terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Протокол терапии лимфомы Беркитта взрослых по программе ЛБ М 04

Таблица 1. Программа ЛБ М 04 (4 блока А С А С)

опухолевого поражения кишки, так и за счет ее сдавления, желудоч но кишечного кровотечения на фоне специфической инфильтрации же лудка и/или кишечника. В большинстве случаев поражение брюшной полости представлено массивным опухолевым конгломератом, вовле кающим несколько внутренних органов, реже имеются множественные очаговые поражения печени, почек, поджелудочной железы, кишечни ка. Описаны единичные наблюдения поражения вещества спинного мозга (интратумор) у детей и взрослых. В редких случаях при спорадиче ском варианте ЛБ поражаются кости лицевого скелета (верхняя и ниж няя челюсти, глазница), мягкие ткани лица, вальдеерово кольцо, рото и/или носоглотка. Как правило, больные поступают в тяжелом или край не тяжелом состоянии, обусловленном большой опухолевой массой, ин токсикацией, истощением вплоть до кахексии, электролитными нару шениями. Нередко основной терапевтической проблемой у больных ЛБ становится прогрессирующая ОПН. Наиболее частыми причинами ее развития служат специфическое поражение почек, нарушение уродина мики за счет сдавления мочеточников опухолевым конгломератом брюшной полости, забрюшинного пространства или малого таза с разви тием постренальной анурии и мочекислая нефропатия. Почки обычно вовлекаются наряду с другими органами брюшной полости, однако опи саны случаи изолированного поражения почек при ЛБ. Практически

723

Лимфопролиферативные заболевания

всегда есть В симптомы. Характерны быстрое похудание (на 10—20 кг за месяц) вплоть до кахексии, выраженная потливость, лихорадка.

Морфологическая картина. В гистологическом препарате выявляется диффузный рост мономорфных средних клеток одинакового размера и формы с круглым или овальным ядром, по размеру превышающим ядро малого лимфоцита. В ядре множественные базофильные нуклеолы (2—5). Характерны многочисленные митозы. Типична картина «звезд ного неба» (starry sky), обусловленная присутствием большого числа мак рофагов. В цитологическом препарате выявляется мономорфный кле точный состав: клетки мелкие, по размеру сопоставимы с лимфоцитом, с нежной структурой хроматина (бластной) и интенсивно базофильной вакуолизированной цитоплазмой. Характерно присутствие большого количества макрофагов и митозов.

Иммунофенотип. Опухолевые клетки экспрессируют мембранный IgM и В клеточные антигены (CD20+, CD79a+, BCL 6+, CD10+, CD23–, CD5–, CD34–, TdT–, BCL 2–), фракция пролиферирующих клеток (Ki 67) крайне высокая — приближается к 100%. Экспрессия маркеров CD10 и BCL 6 подтверждает происхождение клеток ЛБ из герминативного центра.

Цитогенетика. Перестройки гена С MYC выявляются в 100% случаев ЛБ и являются одним из главных диагностических критериев этого забо левания. В 80% случаев встречается транслокация t(8;14)(q24;q32) — пере стройка гена С MYC (8q24) с локусом тяжелых цепей иммуноглобулинов (14q32). Значительно реже встречаются перестройки С MYC c локусами легких цепей иммуноглобулинов — вариантные транслокации. В 15% слу чаев выявляется транслокация t(8;22)(q34;q11) — перестройка с локусом λ цепи иммуноглобулинов, в 5% — транслокация t(2;8)(p11;q24) — пере стройка с локусом κ цепи иммуноглобулинов.

Критерии включения в протокол

1.Возраст 15—60 лет.

2.Цитогенетически верифицированный диагноз ЛБ.

3.Информированное согласие больного.

Критерии исключения из протокола

1.Предшествующая терапия лимфомы Беркитта.

2.Застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, тяжелые нарушения ритма и проводимости, инфаркт миокарда.

3.Почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина бо лее 0,2 ммоль/л), кроме случаев специфического поражения почек, сдавления опухолевым конгломератом мочевыводящих путей либо мочекислой нефропатии на фоне синдрома распада опухоли.

