terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Лечение взрослых больных первичной диффузной В крупноклеточной лимфомой костей

9.7. Введение фолината кальция

Фолинат кальция (Лейковорин) в дозе 25 мг назначается внутрь и внутривенно через 6 часов после окончания инфузии метотрексата, кратность — 6 раз в сутки, длительность — 4 дня или до снижения кон центрации метотрексата в сыворотке ниже 0,1 мкмоль/л.

9.8. Введение месны

Основным осложнением, возникающим на фоне введения ифосфа мида, является геморрагический цистит. В основе его развития лежит уротоксическое действие акролеина, метаболита ифосфамида, который высвобождается при гломерулярной фильтрации.

С целью профилактики геморрагического цистита вводится месна в дозе 400 мг 3 раза в сутки (параллельно с инфузией ифосфамида, через 4 и 8 часов после инфузии) в 1—5 й дни.

9.9. Введение препаратов колониестимулирующего фактора

Всем пациентам рекомендуется введение препаратов Г КСФ в дозе 300—480 мкг в сутки при снижении числа лейкоцитов ниже 1,0 × 109/л. Противопоказанием к введению препаратов Г КСФ служит реактивация вирусной инфекции.

9.10. Коррекция электролитных и биохимических нарушений

Выполняют контроль уровней калия, кальция, креатинина, мочеви ны, мочевой кислоты, общего белка, альбумина, фосфатов.

9.11. Овариопротекция

Все женщины фертильного возраста перед началом лечения должны пройти тест на беременность. Для овариопротекции используются мо нофазные комбинированные гестаген эстрогенные контрацептивные препараты (Логест, Регулон), по 1 таблетке в день непрерывно.

9.12. Криоконсервирование спермы

Мужчинам фертильного возраста перед началом химиотерапии пред лагается криоконсервирование спермы.

9.13. Антимикробная терапия

Антибактериальная терапия и профилактика грибковой инфекции осуществляются согласно протоколу, разработанному в ГНЦ.

693

Лимфопролиферативные заболевания

10. Инструкция по назначению противоопухолевых препаратов

1. Метотрексат назначается в дозе 1000 мг/м2 в 1 й день каждого курса. Препарат вводится в течение 12 часов непрерывно. Накануне и в первые три дня курса проводятся водная нагрузка, как минимум 2 л в сутки, и введение 4% гидрокарбоната натрия в дозе 70 мл 4 раза в день. Для сни жения токсического действия препарата через 6 часов после окончания инфузии начинается введение фолината кальция (Лейковорин), 25 мг в/в струйно и 25 мг внутрь 6 раз в сутки. Контроль уровней мочевины и креатинина, концентрации метотрексата в крови проводится через 48 ча сов от начала инфузии препарата. При высоком уровне метотрексата в сыворотке продолжают введение Лейковорина до полной элиминации препарата.

Коррекция дозы: при клиренсе креатинина ниже 60 мл/мин доза сни жается на 50%; при уровне билирубина больше 1,5 нормы, активности АСТ более 180 ед/л доза снижается на 25%.

Метотрексат является нефротоксичным препаратом, так как на 90% выводится почками, поэтому при наличии почечной недостаточности, особенно из за нарушения оттока мочи при сдавлении мочеточников опухолевым конгломератом, введение метотрексата откладывают до ее разрешения (после разрешения почечной недостаточности метотрексат можно перенести с 1 го дня блока А на 5 й день). Дозу метотрексата рас считывают по скорости клубочковой фильтрации (СКФ): при нормаль ной СКФ вводят полную дозу препарата, при 70—80 мл/ч — не более 500 мг/м2, при 50—70 мл/ч — 250 мг/м2, при < 50 мл/ч метотрексат не вво дят. На последующих курсах при нормальной функции почек использу ют дозу метотрексата, указанную в протоколе.

Остаточную концентрацию метотрексата в сыворотке определяют че рез 24, 36, 42 и 48 и 54 часа от начала инфузии и далее, при необходимо сти, через каждые 6 часов до ее нормализации. Обычно концентрация метотрексата нормализуется через 48 часов (≤ 0,4 ммоль/л). В случае за держки выведения метотрексата увеличивают гидратацию до 4—6 л в су тки, проводят форсированный диурез и продолжают введение Лейково рина с увеличением его дозы:

до 30 мг/м2, если концентрация метотрексата составляет от 1 до 2 ммоль/л на 48 й час от начала инфузии;

до 45 мг/м2, если концентрация метотрексата составляет от 2 до 3 ммоль/л на 48 й час от начала инфузии;

до 60 мг/м2, если концентрация метотрексата составляет от 3 до 4 ммоль/л на 48 й час от начала инфузии;

до 75 мг/м2, если концентрация метотрексата составляет от 4 до 5 ммоль/л на 48 й час от начала инфузии.

