terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Протокол лечения анаплазированной Т крупноклеточной АЛК позитивной лимфомы у взрослых

Почечная недостаточность (уровень креатинина сыворотки более 0,2 ммоль/л), кроме случаев специфического поражения почек. Печеночная недостаточность, кроме случаев специфического пора жения, обусловленного лейкемической инфильтрацией органа, ост рый гепатит или активная фаза хронического гепатита (уровень били рубина сыворотки более 1,5 нормы, активность АЛТ и АСТ более 3 норм, протромбиновый индекс менее 70%).

Тяжелая пневмония, сопровождающаяся дыхательной недостаточно стью (одышка более 30 в минуту, артериальная гипоксемия — PaO2 ме нее 70 мм рт. ст.), при невозможности скомпенсировать ситуацию в течение 2—3 дней.

Сепсис (септикопиемические очаги, нестабильность гемодинамики), кроме случаев фебрильной лихорадки специфического генеза. Угрожающие жизни кровотечения (желудочно кишечные, кровоиз лияние в мозг), за исключением желудочно кишечных кровотечений на фоне специфического поражения органов при успешном консер вативном лечении.

Беременность.

Обследование перед началом терапии

Общий анализ крови (тромбоциты + ретикулоциты + СОЭ). Общий анализ мочи.

Проба Реберга.

Биохимический анализ крови (обязательно ЛДГ, печеночные пробы, креатинин, мочевина).

Коагулограмма.

Двусторонняя трепанобиопсия. Исследование Т клеточной клональности. Цитологическое исследование костного мозга. Миелограмма.

Исследование образцов крови и/или костного мозга методом ПЦР для выявления NPM ALK в случае транслокации t(2;5) или других сливных генов в случае вариантных транслокаций (до начала лече ния, после 4 го и 6 го курсов полихимиотерапии, после ау то ТСКК, каждые 3 месяца после окончания лечения в течение 1 го года наблюдения, каждые полгода в течение 2 го года наблю дения).

Люмбальная пункция. Исследование СМЖ. Антитела к ВИЧ.

Маркеры вирусов гепатитов В и С. Реакция Вассермана.

МРТ, КТ, УЗИ пораженных областей. КТ органов грудной клетки.

КТ брюшной полости. МРТ головного мозга.

743

Лимфопролиферативные заболевания

УЗИ органов брюшной полости, периферических лимфоузлов, мало го таза, щитовидной железы.

ЭхоКГ.

Фиброгастродуоденоскопия.

Колоноскопия (при клинических проявлениях). Осмотр гинеколога.

Иммунохимическое исследование белков крови и мочи. Цитологическое исследование отпечатков биоптатов. Гистологическое исследование биопсийного материала. Иммуногистохимическое исследование биопсийного материала (ла боратория А. М. Ковригиной).

Цитогенетическое исследование: общее цитогенетическое исследо вание для выявления характерных транслокаций или FISH (флюорес центная гибридизация in situ) на суспензии опухолевых клеток, отпе чатков опухоли или срезов с парафиновых блоков на перестройки ге на ALK.

Терапевтическая тактика в ходе проведения химиотерапии

Химиотерапия начинается с предфазы. Это помогает постепенно со кратить опухолевую массу и предотвратить развитие синдрома распада опухоли. Исключение составляют больные со стадиями I и II, а также па циенты, изначально леченные по другим программам полихимиотера пии. Расчет доз цитостатических препаратов проводится в соответствии с площадью поверхности тела. При весе больного более 100 кг расчет доз цитостатических препаратов должен проводиться в соответствии с фор мулой «Идеальная масса + 10—20%». При наличии почечной недоста точности необходимо проводить пересчет доз препаратов согласно кли ренсу креатинина.

Сопроводительная терапия

Под термином «сопроводительная терапия» подразумевается ком плекс терапевтических мероприятий, позволяющий предотвратить или уменьшить осложнения, вызываемые цитостатической терапией.

1. Профилактика синдрома распада опухоли

Синдром распада опухоли — сложный патогенетический комплекс, включающий электролитные, метаболические нарушения, мочекис лую канальцевую нефропатию. При массивном распаде опухолевых клеток происходит высвобождение калия, фосфора, продуктов распада пуринов (ксантина, гипоксантина и мочевой кислоты), что приводит к развитию гиперкалиемии, гиперфосфатемии, гиперурикемии и гипо кальциемии, а также к возникновению и прогрессированию метаболи ческого ацидоза.