4.Печеночная недостаточность (кроме случаев специфического пора жения, обусловленного лейкемической инфильтрацией органа), ост

724

Протокол терапии лимфомы Беркитта взрослых по программе ЛБ М 04

рый гепатит или активная фаза хронического гепатита (сывороточ ный билирубин более 1,5 нормы, активность АЛТ и АСТ более 3 норм, протромбиновый индекс менее 70%).

5. Тяжелая пневмония, сопровождающаяся дыхательной недостаточно стью (одышка более 30 в минуту, гипоксемия — PaO2 менее 70 мм рт. ст.), при невозможности скомпенсировать ситуацию в тече ние 2—3 дней.

6.Сепсис (септикопиемические очаги, нестабильность гемодинамики); высокая лихорадка не должна служить поводом для задержки начала химиотерапии, так как может носить специфический характер.

7.Угрожающие жизни кровотечения (желудочно кишечные, маточ ные, кровоизлияние в мозг), за исключением кровотечений на фоне специфического поражения органов (желудка, кишечника, матки и т. д.) и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертыва ния вследствие осложнений основного заболевания при их успешном консервативном лечении.

8.Тяжелые психические нарушения (бред, тяжелый депрессивный син дром, другая продуктивная симптоматика), не связанные со специ фическим поражением центральной нервной системы.

9.Декомпенсированный сахарный диабет.

10.Беременность.

Обследование перед началом терапии (в течение 5 дней)

1.Общий анализ крови.

2.Общий анализ мочи.

3.Биохимический анализ крови (общий белок и фракции, креатинин, мочевина, мочевая кислота, билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, элек тролиты, амилаза).

4.Анализ крови на кислотно щелочное равновесие.

5.Коагулограмма (АЧТВ, ПТИ, ТВ, фибриноген, XIIa зависимый фиб ринолиз).

6.Иммунохимия сыворотки и мочи.

7.Исследование крови на гепатиты, ВИЧ инфекцию, сифилис.

8.Группа крови, резус фактор.

9.Проба Реберга.

10.Электрокардиография.

11.Рентгенография грудной клетки.

12.Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, ор ганов малого таза.

13.Ультразвуковое исследование средостения, эхокардиография.

14.Компьютерная томография органов брюшной и грудной полостей.

15.Магнитно резонансная томография органов малого таза, головного и спинного мозга (по показаниям).

16.Осмотр гинеколога.

725

Лимфопролиферативные заболевания

17.Трепанобиопсия и миелограмма, при поражении костного мозга — иммунофенотипирование, цитогенетическое исследование.

18.Фиброгастродуоденоскопия, колоноскопия с множественной биопси ей, в отсутствие видимых изменений слизистой — множественная сле пая биопсия.

19.Лапароцентез, плевральная пункция с цитологическим, иммунофе нотипическим, цитогенетическим исследованиями.

20.Биопсия лимфоузла или другого пораженного органа, диагностиче ская лапароскопия; при технических сложностях, невозможности по лучения достаточного количества материала при малоинвазивных

вмешательствах — диагностическая лапаротомия:

гистологическое и иммуногистохимическое исследования на гисто логических срезах парафиновых блоков (CD20, CD79а, CD10, TdT, MUM 1, BCL 2, BCL 6, Ki 67, мембранные иммуноглобулины, ви рус Эпштейна—Барр); цитологическое исследование;

цитогенетическое исследование (G дифференциальная окраска хро мосом + FISH на суспензии опухолевых клеток, отпечатках опухоли или гистологических срезах парафиновых блоков) для выявления транслокации (8;14)(q24;q32) или перестройки локуса гена С MYC [вариантных транслокаций (2;8)(p12;q24) и t(8;22)(q24;q11)].

21.Люмбальная пункция с цитологическим исследованием СМЖ.

22.Консультация оториноларинголога при поражении лицевого скелета, рото и носоглотки (по показаниям).

23.Консультация уролога при нарушениях уродинамики (по показани ям).

24.Консультация нефролога при специфическом поражении почек (по показаниям).

25.Криоконсервирование спермы (по желанию больного).

Классификация стадий заболевания

Классификация стадий заболевания по S. B. Murphy [23] представле на в табл. 2.