В случае незначительного снижения уровня метотрексата на фоне консервативных мероприятий в течение 2 суток проводят плазмообмены в объеме не менее 2 литров с замещением донорской плазмой и альбуми

694

Лечение взрослых больных первичной диффузной В крупноклеточной лимфомой костей

ном. Частота проведения и количество плазмообменов зависят от темпа снижения концентрации метотрексата в крови.

2.Доксорубицин назначается в дозе 50 мг/м2 в 3 й день в блоке А и

25мг/м2 в 4—5 й дни в блоке В. Препарат разводится в 100 мл физиологи ческого раствора и вводится в течение 20 минут. У пациентов старше

60лет для снижения кардиотоксического действия доксорубицина воз можно применение дексразоксана (Кардиоксан).

Коррекция дозы при нарушении функции печени. У пациентов с ги пербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в со ответствии с концентрацией общего билирубина: на 50% при концентра ции билирубина в сыворотке в 1,5—3 раза выше нормы; на 75% при кон центрации билирубина в сыворотке в 3—5 раз выше нормы.

3.Ифосфамид назначается в дозе 800 мг/м2 с 1 го по 5 й день блока А. Препарат разводится в 500 мл физиологического раствора. Для профилак тики геморрагического цистита вводится месна (Уромитексан) в дозе 400 мг параллельно с инфузией ифосфамида, через 4 и 8 часов после инфузии.

Коррекция дозы: при клиренсе креатинина ниже 60 мл/мин назнача ют 75% дозы препарата.

4.Винкристин назначается в дозе 2 мг внутривенно струйно в 1 й день химиотерапии.

Коррекция дозы: при уровне билирубина в 1,5—3 раза выше нормы или активности АСТ 60—180 ед/л дозу снижают на 50%, при уровне би лирубина более 3 норм или активности АСТ более 180 ед/л препарат не назначают.

5.Циклофосфамид назначается в дозе 200 мг/м2 в 1—5 й дни блока В. Препарат разводят в 250—500 мл физиологического раствора.

Коррекция дозы: при уровне билирубина, равном 3—5 нормам, или активности АСТ более 180 ед/л дозу уменьшают на 25%.

6.Этопозид назначается в дозе 120 мг/м2 в 4—5 й дни блока А. Препа рат растворяют в 250—500 мл физиологического раствора и вводят в тече ние 30—60 минут.

Коррекция дозы: при уровне билирубина, равном 1,5—3 нормам, или активности АСТ 60—180 ед/л дозу уменьшают на 50%, при уровне били рубина более 3 норм препарат не назначают.

7.Цитарабин назначается в дозе 150 мг/м2 каждые 12 часов в 4 й и 5 й дни блока А. Растворяют в 250—500 мл физиологического раствора, вводят в течение 30—60 минут.

Коррекция дозы: при клиренсе креатинина ниже 60 мл/мин назнача ется 50% дозы препарата.

8.Дексаметазон назначают в дозе 10 мг/м2 в 1—5 й дни курса, вводят внутривенно капельно в 100—250 мл физиологического раствора.

10.Контрольное обследование

Контрольное обследование, включающее МРТ с в/в контрастирова нием и КТ (по показаниям), для оценки эффекта лечения проводится

695

Лимфопролиферативные заболевания

после 2 го и 4 го курса ПХТ, а также после любого курса в случае про грессирования заболевания.

Контрольное обследование проводится через месяц после окончания лечения, в дальнейшем — каждые 3 месяца в течение первого года, каж дые 6 месяцев в течение двух последующих лет и далее 1 раз в год.

Через 1 месяц после окончания лечения проводится ПЭТ.

11. Критерии удлинения интервалов между курсами и основания для снятия пациентов с протокола

При развитии тяжелых осложнений возможно удлинение межкурсо вых интервалов.

1.Декомпенсация сердечной недостаточности, нестабильная стенокар дия, инфаркт миокарда.

2.Острая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиа лиза.