Аллопуринол тормозит распад ксантина и гипоксантина до мочевой кислоты, ингибируя ксантиноксидазу и снижая образование уратов. Ал

744

Протокол лечения анаплазированной Т крупноклеточной АЛК позитивной лимфомы у взрослых

лопуринол принимают внутрь в дозе 600 мг в сутки, начиная за 1—3 дня до начала предфазы и далее непрерывно в течение шести блоков до за вершения лечения, после чего дозу аллопуринола сокращают до 300 мг в сутки.

Гидратация — около 2000 мл/м2 в/в за сутки.

Контроль диуреза, баланса жидкости — каждые 6 часов. Почасовой диурез должен составлять 200—250 мл. При недостаточном мочевыделе нии — стимуляция фуросемидом (Лазикс) в дозе 1—10 мг/кг, при гипо альбуминемии — нормализация уровня альбумина. При недостаточной эффективности проводимых мероприятий возможно применение допа мина в почечной дозе (3—5 мкг/кг/мин).

pH мочи должен находиться на уровне 7,0. Контроль проводится не реже 1 раза в сутки. Количество вводимого гидрокарбоната натрия кор ректируют ежедневно в зависимости от рН мочи.

2. Введение метотрексата

За 24 часа до начала инфузии метотрексата начинают вводить гидро карбонат натрия 4%, 70,0 мл за 30 минут, 4 раза в день. Введение гидро карбоната натрия продолжают в течение первых 3 дней каждого блока.

Метотрексат вводится в зависимости от ветви протокола (ветви К1 и К2 — 24 часовая инфузия инфузоматом, ветвь К3 — 6 часовая инфузия).

Фолинат кальция (Лейковорин) вводится в дозе 25 мг в/в струйно + 25 мг внутрь (полоскать и проглатывать) через 12 часов после окончания инфузии метотрексата и далее (тоже в/в и внутрь) через каждые 6 часов в течение 4 суток.

Уровень метотрексата в сыворотке определяют через 24, 48, 72 часа после окончания инфузии. Обычно концентрация метотрексата норма лизуется через 48 часов (> 0,1 мкмоль/л). В случае задержки элимина ции метотрексата гидратацию увеличивают до 4—6 л в сутки, продолжа ют введение Лейковорина (возможно увеличение дозы в 2 раза и крат ности введения до 6 раз в сутки), проводят форсированный диурез. Данной тактики придерживаются до нормализации концентрации ме тотрексата в сыворотке. В отсутствие возможностей контролировать уровень метотрексата и при нормальной функции почек Лейковорин вводится в течение 6 дней. Перед каждым блоком химиотерапии обяза

тельно проводят пробу Реберга или расчет клиренса креатинина по форму ле Кокрофта—Голта.

Для мужчин (норма 90—150 мл/мин):

СКФ = 1,23 × [140 – Возраст (годы)] × Масса тела (кг) / Креатинин крови (мкмоль/л).

Для женщин (норма 90—130 мл/мин):

СКФ = 1,05 × [140 – Возраст (годы)] × Масса тела (кг) / Креатинин крови (мкмоль/л).

745

Лимфопролиферативные заболевания

3. Введение ифосфамида

Основным осложнением, возникающим на фоне введения ифосфа мида, является геморрагический цистит. В основе его развития лежит уротоксическое действие акролеина, метаболита ифосфамида, который высвобождается при гломерулярной фильтрации.

Сцелью профилактики геморрагического цистита ифосфамид вводят

водном пакете с месной (Уромитексан) (400 мг), далее продолжают ин фузии месны, по 400 мг через 4 и 8 часов после введения ифосфамида.

4.Введение дексаметазона

Сцелью профилактики ульцерогенного действия глюкокортикоидов

на весь период терапии дексаметазоном назначают внутрь Н2 блокаторы (ранитидин, 150 мг 2 раза в день, или фамотидин, 20 мг 2 раза в день) либо ингибиторы протонного насоса (омепразол, 20 мг 2 раза в день, или ра бепразол, 20 мг 1 раз в день), а также антациды (Маалокс, по 1 пакетику 3 раза в день, или Алмагель, по 1 столовой ложке 3 раза в день, или Фос фалюгель, по 1 пакетику 3 раза в день).

