматических кле ток в костном мозге. Известно, что у 97% пациентов с ММ определяется М протеин в сыворотке или моче, приблизительно в 40% случаев уровень М протеина составляет менее 30 г/л. У 5% пациентов с симптоматической ММ в костном мозге выявляют менее 10% плазматических клеток.

526

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

Самым важным критерием диагностики симптоматической миеломы, лечение которой необходимо, считают обнаружение патологических из менений в органах и тканях, включающих анемию, гиперкальциемию, очаги литического поражения костей, почечную недостаточность, син дром повышенной вязкости крови, амилоидоз или рецидивирующие ин фекции (табл. 2).

Четкое определение симптоматической миеломы позволяет, исполь зуя простые критерии, диагностировать случаи заболевания, при кото рых показано лечение.

У пациентов с симптоматической ММ в 3% случаев выявляют несек ретирующую миелому — особый редкий вариант классической ММ, ха рактеризующийся отсутствием определяемой стандартными иммунохи мическими исследованиями белков сыворотки и мочи (электрофорез, иммунофиксация) секреции моноклональных иммуноглобулинов и/или их легких цепей при одновременном снижении концентрации нормальных иммуноглобулинов. Чувствительные методы иммунохимического анализа (количественная нефелометрия, турбодиметрия) при несекретирующей миеломе более чем у двух третей больных позволяют выявить повышение концентрации свободных легких цепей сыворотки или изменение соотно шения κ/λ. Обязательным критерием является наличие моноклональной пролиферации плазматических клеток. Помимо цитологического и гисто логического исследований костного мозга обязательными должны считать ся иммунологические методы, такие как проточная цитометрия клеток ко стного мозга и иммуногистохимическое исследование. Наиболее важными маркерами служат CD138, CD38, CD56, цитоплазматические и поверхно стные иммуноглобулины и особенно экспрессия κ и λ легких цепей. При несекретирующей ММ t(11;14)(q13;q32) встречается в 83% случаев. При t(11;14) разрыв на хромосоме 11 происходит в локусе bcl 1 (B cell lymphoma 1), расположенном в области 11q13, который в результате это го переносится на хромосому 14 в локус тяжелой цепи иммуноглобулина (14q32). Тактика лечения пациентов с несекретирующей миеломой соот ветствует тактике ведения пациентов с симптоматической ММ.

Солитарная костная плазмоцитома встречается редко и составляет 3— 5% плазмоклеточных опухолей. Чаще солитарная костная плазмоцитома наблюдается у мужчин (65%). Больные с солитарной костной плазмоци томой обычно моложе больных с ММ. Наиболее частый симптом — боль в области костного поражения. Другими проявлениями солитарной ко стной плазмоцитомы могут быть компрессия спинного мозга, патологи ческий перелом, пальпируемое образование при мягкотканном распро странении опухоли. Чаще встречается поражение костей осевого скеле та, чем конечностей, наиболее часто поражаются грудные позвонки, ре же — поясничные или шейные. Диагноз солитарной костной плазмоци томы устанавливают на основании гистологического исследования опу холи, состоящей из моноклональных плазматических клеток, идентич ных определяемым при миеломе. При рентгенологическом исследова нии всего скелета не должно быть выявлено других очагов поражения, но аспират костного мозга может содержать небольшое количество плазма

527

Лимфопролиферативные заболевания

тических клеток. При диагностике солитарной костной плазмоцитомы целесообразно выполнение МРТ позвоночника и таза для исключения бессимптомных очагов поражения. В типичных случаях М протеин при иммунофиксации сыворотки или концентрированной мочи отсутствует, но практически у половины больных определяют небольшой уровень М протеина. При этом заболевании не выявляют анемии, гиперкаль циемии, почечной недостаточности, связанных с плазмоцитомой. Ос новным методом лечения солитарной костной плазмоцитомы считают лучевую терапию в дозе 40—50 Гр, которая обычно приводит к исчезно вению М протеина. Сохранение моноклонального парапротеина после лучевой терапии, а также размер плазмоцитомы более 5 см связывают с повышенным риском прогрессирования [8, 9]. Трансформация солитар ной костной плазмоцитомы в ММ происходит практически у 50% паци ентов в течение 3—4 лет. Для своевременной диагностики генерализации опухоли необходимо длительное наблюдение, поскольку прогрессиро вание может произойти и через 15 лет.