Сопроводительная терапия и лечебная тактика при неотложных состояниях

С целью торможения распада ксантина и гипоксантина до мочевой кислоты необходимо назначить аллопуринол, который ингибирует ксантиноксидазу, что приводит к снижению образования мочевой ки слоты. Препарат назначают в дозе 600 мг в сутки, за 1—3 дня до начала предфазы и далее непрерывно в течение 1—2 курсов, до достижения ре миссии, после чего дозу аллопуринола сокращают до 300 мг в сутки до окончания химиотерапии.

726

Протокол терапии лимфомы Беркитта взрослых по программе ЛБ М 04

Таблица 2. Классификация стадий лимфомы Беркитта

Одновременно необходимо проводить инфузионную терапию из рас чета 3000 мл/м2 в сутки в/в, начиная за 1—2 дня до начала химиотерапии и завершая через 3—5 дней после ее окончания, и коррекцию метаболи ческих нарушений. Для оценки состояния водного баланса, предотвра щения объемной перегрузки ежедневно взвешивают пациента, контро лируют центральное венозное давление 2 раза в день, диурез и баланс жидкости — каждые 6 часов.

Для своевременной коррекции электролитных и биохимических на рушений в период распада опухоли контролируют уровни калия, каль ция, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, общего белка, альбуми на, фосфатов.

В связи с тем что метотрексат на 90% выводится почками и вследствие этого нефротоксичен, при наличии почечной недостаточности, особен но из за нарушения оттока мочи вследствие сдавления мочеточников опухолевым конгломератом, введение метотрексата откладывают до раз решения почечной недостаточности (в случае ее разрешения метотрек сат с 1 го дня блока А можно перенести на 5 й день). Дозу метотрексата рассчитывают по скорости клубочковой фильтрации (СКФ): при нор мальной СКФ вводят полную дозу препарата, при 70—80 мл/ч — не более 1000 мг/м2, при 50—70 мл/ч — 500 мг/м2; при СКФ менее 50 мл/ч мето

727

Лимфопролиферативные заболевания

трексат не вводят. На последующих курсах при нормальной функции по чек используют дозу метотрексата, указанную в протоколе.

Для профилактики мочекислой и токсической нефропатии необхо димо проводить защелачивание мочи введениями 4% раствора натрия бикарбоната, по 70 мл 4—6 раз в день, начиная за сутки до инфузии ме тотрексата и в течение последующих 2—3 дней. Метотрексат разводят в 1000 мл физиологического раствора и вводят в течение 12 часов через ин фузомат.

С целью восстановления синтеза фолиевой кислоты назначают каль ция фолинат (Лейковорин) в дозе 25 мг, внутривенно струйно в 20 мл или капельно в 100 мл 0,9% физиологического раствора 4—6 раз в день. Такая же доза препарата назначается пациентам внутрь 4—6 раз в день через равные временн•ые интервалы. Введение кальция фолината начинают через 24 часа после начала инфузии метотрексата (то есть через 12 часов после завершения инфузии).

Остаточную концентрацию метотрексата в сыворотке определяют че рез 24, 36, 42, 48 часов от начала инфузии и далее, при необходимости, через каждые 6 часов до ее нормализации. Обычно концентрация метот рексата нормализуется через 48 часов (≤ 0,1 ммоль/л). В случае задержки выведения метотрексата увеличивают гидратацию до 4—6 л в сутки, про водят форсированный диурез и продолжают введение Лейковорина, уве личив его дозу:

до 30 мг/м2, если концентрация метотрексата составляет от 1 до 2 ммоль/л на 48 м часу от начала инфузии;

до 45 мг/м2, если концентрация метотрексата составляет от 2 до 3 ммоль/л на 48 м часу от начала инфузии;

до 60 мг/м2, если концентрация метотрексата составляет от 3 до 4 ммоль/л на 48 м часу от начала инфузии;

до 75 мг/м2, если концентрация метотрексата составляет от 4 до 5 ммоль/л на 48 м часу от начала инфузии.