В течение всего периода терапии глюкокортикоидами необходимо контролировать уровень глюкозы. При повышении уровня глюкозы в крови исследуют гликемический профиль. Для коррекции гликемии в период терапии глюкокортикоидами используют внутривенное введе ние инсулина.

При использовании глюкокортикоидных гормонов (особенно декса метазона) высок риск тромботических осложнений, поэтому необходим тщательный коагуляционный мониторинг и назначение гепарина в/в в дозе 25 000 ед в сутки.

5.Противорвотная терапия

Введение в клиническую практику антагонистов серотониновых 5 НТ3 рецепторов позволило значительно снизить эметогенный эффект цитостатиков. Противорвотные препараты нового поколения — ондан сетрон (Латран, Зофран), трописетрон (Навобан), гранисетрон (Кит рил) — применяют в следующем режиме: за 30 минут до начала химиоте рапии назначают в/в инфузию Латрана (Зофрана), 8 мг, Китрила, 1 мг, или Новобана, 5 мг. Возможно повторное болюсное введение этих пре паратов каждые 6—8 часов или применение таблетированных форм.

6. Овариопротекция

Для сохранения функции яичников на время проведения химиотерапии назначается гормональная контрацепция. Овариопротекторы используют ся у женщин фертильного возраста до 35—37 лет без органических пораже ний внутренних половых органов, после осмотра гинеколога и УЗИ. Моно фазные препараты: Регулон, Мерсилон, Марвелон назначают со 2—

746

Протокол лечения анаплазированной Т крупноклеточной АЛК позитивной лимфомы у взрослых

3 го дня менструального цикла, по 1 таблетке в день вечером; в начале хи миотерапии — непрерывно в течение 3 месяцев. При появлении кровяни стых выделений из половых путей во время непрерывного приема препара тов на фоне тромбоцитопении показано переливание СЗП, концентрата тромбоцитов. В отсутствие эффекта добавляют Норколут, по 1/2 таблетки до прекращения выделений, затем дозу снижают до 1/4 таблетки и прини мают 7 дней, далее Норколут отменяют и продолжают прием только моно фазного контрацептива. Дальнейшая овариопротекция проводится с пере рывами после приема 21 таблетки. Если до 8 го дня после отмены монофаз ного контрацептива не наступает менструальноподобная реакция, следует возобновить прием препарата и далее принимать прерывистыми курсами по схеме: 21 день приема — перерыв 7 дней — 21 день приема и т. д. Катего рически противопоказано назначение овариопротекторов при заболевани ях печени (в настоящее время и в анамнезе), сердечно сосудистых, цереб роваскулярных заболеваниях, тромботических осложнениях, раке молоч ной железы или тела матки, нарушениях липидного обмена, тяжелой арте риальной гипертензии, сахарном диабете, порфирии, гепатозе беременных в анамнезе, отосклерозе, миоме матки.

7. Криоконсервирование спермы

Молодым людям по возможности перед началом химиотерапии сле дует проводить заготовку спермы в клиниках и медицинских центрах, за нимающихся бесплодием мужчин и женщин.

8. Колониестимулирующие факторы

Препараты Г КСФ вводят после завершения курса полихимиотера пии при снижении лейкоцитов периферической крови до 1,0 × 109/л и ниже. Доза вводимого препарата Г КСФ составляет 300—480 МЕ.

9. Профилактика инфекционных осложнений

Препараты для противогрибковой профилактики не назначают. Их использование предусмотрено только при доказанном факте наличия грибковой инфекции — колонизация слизистых (стоматит, эзофагит, колит), поражение легочной ткани (обнаружение грибов в жидкости, по лученной при бронхоальвеолярном лаваже) и др. Выбор противогрибко вого препарата зависит от вида грибов и их чувствительности.

С целью профилактики пневмоцистной пневмонии используют три метоприм/сульфаметоксазол (Бисептол), по 2 таблетки 480 мг 2 раза в день 3 дня в неделю, с первого дня терапии дексаметазоном.