3.Печеночная недостаточность (уровень общего билирубина более 1,5 нормы, протромбиновый индекс менее 70%).

4.Острый панкреатит.

5.Тяжелые инфекционные осложнения: пневмония, сепсис, неэффек тивность антимикробной терапии.

6.Угрожающие жизни кровотечения (кровоизлияние в головной мозг, желудочно кишечное кровотечение, маточное кровотечение).

7.Декомпенсированный сахарный диабет, не корригируемый инсули ном или требующий назначения высоких доз этого препарата.

8.Уровень лейкоцитов менее 2 × 109/л, уровень тромбоцитов менее 50 × 109/л.

9.Ранний послеоперационный период.

При длительности межкурсового интервала более 28 дней пациента сни

мают с протокола.

12. Поддерживающая терапия

После выполнения протокола и достижения полной ремиссии паци ентам не показана поддерживающая терапия.

Литература

1.Воробьев АИ. Опухоли лимфатической системы. Атлас. — М.: Ньюдиамед, 2007.

2.Новикова ЭЗ. Изменения в скелете при заболеваниях системы крови. — М.: Медицина, 1967.

3.Oberling C. Les reticulosarcomes et les reticuloendotheliosarcomes de la moelle osseuse (sarcomes D’Ewing). Bull Cancer Paris 1928; 17:259–296.

696

Лечение взрослых больных первичной диффузной В крупноклеточной лимфомой костей

4.Трапезников НН, Еремина ЛА, Амирасланов АТ. Опухоли костей. — М.: Ме дицина, 1986.

5.Parker F, Jackson H. Primary reticulum cell sarcoma of bone. Surg Gynecol Obstet 1939; 68:45–53.

6.Boston HC Jr, Dahlin DC, Ivins JC. Malignant lymphoma (so called reticulum cell sarcoma) of bone. Cancer 1974; 54:1151–1157.

7.McCormack LJ, Ivins JC, Dahlin DC et al. Primary reticulum cell sarcoma of bone. Cancer 1952; 5:1182–1192.

8.Miguez C, Sánchez ML, Hebrero C et al. Primary bone lymphoma. Clin Transl Oncol 2006; 8:221–224.

9.Gill P, Wenger D, Inwards D. Primary lymphomas of bone. Clin Lymphoma Myeloma 2005; 6:140–142.

10.Ferreri AJ, Reni M, Ceresoli GL et al. Therapeutic management with adriamycin containing chemotherapy and radiotherapy of monostotic and polyostotic primary non Hodgkin’s lymphoma of bone in adults. Cancer Invest 1998; 16:554–561.

11.Lewis VO, Primus G, Anastasi J et al. Oncologic outcomes of primary lymphomas of bone in adults. Clin Orthop Rel Res 2003; 415:90–97.

12.Sangeeta D, Nirmala AJ, Chitralekha SS, Suresh HA. Primary lymphoma of bone: A clinicopathologic study of 25 cases reported over 10 years. J Surg Oncol 1991; 46:265–269.

13.Baar J, Burkes R, Bell R. Primary non Hodgkin’s lymphoma of bone. Cancer 1994; 73:1194–1199.

14.Barbieri E, Cammelli S, Mauro F et al. Prymary non Hodgkin lymphoma of the bone: treatment and analysis of prognostic factors for Stage I and Stage II. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59:760–764.

15.Fidias P, Spiro I, Scobczak ML et al. Long term results of combined modality therapy in primary bone lymphomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45:1213–1238.

16.Limb D, Dreghorn C, Murphy JK, Mannion R. Primary lymphoma of bone. Int Orthop 1994; 18:180–183.

17.Christie D, Dear K, Le T et al. Limited chemotherapy and shrinking field radiotherapy for Osteolymphoma (primary bone lymphoma): results from the trans Tasman Radiation Oncology Group 99.04 and Australasian Leukaemia and Lymphoma Group LY02 prospective trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 80:1164–1170.

18.Ramadan KM, Shenkier T, Sehn LH et al. 131 patients with primary bone lymphoma: a population based study of successively treated cohorts from the British Columbia Cancer Agency. Ann Oncol 2007; 18:129–135.

19.Lones MA, Perkins SL, Sposto R et al. Non Hodgkin’s lymphoma arising in bone in children and adolescents is associated with an excellent outcome: A Children’s Cancer Group Report. J Clin Oncol 2002; 20:2293–2301.