Экстрамедуллярная (внекостномозговая) плазмоцитома — это плазмо клеточная опухоль, которая возникает вне костного мозга. Наиболее часто выявляют поражение верхних дыхательных путей, включая по лость носа, придаточные пазухи носа, носоглотку и гортань. Самые час тые симптомы — носовые кровотечения, выделения из носа и обструк ция полости носа. Экстрамедуллярная плазмоцитома может возникнуть в любом другом органе, включая желудочно кишечный тракт, централь ную нервную систему, мочевой пузырь, щитовидную железу, молочные железы, яички, паращитовидные железы и лимфатические узлы. Обыч но преобладает секреция IgA. Диагноз устанавливают на основании вы явления моноклональной плазмоклеточной опухоли в области экстра медуллярного поражения и при отсутствии признаков ММ по данным исследования костного мозга, рентгенографии костей и иммунохимиче ского исследования крови и мочи. Основным методом лечения является локальная лучевая терапия (40—50 Гр). Плазмоцитома может быть огра ниченным новообразованием или метастазировать в регионарные лим фатические узлы. Трансформацию в ММ наблюдают у 15% пациентов, что значительно реже по сравнению с аналогичным показателем при со литарной костной плазмоцитоме.

Множественные солитарные плазмоцитомы, которые могут рецидиви ровать при отсутствии признаков ММ, встречаются приблизительно у 5% пациентов с солитарной костной плазмоцитомой. Поражения могут быть мягкотканными (экстрамедуллярными) или костными. При этом отсутствуют признаки вовлечения костного мозга или других костных поражений. Для лечения множественных плазмоцитом, в том числе и ре цидивов, используют лучевую терапию (при отсутствии признаков ММ). Системную терапию назначают при большом количестве солитарных плазмоцитом или раннем развитии рецидива. В качестве системной те рапии в этих случаях целесообразна высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток (ауто ТСКК).

528

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

Плазмоклеточный лейкоз является агрессивным заболеванием, обу словленным большой опухолевой массой, с экстрамедуллярной диссе минацией и неблагоприятным прогнозом. Плазмоклеточный лейкоз не включен ни в классификацию острых лейкозов FAB, ни в классифика цию острых лейкозов ВОЗ. Как и другие плазмоклеточные заболевания, он отнесен к В клеточным лимфоидным опухолям. Согласно клиниче ской классификации лимфоидных опухолей, острый плазмоклеточный лейкоз рассматривается в качестве одного из вариантов очень агрессив ных В клеточных лимфом. Плазмоклеточный лейкоз диагностируют при абсолютном количестве плазматических клеток в крови более 2,0 × 109/л или доле плазматических клеток в лейкоцитарной формуле более 20%. Первичный плазмоклеточный лейкоз, диагностируемый при первичных признаках заболевания, составляет менее 5% всех впервые диагностиро ванных случаев миеломы. Он встречается в более молодом возрасте, ча ще у женщин (62%), характеризуется болями в костях (40%), кровотече ниями (54%), увеличением селезенки (21%), печени (25%), иногда лим фаденопатией. В опухолевый процесс могут вовлекаться сердце, легкие, яички, нервная система и другие органы и ткани. У 56% больных обнару живается почечная недостаточность с высоким уровнем креатинина в сыворотке. Часто наблюдается гиперкальциемия, которая ухудшает про гноз заболевания. Вторичный плазмоклеточный лейкоз развивается в терминальной стадии заболевания вследствие избыточного опухолевого роста и составляет лишь 1% случаев миеломы. Неопластические клетки при первичном плазмоклеточном лейкозе часто имеют мелкоклеточную морфологию. При иммунофенотипической оценке опухолевые клетки по сравнению с миеломой с большей вероятностью экспрессируют CD20 (50%) и с меньшей вероятностью — CD56 (45%) и обычно негативны по CD117 [10]. При первичном плазмоклеточном лейкозе 11q13 является наиболее частым геном партнером, вовлеченным в транслокацию гена тяжелой цепи иммуноглобулина.

