terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Протокол диагностики и лечения волосатоклеточного лейкоза

Критерии диагноза ВКЛ

Типичная клиническая картина ВКЛ характеризуется одно , двух или трехростковой цитопенией и/или спленомегалией без лимфадено патии, однако могут встречаться варианты без цитопении или без спле номегалии. Диагноз ВКЛ считается установленным при наличии сле дующих данных:

1.Более 10% ворсинчатых лимфоцитов («волосатых клеток») в крови и/или костном мозге.

2.Положительная реакция ворсинчатых лимфоцитов на TRAP.

3.Выявление специфичного для ВКЛ иммунофенотипа лимфоидных клеток: λ или κ клон В лимфоцитов с положительными маркерами CD19, CD20, CD22, мембранными иммуноглобулинами, CD25, CD11c; CD103, FMC7, анти ВКЛ (DBA.44), HC2, CD85 при отрица тельных маркерах CD5, CD10, CD23, CD43.

4.Характерная для ВКЛ лимфоидная инфильтрация костного мозга в трепанобиоптате (с положительными маркерами ВКЛ при ИГХ).

5.Характерная для ВКЛ лимфоидная инфильтрация красной пульпы в биоптате селезенки при спленэктомии (с положительными маркера ми ВКЛ при ИГХ).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз проводится с другими лимфопролифе ративными заболеваниями, протекающими с цитопенией, лимфоцито зом и со спленомегалией (лимфома маргинальной зоны селезенки, Т клеточная лимфома, селезеночная форма диффузной В крупнокле точной лимфомы и хронического лимфолейкоза), а также с другими ге матологическими (апластическая анемия, миелодиспластический син дром, миелофиброз) и негематологическими (болезнь Гоше, гепатиты и циррозы, аутоиммунные нарушения) заболеваниями со сходной сим птоматикой.

Протокол обследования перед началом терапии при установленном диагнозе ВКЛ

Обследование направлено на выяснение исходной степени пораже ния костного мозга, селезенки и висцеральных лимфоузлов (для после дующего контроля эффективности терапии) и на выявление осложне ний и сопутствующих заболеваний, влияющих на терапию.

1.Клинический анализ крови с окрашенным мазком (при наличии ане мии — с подсчетом ретикулоцитов).

2.Клинический анализ мочи.

3.Биохимический анализ крови (общий белок и белковые фракции, креатинин, мочевина, мочевая кислота, билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ).

503

Лимфопролиферативные заболевания

4.При наличии анемии — исключение гемолиза, определение уровней железа, витамина В12, фолиевой кислоты, эритропоэтина.

5.Стандартная коагулограмма (АЧТВ, ПТИ, ТВ, фибриноген).

6.Исследование крови на гепатиты, ВИЧ, сифилис.

7.Группа крови, резус фактор.

8.Электрокардиография.

9.Эхокардиография (по показаниям).

10.Рентгенологическое исследование легких и средостения.

11.УЗИ брюшной полости.

12.КТ органов брюшной и грудной полостей, малого таза (по показаниям).

13.Осмотр гинеколога или уролога.

14.Фиброгастродуоденоскопия, колоноскопия, бронхоскопия (по пока заниям, с биопсией при наличии видимых изменений слизистой).

15.Лапароцентез, плевральная пункция (по показаниям, с цитологиче ским, иммунофенотипическим, молекулярно биологическим иссле дованием).

16.Биопсия лимфоузла или другого пораженного органа (по показани ям, с цитологическим, гистологическим, иммунофенотипическим, молекулярно биологическим исследованием).