При незначительном снижении уровня метотрексата на фоне консер вативных мероприятий в течение 2 суток выполняют плазмаферез в объ еме 2—3 л с замещением донорской плазмой и альбумином. Частота про ведения и количество сеансов плазмафереза зависят от темпа снижения концентрации метотрексата в крови.

Геморрагический цистит на фоне введения ифосфамида. Основным ос ложнением, возникающим на фоне введения ифосфамида, является ге моррагический цистит. В основе его развития лежит уротоксическое действие акролеина, метаболита ифосфамида, который высвобождается при гломерулярной фильтрации. Следует отметить, что, по данным ГНЦ, это осложнение не было зарегистрировано ни в одном из случаев. С целью профилактики геморрагического цистита ифосфамид вводится в одном пакете с месной (800 мг); далее продолжают инфузии месны, по 800 мг в 250 мл физиологического раствора за 30 минут, через каждые 6 часов в течение 5 суток.

Осложнения, связанные с введением дексаметазона. С целью профи лактики ульцерогенного действия глюкокортикоидов на весь период те

728

Протокол терапии лимфомы Беркитта взрослых по программе ЛБ М 04

рапии дексаметазоном назначают перорально Н2 блокаторы (ранити дин, 150 мг 2 раза в день, или фамотидин, 20 мг 2 раза в день или 40 мг 1 раз в день) либо ингибиторы протонного насоса (омепразол, 20 мг 2 раза в день, или эзомепразол, 40 мг 1 раз в день, или рабепразол, 20 мг 1 раз в день), а также антациды (Маалокс, по 1 пакетику 3 раза в день, или Алмагель, по 1 столовой ложке 3 раза в день, или Фосфалюгель, по 1 па кетику 3 раза в день).

При доказанном специфическом поражении желудка, а также при на личии в анамнезе язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, декса метазон вводят внутривенно.

В течение всего периода терапии дексаметазоном необходимо кон тролировать уровень глюкозы.

Тромботические осложнения. С целью профилактики тромботических осложнений с момента начала химиотерапии и до снижения уровня тромбоцитов ниже 80 × 109/л назначают гепарин, 500—1000 ед/ч в/в в те чение 24 часов через инфузомат, под строгим контролем свертывающей системы крови (АЧТВ, ПТИ, тромбиновое время, фибриноген) или низ комолекулярные гепарины.

Антибактериальная терапия осуществляется в соответствии с протоко лом эмпирической антибактериальной терапии при нейтропении и со гласно чувствительности возбудителя инфекции.

Использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г КСФ). Всем больным после блоков А и С через 24 ч после окончания курса полихимиотерапии назначают препарат Г КСФ (Нейпоген, Ней помакс, Граноцит и др.) в дозе 5 мкг/кг до достижения уровня лейкоци тов 1,0—2,0 × 109/л.

Профилактика нейролейкемии осуществляется всем больным лимфо мой Беркитта. В день 0 каждого курса интратекально вводят цитарабин, 30 мг, метотрексат, 15 мг, и дексаметазон, 4 мг. Объем СМЖ, которая бе рется для исследования, составляет 1/2 объема вводимых растворов.

Лечение нейролейкемии. При обнаружении в СМЖ при первой диаг ностической люмбальной пункции цитоза свыше 15/3 (за счет опухоле вых клеток) диагностируется нейролейкемия. Лечебные пункции с ин тратекальным введением трех препаратов проводят 3 раза в неделю до получения трех результатов исследования СМЖ, свидетельствующих о нормализации ее клеточного состава. Интратекальные введения прекра щают при развитии глубокой тромбоцитопении (лейкоциты менее 1 × 109/л, тромбоциты менее 20 × 109/л).