Классификация и стадирование ММ

Согласно иммунохимической классификации, выделяют 5 основных форм ММ: G, А, D, E и Бенс Джонса; к редким формам относятся несек ретирующая миелома и М миелома. Частота распределения иммунохи мических типов миеломы примерно следующая: G миелома диагности руется в 60% случаев, A миелома — в 20% случаев, D миелома — в 2% случаев, Е миелома — менее чем в 0,1% случаев, миелома Бенс Джон са — в 18%случаев, несекретирующая форма встречается не более чем у 2% больных.

Клинико анатомическая классификация, основанная на данных рентгенологического исследования скелета и морфологическом анали зе пунктатов и биоптатов костей, позволяет выделить следующие фор мы ММ:

диффузно очаговую;

529

Лимфопролиферативные заболевания

диффузную;

множественно очаговую;

склерозирующую (менее 1% всех случаев);

преимущественно висцеральную (менее 0,5% всех наблюдений).

Диагностические критерии «измеряемого» заболевания:

М градиент в сыворотке — более 10 г/л;

белок Бенс Джонса в моче — более 200 мг/сут;

уровень СЛЦ в сыворотке — более 100 мг/л при аномальном (кло нальном) соотношении κ и λ цепей.

Помимо возраста и общего состояния здоровья пациентов одним из наиболее информативных прогностических факторов считают стадию заболевания. Система стадирования ММ, первая клинически и прогно стически значимая для «измеряемого» заболевания, была предложена в 1975 г. Durie и Salmon. Эта система была основана на представлениях об опухолевой прогрессии, а также на корреляции между количеством па тологического иммуноглобулина в сыворотке и массой опухоли. В зави симости от величины опухолевой массы в момент диагностики авторы выделяли три стадии ММ (табл. 4). При I стадии величина опухолевой массы низкая (до 0,6 кг/м2), при II — средняя (0,6—1,2 кг/м2), при III — высокая (более 1,2 кг/м2) [11].

Таблица 4. Стадии множественной миеломы по Durie—Salmon (1975 г.)

Дополнительные критерии стадирования отражают состояние почечной функции:

A — нормальная функция почек (концентрация креатинина в сыворотке менее 177 мкмоль/л); B — снижение функции почек (концентрация креатинина в сыворотке более 177 мкмоль/л).

530

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

После внедрения в клиническую практику более чувствительных рент генологических методов исследования (таких как МРТ) в классификацию Durie—Salmon были внесены некоторые дополнения. Так, стадии заболе вания определялись в зависимости от количества обнаруженных с помо щью МРТ очагов остеодеструкций (I стадия — менее 5 очагов, II стадия — от 5 до 20 очагов и III стадия — более 20 очагов). Кроме того, в классифика ции было учтено отсутствие (подстадия «а») или наличие (подстадия «b») экстрамедуллярных очагов поражения. Дополненная система стадирова ния получила название Durie—Salmon PLUS [12].

В последнее десятилетие было выполнено несколько исследований, на правленных на создание максимально четкой и информативной класси фикации ММ, которую можно было бы использовать для оценки прогно за заболевания. В 2005 г. международной Юго Западной Онкологической группой (SWOG — Southwest Oncology Group) была опубликована система стадирования, базировавшаяся на сочетании таких показателей, как сыво роточные концентрации β2 микроглобулина и альбумина (табл. 5). Эта сис тема стадирования множественной миеломы получила название Междуна родной — International Staging System for multiple myeloma (ISS) и была при знана адекватной и эффективной для любой возрастной категории больных (как моложе, так и старше 65 лет), для химиотерапии любой интенсивности и для жителей любого географического региона [13].