Лечение ВКЛ

Естественное течение ВКЛ варьирует от доброкачественного, с мед ленным нарастанием проявлений заболевания в течение многих лет, до быстрого прогрессирования с появлением симптомной цитопении, приводящей к гибели больных, в первую очередь от инфекционных ос ложнений [18]. Средняя продолжительность жизни больных ВКЛ без лечения составляет примерно 5 лет. Предпринимавшиеся ранее попыт ки моно и полихимиотерапии ВКЛ различными цитостатиками были в основном неэффективны, а глюкокортикоиды лишь усугубляли часто ту и тяжесть инфекционных осложнений. Терапия нецитостатически ми препаратами (карбонатом лития, андрогенами), другими методами (трансфузиями лейкоконцентрата, лейкаферезом и т. п.) также была безуспешна.

Спленэктомия

Спленэктомия была единственным адекватным методом лечения ВКЛ до 1984 г. Удаление селезенки быстро ликвидирует цитопению, но лишь у 20% больных — на длительный срок; у большинства же эффект спленэктомии сохраняется менее 1 года с неизбежной в дальнейшем прогрессией заболевания [19, 20]. В настоящее время спленэктомия при меняется ограниченно: при симптомной тромбоцитопении, при неэф фективности или невозможности лекарственной терапии (вследствие анафилаксии), при осложнениях спленомегалии (инфаркты, разрыв).

504

Протокол диагностики и лечения волосатоклеточного лейкоза

Препараты интерферона альфа

Интерферон альфа (ИФα), впервые примененный для лечении ВКЛ в 1984 г., существенно улучшил течение и прогноз ВКЛ: увеличилась продолжительность жизни, общая выживаемость за 6 летний период составила 83%, а безрецидивная выживаемость — 28%. Тем не менее полные ремиссии даже при длительном применении интерферона (бо лее года) достигаются в 5—10% случаев, частичные ремиссии — в 70% случаев. Прекращение лечения у большинства больных с полной ре миссией и у всех больных с частичной ремиссией приводит к рецидиву заболевания [21—23]. Поэтому в настоящее время интерферон приме няется нами только в качестве I этапа терапии для профилактики дли тельного миелотоксического агранулоцитоза вследствие цитостатиче ской терапии.

Аналоги пуринов

Появление новой группы лекарственных средств — аналогов пури нов, а именно 2 дезоксикоформицина (пентостатин) и 2 хлордезок сиаденозина (кладрибин), кардинально улучшило результаты лечения ВКЛ. Применение аналогов пуринов приводит к достижению более чем 80% полных ремиссий, в том числе и у больных с неэффективностью иной терапии. Достигаемые в оставшемся проценте случаев частичные ремиссии также являются в большинстве своем стойкими и не требую щими поддерживающей терапии. После появления аналогов пуринов продолжительность жизни больных ВКЛ стала сравнима с общей в по пуляции [24, 25].

Кладрибин

В связи с большей токсичностью пентостатина (нейротоксичность, нефротоксичность, гепатотоксичность, развитие тяжелых инфекцион ных осложнений) и большей длительностью терапии по сравнению с кладрибином с 1990 х гг. именно кладрибин стал препаратом выбора при лечении ВКЛ. Результативность применения одного курса кладрибина в дозе 0,1 мг/кг/сут в течение 7 дней или 0,14 мг/кг/сут в течение 5 дней в виде 2 часовой внутривенной инфузии или подкожного введения при ВКЛ очень высока: частота полных ремиссий составляет свыше 85%, а общая эффективность приближается к 100%; при этом ремиссии много летние, не требующие проведения поддерживающей терапии [26—29]. Кладрибин, не обладая в применяемых при ВКЛ дозах нейро , нефро и гепатотоксичностью, имеет гематологическую токсичность, проявляю щуюся в основном глубокой и длительной нейтропенией. На основании нашего опыта лечения кладрибином 219 пациентов с ВКЛ известно, что предотвратить миелотоксический агранулоцитоз при применении клад рибина можно с помощью предварительного короткого 3—4 месячного курса лечения ИФα.