Рестадирование

Рестадирование проводится после 2 го и 4 го курсов, через 3 месяца после окончания лечения, каждые 3 месяца в течение первого года на

747

Лимфопролиферативные заболевания

блюдения, каждые полгода в течение второго года наблюдения, далее ежегодно в течение 3 лет. Оно включает в себя следующие исследования. Общий анализ крови, лейкоцитарная формула, СОЭ.

Биохимический анализ крови — общий белок и фракции, креатинин, мочевина, мочевая кислота, билирубин, аминотрансферазы, ЩФ, ЛДГ, обмен железа, обмен электролитов.

Коагулограмма (АЧТВ, протромбин, тромбиновое время, фибрино ген).

Трепанобиопсия с аспирацией костного мозга при его поражении в дебюте заболевания.

Общий анализ мочи.

Иммунохимический анализ сыворотки и мочи.

ЭКГ, ЭхоКГ (систолическая функция левого желудочка).

УЗИ брюшной полости, почек, малого таза.

КТ брюшной и грудной полости.

Гастроскопия, колоноскопия (по показаниям).

Исследование образцов крови и/или костного мозга методом ПЦР для выявления NPM ALK в случае транслокации t(2;5) или других сливных генов в случае вариантных транслокаций.

Окончание протокола

Лечение прекращается после достижения ремиссии и выполнения всей программы, предусмотренной протоколом. В программе данного протокола не проводится поддерживающая терапия по окончании лече ния.

Терапия по протоколу прекращается в случае отказа пациента от лече ния, прогрессии заболевания на проводимой программе химиотерапии, развития токсических осложнений, не позволяющих продолжать лече ние по протоколу.

Литература

1.Виноградова ЮЕ. Периферические Т клеточные нодальные лимфомы // Опухоли лимфатической системы. Атлас / Под ред. Воробьева АИ, Креме нецкой АМ. — М.: Ньюдиамед, 2007; стр. 239–240.

2.Виноградова ЮЕ, Луценко ИН, Капланская ИБ и др. Эффективность тера пии различных вариантов Т клеточных анаплазированных крупноклеточных лимфом. Терапевтический архив 2008; № 7:33–37.

3.Tilly H, Gaulard E, Lepage E. Primary anaplastic large cell lymphoma in adults: im munophenotype, and outcome. Blood 1997; 90:3727–3734.

4.Семенова АА, Сорокин ЕН, Поддубная ИВ. Анапластическая крупноклеточ ная лимфома взрослых: влияние прогностических факторов на терапию. Со временная онкология 2008; № 2:44–47.

5.Fanin R, Sperotto A, Silvestri F et al. The therapy of primary adult systemic CD30 positive anaplastic large cell lymphoma: results of 40 cases treated in a single center. Leuk Lymphoma 1999; 35:159–169.

748

Протокол лечения анаплазированной Т крупноклеточной АЛК позитивной лимфомы у взрослых

6.Deconinck E, Lamy T, Foussard C et al. Autologous stem cell transplantation for anaplastic large cell lymphomas: results of a prospective trial. Br J Haematol 2000; 109:736–742.

7.Todeschini G, Tecchio C, Pasini F. Hyperfractionated cyclophosphamide with high doses of arabinosylcytosine and methotrexate (HyperCHiDAM Verona 897). Cancer 2005;104:555–560.

8.Le Deley MC, Reiter A, Williams D et al. Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma: results of a large European intergroup study. Blood 2008; 111:1560–1566.

9.Reiter A, Schrappe M, Tiemann M et al. Successful treatment strategy for Ki 1 anaplastic large cell lymphoma of childhood: a prospective analysis of 62 patients enrolled in three consecutive Berlin Frankfurt Munster group studies. J Clin Oncol 1994; 12:899–908.

10.Brugiéres L, Deley MC, Pacquement H et al. CD30(+) anaplastic large cell lymphoma in children: analysis of 82 patients enrolled in two consecutive studies oèf the French Society of Pediatric Oncology. Blood 1998; 92:3591–3598.

11.Damm Welk C, Busch K, Burkhardt B. Prognostic significance of circulating tumor cells in bone marrow or peripheral blood as detected by qualitative and quantitative PCR in pediatric NPM ALK–positive anaplastic large cell lymphoma. Blood 2007; 110:670–677.

749