Таблица 5. Международная система стадирования ММ (ISS, 2005 г.)

Международную систему стадирования ММ (ISS) рекомендуется ис пользовать в качестве альтернативы или параллельно с общепринятой системой Durie—Salmon, особенно при проведении многоцентровых ис следований.

Среди факторов, определяющих прогноз заболевания, кроме уровней β2 микроглобулина и альбумина рассматриваются еще и такие, как про лиферативный индекс опухолевых клеток, уровень C реактивного бел ка, активность ЛДГ, хромосомные аномалии. Указанные факторы отра жают не только величину опухолевой массы, но и некоторые биологиче ские характеристики опухоли.

Бета2 микроглобулин (β2 М) — это легкая цепь молекул антигена главного комплекса гистосовместимости I класса, присутствующая на

531

Лимфопролиферативные заболевания

мембране всех ядросодержащих клеток. Определяемая иммунохимиче ски концентрация β2 М отражает величину массы опухоли. Так как β2 М экскретируется почками, интерпретация этого показателя при наличии почечной недостаточности затруднительна. Уровень этого показателя зависит как от массы миеломных клеток, так и от функции почек, поэто му его исследование широко используется для прогноза выживаемости. Прогностическое значение β2 М оказалось велико и весьма достоверно как в качестве единственного показателя, так и в сочетании с такими достоверными факторами, как возраст, содержание в сыворотке альбу мина, кальция, креатинина. Кроме того, была продемонстрирована кор реляция между содержанием в сыворотке β2 М и стадией заболевания по Durie—Salmon.

Пролиферативный индекс плазматических клеток (индекс метки) — это процент активно пролиферирующих клеток, которые выявляются при включении радиоактивной метки (3Н тимидина) в период митоза. Пролиферативный индекс не отражает величину опухолевой массы и практически не связан с β2 М. У больных с высоким пролиферативным индексом медиана времени прогрессирования заболевания и медиана общей выживаемости оказались значительно меньше, чем у больных с низким пролиферативным индексом (8 и 20 мес против 39 и 56 мес соот ветственно). Пролиферативный индекс обычно выше 1% при симптома тической миеломе или выше 5% на поздних стадиях заболевания.

C реактивный белок (CРБ) — один из белков острой фазы воспале ния, синтезируемый гепатоцитами в ответ на стимуляцию ИЛ 6 — ос новным стимулятором пролиферации и дифференцировки миеломных клеток. При агрессивном и прогрессирующем течении ММ определяет ся высокое содержание в сыворотке ИЛ 6 и большое число рецепторов к этому цитокину на поверхности плазматических клеток. Между уровня ми CРБ и ИЛ 6 существует прямая корреляция. И поскольку метод опре деления концентрации CРБ существенно проще, большинство исследо вателей используют именно этот показатель для оценки прогноза ММ. Прогностически неблагоприятным, по данным большинства исследова телей, является концентрация CРБ выше 6 мг/л.

Цитогенетические и молекулярно генетические особенности опухоле вых клеток также считают важными факторами, определяющими течение заболевания. Стандартный цитогенетический анализ позволяет обнару жить количественные или структурные аберрации только в 30—40% слу чаев впервые диагностированной миеломы в связи с малым количеством метафазных пластинок. С помощью интерфазной флюоресцентной гиб ридизации in situ можно обнаружить аномалии практически во всех случа ях. Метод FISH также позволяет проводить сравнение генетических абер раций на различных стадиях заболевания, что позволяет изучить биологи ческие свойства опухоли. Транслокации с вовлечением гена тяжелых це пей иммуноглобулинов, обычно области переключения на хромосоме 14q32, считают самыми частыми цитогенетическими отклонениями. Описано более 50 генов партнеров, встречающихся в 50—70% случаев миеломы; 5 наиболее распространенных, отражающих 40% всех случаев

532