505

Лимфопролиферативные заболевания

Ритуксимаб

Несмотря на отличный эффект одного курса применения кладриби на, надежды на излечение ВКЛ все же не оправдались, так как в дальней шем с помощью иммуногистохимических и молекулярно биологиче ских исследований выяснилось, что даже в полной клинико гематологи ческой ремиссии после лечения аналогами пуринов у больных сохраня ется минимальный клон опухолевых клеток в костном мозге [30—33]. В дальнейшем примерно у 25% больных при 5 летнем и у 40% больных при 10 летнем наблюдении регистрируется рецидив заболевания. Для эради кации минимальной остаточной болезни и для лечения рефрактерного или рецидивирующего ВКЛ в последнее десятилетие в мировой практи ке используют сочетание аналогов пуринов с моноклональными антите лами к CD20 (ритуксимаб) [34, 35].

В августе 2011 г. были опубликованы данные II фазы исследования эффективности и безопасности последовательного применения кладри бина и ритуксимаба у 36 больных ВКЛ (из них 5 больных с вариантной формой) [36]. Ритуксимаб применялся в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю (всего 8 введений), через 1 месяц после одного 5 дневного курса кладри бина. В результате все 100% больных достигли полной ремиссии; при дальнейшем наблюдении в сроки от 1 до 63 месяцев у одного больного развился рецидив и два пациента умерли от не связанных с лейкозом причин; у остальных 33 пациентов сохранялась полная ремиссия.

Мы применили ритуксимаб у 22 пациентов с ВКЛ, к настоящему вре мени терапия завершена у 19 больных, из них 13 были после первого ран него рецидива, двое — после второго рецидива и четверо — первичные больные молодого возраста. Ритуксимаб применялся в дозе 375 мг/м2 с периодичностью от ежемесячной до ежеквартальной. Все больные оста ются в ремиссии в сроки наблюдения от 4 до 36 месяцев.

Учитывая имеющиеся данные и собственный опыт лечения 268 больных ВКЛ, мы считаем целесообразным присоединение ритуксимаба к стандарт ной терапии у пациентов с повышенным риском раннего рецидива заболе вания. К пациентам с риском раннего рецидива мы относим больных с де бютом ВКЛ в возрасте моложе 45 лет и больных с массивной лимфаденопа тией. Возможно, к ним будут отнесены и больные с аберрациями фенотипа. Также ритуксимаб показан больным с классической или вариантной фор мой ВКЛ, у которых в анамнезе уже зафиксирован ранний рецидив (< 4 лет ремиссии) после предшествующей терапии кладрибином.

Протокол лечения ВКЛ

Стандартный протокол лечения ВКЛ состоит из двух коротких эта пов: I этап — 3—4 месячный курс ИФα, II этап — один курс кладрибина в дозе 0,1 мг/кг/сут в течение 7 дней или 0,14 мг/кг/сут в течение 5 дней в виде внутривенной инфузии или подкожного введения.

I этап: применение ИФα в стандартном режиме — 3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно, но в зависимости от показателей гемограммы и пере

506

Протокол диагностики и лечения волосатоклеточного лейкоза

носимости доза ИФα может варьировать от 1 до 3 млн МЕ и от 2 раз в не делю до ежедневного применения. В связи с частым развитием гриппо подобного синдрома на начальных этапах применения ИФα терапию следует начинать с дозы 1 млн МЕ на фоне антипиретиков, постепенно увеличивая дозу до стандартной (3 млн МЕ). Терапия ИФα проводится 3—4 месяца. Целью терапии является снижение числа лимфоцитов в ге мограмме до < 50%, что существенно уменьшает риск длительного мие лотоксического агранулоцитоза на II этапе лечения. При этом на фоне лечения ИФα еще до уменьшения лимфоцитоза увеличиваются число нейтрофилов и тромбоцитов, уровень гемоглобина и уменьшается раз мер селезенки за счет снижения степени инфильтрации костного мозга и селезенки опухолевыми лимфоцитами. ИФα можно не применять при незначительном лимфоцитозе и минимальной инфильтрации костного мозга и отменять в случае непереносимости или развития осложнений.