Нарушения уродинамики. Гидронефроз на фоне сдавления или про растания мочевыводящих путей опухолью брюшной полости, забрю шинного пространства и/или малого таза встречается у 35—40% боль ных, в сочетании с постренальной анурией — значительно реже, в 5— 10% случаев. Поскольку ЛБ высокохимиочувствительна и быстро рег рессирует на фоне химиотерапии, в отсутствие гиперкалиемии и при на личии возможностей мониторировать уровни электролитов, показатели азотистого обмена и состояние чашечно лоханочной системы в динами ке оправдана выжидательная тактика. В большинстве случаев быстрое

729

Лимфопролиферативные заболевания

начало химиотерапии позволяет восстановить нормальный пассаж мочи и устранить гидронефроз. В случае прогрессирования ОПН, нарастания расширения чашечно лоханочной системы показано дренирование мо чевых путей: стентирование мочеточников или, при невозможности ус тановления стентов, нефростомия. Стенты и нефростомы удаляют после проведения контрольного обследования (УЗИ, КТ), свидетельствующе го о полной регрессии опухолевого конгломерата, препятствующего от току мочи, и рентгенологического контроля с контрастированием (анте градной и ретроградной пиелоуретерографии), подтверждающего вос становление свободного пассажа мочи.

Механическая желтуха. Поражение поджелудочной железы наблюда ется у 10% больных ЛБ, у трети из них оно осложняется сдавлением вне печеночных желчных протоков с развитием механической желтухи. Кли ническая картина обусловлена как проявлениями основного заболева ния (боли в животе, увеличение его в размерах, наличие пальпируемого образования в брюшной полости, выраженная интоксикация, истоще ние, часто жидкий стул), так и типичными симптомами механической желтухи (желтушность кожных покровов, кожный зуд, ахоличный кал, темный цвет мочи, положительный симптом Курвуазье). В лаборатор ных данных выявляются характерные показатели холестаза и цитолиза: повышение уровней билирубина (за счет связанного), холестерина, желчных кислот, активности щелочной фосфатазы и аминотрансфераз, особенно АЛТ (отрицательный коэффициент де Ритиса), возможно сни жение протромбинового индекса в связи с развитием дефицита витами на К. УЗИ подтверждает расширение внепеченочных протоков и резкое увеличение желчного пузыря. При наличии большого объемного образо вания в области головки поджелудочной железы с целью декомпрессии желчных путей и профилактики печеночной недостаточности выполня ется холецистостомия (либо чрескожная чреспеченочная, либо лапара томная). При минимальном сдавлении внепеченочных желчных прото ков возможно проведение эндоскопической папиллосфинктеротомии или назобилиарного дренирования. После установления холецистосто мы интраоперационно выполняется холецистохолангиография с кон трастированием, свидетельствующая о восстановлении пассажа желчи. При эндоскопической папиллосфинктеротомии или назобилиарном дренировании проводится ретроградная панкреатохолангиография. Хо лецистостома или назобилиарный зонд удаляются после контрольного рентгенологического обследования с контрастированием, свидетельст вующего об отсутствии внепеченочного блока и восстановлении физио логического пассажа желчи.

Криоконсервирование спермы и овариопротекция. В связи с тем что при интенсивной полихимиотерапии у 80% больных с ЛБ удается достичь долговременной ремиссии, вопрос дальнейшего качества жизни паци ентов является крайне актуальным. Поэтому, если состояние больного на момент поступления в стационар позволяет отсрочить начало химио терапии на 1—2 суток, целесообразно проведение заготовки спермы с последующим криоконсервированием.

730

Протокол терапии лимфомы Беркитта взрослых по программе ЛБ М 04

Для сохранения функции яичников на время проведения химиотерапии назначается гормональная контрацепция. Овариопротекторы используют ся у женщин фертильного возраста до 35—37 лет без органических пораже ний внутренних половых органов, после осмотра гинеколога и УЗИ. Моно фазные препараты: Регулон, Мерсилон, Марвелон назначают со 2— 3 го дня менструального цикла, по 1 таблетке в день вечером, непрерывно в течение 3—4 месяцев (всего периода химиотерапии). При появлении кро вянистых выделений из половых путей во время непрерывного приема пре паратов на фоне тромбоцитопении показано переливание СЗП, концен трата тромбоцитов. В отсутствие эффекта добавляют Норколут, по 1/2 таб летки до прекращения выделений, затем дозу снижают до 1/4 таблетки и принимают 7 дней, далее Норколут отменяют и продолжают прием только монофазного контрацептива. В случае необходимости проведения полихи миотерапии дольше 3—4 месяцев дальнейшая овариопротекция проводит ся с перерывами после приема 21 таблетки. Если до 8 го дня после отмены монофазного контрацептива не наступает менструальноподобная реакция, следует возобновить прием препарата и далее принимать прерывистыми курсами по схеме: 21 день приема — перерыв 7 дней — 21 день приема и т. д. Категорически противопоказано назначение овариопротекторов при хро нических заболеваниях печени (в настоящее время и в анамнезе), сердеч но сосудистых, цереброваскулярных заболеваниях, тромботических ос ложнениях, раке молочной железы или тела матки, нарушениях липидного обмена, тяжелой артериальной гипертензии, сахарном диабете, порфирии, гепатозе беременных в анамнезе, отосклерозе, миоме матки.