20.Moog А, Kotzerke J, Reske SN. FDG PET can replace bone scintigraphy in primary staging of malignant lymphoma. J Nucl Med 1999; 40:1407–1413.

21.Ширяев СВ. Организационные проблемы применения ПЭТ в онкологии. Вестник Московского онкологического общества 2006; № 3:1.

22.Stumpe KD, Urbinelli M, Steinert HC et al. Whole body positron emission tomography using fluorodeoxyglucose for staging of lymphoma: effectiveness and comparison with computed tomography. Eur J Nucl Med 1998; 25:721–728.

23.Coley BL, Higinbotham NL, Groesbeck HP. Primary reliculum cell sarcoma of bone. Radiology 1950; 55:641–658.

697

Лимфопролиферативные заболевания

24.Shoji H, Miller TR. Primary reticulum cell sarcoma of bone: Significance of clinical features upon the prognosis. Cancer 1971; 28:1234–1244.

25.Ostrowski ML, Unni KK, Banks PM. Malignant lymphoma of bone. Cancer 1986; 58:2646–2655.

26.Bhagavathi S, Micale MA, Les K. Primary bone diffuse large B cell lymphoma: Clinicopathologic study of 21 cases and review of literature. Am J Surg Pathol 2009; 33:1463–1469.

27.Doll C, Wulff B, Rossler J et al. Primary B cell lymphoma of bone in children. Eur J Pediatr 2001; 160:239–242.

28.Jawad MU, Schneiderbauer MM, Min ES et al. Primary lymphoma of bone in adult patients. Cancer 2010; 116:871–879.

29.Magomedova AU, Kravchenko SK, Kremenetskaya AM. Diffuse large B cell lymphoma: modified NHL BFM 90 programm in adult patients. Haematologica 2006; 2:30.

30.Zvonkov E, Kremenetskaya A, Kravchenko S. NHL BFM 90 modified in treatment of extranodal aggressive lymphomas of adults. Haematologica 2008; 93:529.

31.Remier RR, Bruce AC, Yong RC et al. Lymphoma presenting in bone: Results of histopathology, staging, and therapy. Ann Intern Med 1977; 87:50–55.

32.Heyning FH, Hogendoorn PC, Kramer MH et al. Primary lymphoma of bone: extranodal lymphoma. J Clin Pathol 2009; 62:820–824.

33.Duesey P, Ha SC, Besa EC et al. Localized primary malignant lymphoma of bone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37:1087–1093.

34.Christie DR, Barton MB, Bryant G et al. Osteolymphoma (primary bone lymphoma): An Australian review of 70 cases. Australasian Radiation Oncology Lymphoma Group (AROLG). Aust N Z J Med 1999; 29:214–219.

35.Sweet DL, Mass DP, Simon MA, Shapiro CM. Histiocytic lymphoma (reticulum cell sarcoma) of bone: Current strategy for orthopaedic surgeons. J Bone Joint Surg Am 1981; 63:79–84.

36.Francis KC, Higinbotham NL, Coley BL. Primary reticulum cell sarcoma of bone. Surg Gynecol Obstet 1954; 99:142–146.

37.Dubey P, Ha CS, Besa P et al. Localized primary malignant lymphoma of bone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37:1087–1093.

38.Brown TC, Peters MV, Bergsagel DE et al. A retrospective analysis of the clinical results in relation to the Rappaport histological classification. Br J Cancer 1975; 31(Suppl):174–186.

39.Marhal DT, Amdur RJ, Scarborough MT et al. Stage 1E primary non Hodgkin lymphoma of bone. Clin Orthop Rel Res 2002; 26:216–222.

40.Mendenhall NP, Jones JJ, Kramer BS et al. The management of primary lymphoma of bone. Radiother Oncol 1987; 9:137–145.

41.Dosoretz DE, Murphy GF, Raymond AK et al. Radiation therapy for primary lymphoma of bone. Cancer 1983; 51:44–46.

698

Лечение взрослых больных первичной диффузной В крупноклеточной лимфомой костей

Приложения

Приложение 1. Стадирование

Осуществляется по Анн Арборской классификации для экстрано дальных лимфом.

Стадия IE — поражение одной кости.

Стадия IIE — поражение регионарных лимфоузлов. Стадия IVE — множественное очаговое поражение костей. A — нет В симптомов.

B — есть В симптомы.

Приложение 2. Лечение ПЛК

Первичные B клеточные лимфомы костей и мягких тканей

699