II этап: проведение одного курса цитостатической терапии кладриби ном в дозе 0,1 мг/кг/сут в течение 7 дней или 0,14 мг/кг/сут в течение 5 дней. Препарат может применяться внутривенно капельно в 500 мл фи зиологического раствора круглосуточными или 2 часовыми инфузиями или же подкожно. Эффективность всех трех указанных режимов введе ния, по имеющимся литературным данным и нашему опыту, одинакова.

Курс терапии кладрибином проводится без сопутствующей терапии, за исключением применения антибиотиков и ацикловира для профилак тики инфекций (по показаниям). Во время лечения проводится кон троль уровня лейкоцитов. На фоне терапии отмечаются закономерная лимфопения, прирост тромбоцитов и уровня гемоглобина. Полное вос становление гемограммы может потребовать нескольких месяцев.

Дополнительный III этап: у больных, относящихся к прогностически неблагоприятной группе (возраст дебюта болезни < 45 лет, значительная висцеральная лимфаденопатия, аберрации фенотипа), для профилакти ки раннего рецидива целесообразно проведение курса терапии ритукси мабом в дозе 375 мг/м2 1 раз в месяц (всего 6—8 введений).

Оценка эффективности терапии

Поскольку эффект лечения проявляется постепенно, по мере умень шения лимфоидной инфильтрации в костном мозге и селезенке и парал лельного восстановления элементов нормального кроветворения, су дить об эффективности терапии необходимо по динамике лабораторных показателей и размерам селезенки и лимфоузлов в течение длительного периода времени. Так, оценка эффективности терапии ИФα проводится не ранее чем через 2 месяца после начала его применения. Терапия счи тается эффективной при наличии положительной динамики по всем или нескольким параметрам (уменьшение цитопении, лимфоцитоза и моно цитопении, сокращение размеров селезенки и висцеральной лимфаде нопатии). При снижении лимфоцитоза до ≤ 50% лечение ИФα прекра щают и проводят один курс химиотерапии кладрибином. Эффект тера пии кладрибином оценивается непосредственно после курса химиотера

507

Лимфопролиферативные заболевания

пии по снижению числа лимфоцитов и уменьшению размеров селезенки (если сохранялось ее увеличение) и в динамике ежемесячно. Контроль ное исследование костного мозга для оценки полноты ремиссии целесо образно проводить не ранее чем через 6 месяцев после завершения тера пии кладрибином. Согласно современным рекомендациям английских гематологов, в случае достижения не полной, а частичной ремиссии оп равдано проведение второго курса кладрибина (с добавлением ритукси маба или без него). Возможно, это резонно, хотя при анализе собствен ных результатов лечения мы не отметили худшего прогноза у больных с достигнутой частичной ремиссией (в частности, с сохранением незначи тельной остаточной спленомегалии); при этом контроль ремиссии по костному мозгу в силу ряда причин мы проводили далеко не у всех боль ных с нормальной гемограммой. Мы считаем основным критерием эф фективности лечения исчезновение ворсинчатых лимфоцитов из крови и костного мозга. Степень же нормализации гемограммы имеет, по на шему мнению, меньшее значение, и нет необходимости добиваться пол ного восстановления уровня тромбоцитов и лейкоцитов до нормы. В слу чае неэффективности терапии кладрибином (крайне редко) рекоменду ется провести лечение другим аналогом пуринов — пентостатином в дозе 4 мг/м2 1 раз в 2 недели (4—8 введений). При этом необходимо контроли ровать функцию печени, почек, ЦНС и гемограмму в связи с большей токсичностью препарата по сравнению с кладрибином.

Эффект курса терапии ИФα + кладрибин + ритуксимаб оценивается по данным контрольного обследования через 6 месяцев после заверше ния введения ритуксимаба.