Место хирургического лечения в терапии ЛБ

Как правило, пациенты с ЛБ поступают в гематологический стацио нар после предшествующих расширенных оперативных вмешательств (гемиколэктомии, гастрэктомии, овариэктомии), проводимых по пово ду предполагаемого диагноза рака в неспециализированных хирургиче ских клиниках. Это приводит к потере времени до начала химиотерапии, быстрому росту опухоли в ближайшем послеоперационном периоде, на растанию интоксикации и истощения, послеоперационным осложне ниями, требующим повторных вмешательств (кишечная непроходи мость, несостоятельность анастомозов и т. д.).

В дальнейшем, при обращении пациента в специализированный ге матологический стационар, возникают не только дополнительные тера певтические проблемы, но и большие диагностические трудности: отсут ствуют отпечатки опухоли, гистологические препараты и парафиновые блоки часто отличаются плохим качеством, что затрудняет проведение иммуногистохимии и FISH на гистологических срезах парафиновых блоков c целью выявления патогномоничных для ЛБ транслокаций. Эту ситуацию отягощает отсутствие у большинства пациентов перифериче ской лимфаденопатии (70%) и поражения костного мозга (70%) — воз можных источников опухолевого материала, не требующих проведения

731

Лимфопролиферативные заболевания

повторных травматичных вмешательств. Кроме того, после расширен ных операций на органах брюшной полости исключается возможность выполнения лапароскопии с биопсией в связи со спаечным процессом и риском травматизации внутренних органов.

Таким образом, в большинстве случаев необходимость в повторных операциях связана с неправильной тактикой ведения больных: необос нованными первичными радикальными вмешательствами, малым объе мом биопсийного материала или его низким качеством в связи с прове дением операций в неспециализированном хирургическом стационаре с плохой патологоанатомической базой, потерей времени — длительным периодом от момента диагностики до начала химиотерапии.

Для предотвращения подобных ситуаций целесообразны:

проведение более полного предоперационного обследования больно го, особенно когда анамнестическая и клиническая картины не укла дываются в типичную хирургическую патологию (УЗИ, КТ, МРТ);

быстрое направление в специализированный онкологический ста ционар при подозрении на неопластический процесс;

в спорных случаях выполнение в первую очередь малоинвазивных вме шательств — лапароскопии, минилапаротомии с гистологическим и цитологическим исследованиями, обязательной экспресс биопсией; после получения морфологических результатов необходим быстрый перевод в гематологическую клинику; выполнение радикальных операций максимально щадящим образом и

только при развитии осложнений основного заболевания, не купируе мых консервативными мероприятиями (кишечная непроходимость, желудочно кишечное кровотечение, перфорация полого органа, пери тонит); выполнение отпечатков; по возможности, проведение экс пресс биопсии, отправка нативного материала в отделение патологи ческой анатомии гематологического или онкологического стационара.

Контрольное обследование в процессе лечения

Контрольное обследование с целью оценки эффективности лечения, включающее общий анализ крови, биохимический анализ крови, коагу лограмму, общий анализ мочи, ЭКГ, ультразвуковое исследование орга нов брюшной полости, почек, средостения, эхокардиографию, компью терную томографию грудной и брюшной полостей, малого таза с контра стированием, исследование костного мозга (при исходном поражении), в том числе цитогенетическое, гастроскопию, колоноскопию (по пока заниям), проводится после 2 го и 4 го блока.

Снятие с лечения

Пациент снимается с лечения после достижения ремиссии и выпол нения всей программы, предусмотренной протоколом.

732