В последующем за пациентами в ремиссии ВКЛ проводится пожиз ненное динамическое наблюдение с контролем гемограммы и размеров селезенки каждые полгода, миелограммы и трепанобиопсии — по пока заниям.

Контрольное обследование

Контрольное обследование проводят регулярно. В него входят:

1.Клинический анализ крови — ежеквартально.

2.УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства (селезенка, лимфоузлы) — каждые полгода или каждый год.

По показаниям в контрольное обследование включаются:

1.Иммунохимическое исследование сыворотки и мочи.

2.Миелограмма.

3.Трепанобиопсия с ИГХ (оценка клеточности костного мозга, специ фической лимфоидной инфильтрации, фиброза).

4.Молекулярно биологическое исследование аспирата костного мозга или пробы крови на мутационный статус лимфоцитов (с сохранением материала для последующего определения минимальной остаточной болезни в костном мозге методом ПЦР).

5.Фенотипирование лимфоцитов костного мозга.

6.КТ органов грудной клетки, брюшной полости.

508

Протокол диагностики и лечения волосатоклеточного лейкоза

Критерии ремиссии, рецидива, резистентности и минимальной остаточной болезни

Критерии полной ремиссии

1.Гемоглобин ≥ 120 г/л. Нейтрофилы > 1,5 × 109/л. Тромбоциты > 100 × 109/л.

2.Отсутствие в крови «волосатых клеток».

3.Менее 5% «волосатых клеток» в костном мозге.

4.Нормализация размеров селезенки и лимфоузлов. Длительной считается ремиссия дольше 5 лет.

Критерии частичной ремиссии и улучшения

1.Гемоглобин ≥ 120 г/л. Нейтрофилы > 1,5 × 109/л. Тромбоциты > 100 × 109/л.

2.В крови < 5% «волосатых клеток».

3.Уменьшение числа «волосатых клеток» в костном мозге более чем на 50%.

4.Уменьшение размеров селезенки и лимфоузлов более чем на 50%.

Длительной считается ремиссия дольше 5 лет.

Улучшением считается нормализация одного из параметров без ухуд шения других.

Критерии резистентности (рефрактерности)

Поскольку при ВКЛ эффективность терапии оценивается в динамике на протяжении нескольких недель лечения, судить о резистентности к ИФα можно не ранее чем через 2 месяца непрерывной терапии, а о рези стентности к терапии кладрибином — не ранее чем через 1 месяц после проведения курса. Критериями резистентности к терапии служат:

1.Гемоглобин < 120 г/л. Нейтрофилы < 1,5 × 109/л. Тромбоциты < 100 × 109/л.

2.В крови > 5% «волосатых клеток».

3.Уменьшение числа «волосатых клеток» в костном мозге менее чем на 50%.

4.Уменьшение размеров селезенки и лимфоузлов менее чем на 50%.

Критерии минимальной остаточной болезни

Минимальная остаточная болезнь (МОБ) устанавливается по ком плексному исследованию, включающему клинический анализ крови (с подсчетом «волосатых» лимфоцитов), миелограмму, трепанобиопсию с ИГХ на маркеры ВКЛ, иммунофенотипирование методом проточной цитофлюориметрии с маркерами ВКЛ, ПЦР исследование крови и ко стного мозга (при наличии исходного материала до лечения) или опреде ление В клональности лимфоцитов крови и костного мозга. Поскольку показано, что МОБ определяется практически у всех пациентов в полной ремиссии и ее корреляция с частотой и временем развития рецидива по ка не выявлена, вероятно, нет необходимости определять МОБ у всех больных ВКЛ (за исключением вошедших в клиническое исследование).

509

Лимфопролиферативные заболевания

Критерии рецидива и тактика лечения

Рецидивом считается появление ранее исчезнувших «волосатых кле ток» в крови и/или костном мозге или нарастание их количества либо на растание размеров селезенки, обусловленное лейкозным поражением. При возникновении рецидива принцип лечения тот же; повторное при менение кладрибина эффективно. Если рецидив развился в сроки < 5 лет после первого курса терапии кладрибином, целесообразно для пролон гирования ремиссии после второго курса терапии кладрибином провес ти лечение ритуксимабом.

Если рецидив проявляется в основном ростом размеров селезенки, а также в случае отсутствия ремиссии при первичном лечении целесооб разна спленэктомия с последующим наблюдением. Перспективы лече ния тех случаев ВКЛ, где нет эффекта от применения аналогов пуринов, связаны с использованием моноклональных антител.

Сопроводительная терапия и лечебная тактика при неотложных состояниях

Осложнения, связанные с введением интерферона альфа, кладрибина, ритуксимаба

Интерферон альфа

Всем препаратам ИФα свойственна пирогенная реакция (гриппопо добный синдром), степень выраженности которой индивидуальна и варьирует от бессимптомного субфебрилитета до гектической лихорадки с ознобом, болями в суставах и мышцах. Чаще встречается умеренная пи рогенная реакция, выраженность которой в течение 2 недель постепенно снижается до минимума по мере «привыкания». Для профилактики дан ного осложнения терапию ИФα проводят с премедикацией парацетамо лом, 500 мг внутрь, или индометацином, 25 мг внутрь, за 30 мин до введе ния препарата, и начинают лечение с дозы ИФα 1—1,5 млн МЕ, посте пенно за 1—2 недели повышая ее до «рабочей» дозы 3 млн МЕ.

Крайне редко при применении ИФα развиваются иммунокомплекс ный васкулит, индуративный миозит, требующие отмены препарата и проведения терапии глюкокортикоидами и плазмаферезом.

При повышении на фоне лечения ИФα активности аминотрансфераз требуются исключение гепатитов В и С, контроль активности ами нотрансфераз в динамике с временной отменой ИФα при превышении АЛТ и АСТ верхней границы нормы более чем в 5 раз и проведением ге патотропной и дезинтоксикационной терапии.

Кладрибин

Препарат не токсичен (в применяемых при ВКЛ дозах не обладает кардио , гепато , нефро и нейротоксичностью), не вызывает тошноту и рвоту. Редкое осложнение (2%) — неинфекционная гипертермия после

510

Протокол диагностики и лечения волосатоклеточного лейкоза

введения, которая чаще наблюдается при синдроме лизиса опухоли. Препарат вызывает миелотоксический агранулоцитоз, однако при ис пользовании его после курса терапии ИФα это осложнение наблюдается лишь в 5% случаев и длится 2—5 дней. В этом случае проводится стан дартная профилактика инфекционных осложнений, ростовые факторы обычно не применяют.

Ритуксимаб

Препарат вызывает стандартные осложнения, связанные со скоростью введения. Применяют антигистаминную терапию, назначают глюкокор тикоиды, уменьшают скорость введения ритуксимаба.

Нейтропения и инфекционные осложнения

Ростовые факторы (стимуляторы гранулопоэза), как правило, при ВКЛ не применяются.

Инфекционные осложнения свойственны самому ВКЛ и связаны с нейтропенией, моноцитопенией. Гипертермия не является симптомом опухолевой интоксикации при этом заболевании. Инфекции служат ос новной причиной летальности при ВКЛ, поэтому любая гипертермия, не связанная с пирогенной реакцией на ИФα, должна расцениваться как инфекционное осложнение и требует немедленной адекватной антибак териальной (по показаниям — противовирусной, противогрибковой) те рапии. Наиболее часто возникают затяжные бронхиты, пневмонии, ин фекции мягких тканей (абсцесс, флегмона), синуситы, тонзиллиты, гер пес. Течение инфекционного процесса при ВКЛ отличается склонно стью к генерализации (сепсис) и абсцедированию. Нередко сочетание с туберкулезом. Жизнеугрожающим инфекционным осложнением явля ется бактериальный эндокардит, часто сопровождающийся септической эмболией почек, головного мозга, селезенки и печени.

Антибактериальная терапия и профилактика грибковой инфекции осуществляется нами согласно протоколу, разработанному в ФГБУ ГНЦ.

Геморрагические осложнения

Несмотря на тромбоцитопению, выраженные геморрагические про явления для ВКЛ нехарактерны. Обычно встречается умеренный кож ный геморрагический синдром, купируемый симптоматической терапи ей, не требующий заместительных трансфузий тромбоцитной массы. При глубокой тромбоцитопении (< 20 × 109/л) с выраженным геморраги ческим синдромом или на фоне инфекционного процесса необходимы трансфузии тромбоцитной массы.

Анемический синдром

Клинически компенсированная анемия c гемоглобином > 50 г/л не требует заместительной трансфузионной терапии. Гемотрансфузии про

511

Лимфопролиферативные заболевания

водятся при декомпенсации, связанной с анемией, при любом уровне ге моглобина. Необходимо уточнить вид анемии, так как причина данного осложнения может быть не связана с ВКЛ (часто — дефицит железа, ви тамина В12), и назначить соответствующую терапию. При исключении иных причин анемии, стойком снижении гемоглобина до < 50 г/л требу ется назначение эритропоэтина в стандартных дозах: 10 000 ед 3 раза в неделю или 30 000—40 000 ед 1 раз в неделю в течение 4—8 недель.

Инфаркт и разрыв селезенки

Инфаркт и разрыв селезенки — редкие осложнения ВКЛ, несмотря на часто значительно выраженную спленомегалию. Разрыв селезенки (обычно после травмы) — показание к экстренной спленэктомии. При развитии инфаркта селезенки возможна консервативная тактика лече ния с применением антибактериальной терапии. Повторные инфаркты селезенки также являются показанием к спленэктомии.

Литература

1.Волкова МА. Волосатоклеточный лейкоз // Клиническая онкогематология. Руководство для врачей / Под ред. МА Волковой. — М.: Медицина, 2007; с. 819–835.

2.Аль Ради ЛС, Пивник АВ. Особенности течения и современная тактика тера пии волосатоклеточного лейкоза. Клиническая онкогематология 2009; № 2:111–120.

3.Bouroncle B, Wiseman B, Doan C. Leukemic reticuloendotheliosis. Blood 1958; 13:609–630.

4.Burke J, Rappaport H. The diagnosis and differential diagnosis of hairy cell leukemia in bone marrow and spleen. Semin Oncol 1984; 11:334–346.

5.Falini B, Schwarting R, Erber W et al. The differential diagnosis of hairy cell leukemia with a panel of monoclonal antibodies. Am J Clin Pathol 1985; 83:289–300.

6.Matutes E, Morilla R, Owusu Ankomah K et al. The immunophenotype of hairy cell leukemia (HCL). Proposal for a scoring system to distinguish HCL from B cell

disorders with hairy or villous lymphocytes. Leuk Lymphoma 1994; 14(Suppl 1):57–61.

7.Hakimian D, Tallman M, Hogan D et al. Prospective evaluation of internal adenopathy in a cohort of 43 patients with hairy cell leukemia. J Clin Oncol 1994; 12:268–272.

8.Mercieca J, Puga M, Matutes E et al. Incidence and significance of abdominal

lymphadenopathy in hairy cell leukaemia. Leuk Lymphoma 1994; 14(Suppl 1):79–83.

9.Mercieca J, Matutes E, Emmett E et al. 2 Chlorodeoxyadenosine in the treatment of hairy cell leukaemia: differences in response in patients with and without abdominal lymphadenopathy. Br J Haematol 1996; 93:409–411.

10.Bouza E, Burgaleta C, Golde D. Infections in hairy cell leukemia. Blood 1978; 51:851–859.

11.Golomb H, Hadad L. Infectious complications in 127 patients with hairy cell leukemia. Am J Hematol 1984; 16:393–401.

512