terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Дексаметазон назначают в таблетках или вводят в/в струйно (при яз венной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе или появлении диспептических явлений — боли в эпигастрии, тошноты, из жоги, рвоты, диареи). В/в введение осуществляют в виде однократной инфузии утром или в виде двукратной инфузии утром и днем (доза пре парата при этом остается прежней — 40 мг/сут).

VMP

Лечение по этой схеме включает 9 курсов

Курсы 1—4

553

Лимфопролиферативные заболевания

RD

Начало следующего курса на 29 й день от начала предыдущего

1 Доза леналидомида определяется в зависимости от функции почек (учитывается клиренс эндоген ного креатинина — табл. 11).

Rd

Начало следующего курса на 29 й день от начала предыдущего

1 Доза леналидомида определяется в зависимости от функции почек (учитывается клиренс эндоген ного креатинина — табл. 11).

Таблица 11. Коррекция дозы леналидомида при почечной недостаточ ности

1 В отсутствие ответа на лечение после 2 циклов доза может быть увеличена до 15 мг 1 раз в сутки.

MPR

Начало следующего курса на 29 й день от начала предыдущего

1 Доза леналидомида определяется в зависимости от функции почек (учитывается клиренс эндоген ного креатинина — табл. 11).

MPR R

Начало следующего курса на 29 й день от начала предыдущего.

Всего девять 28 дневных курсов MPR с последующим назначением леналидомида в дозе 10 мг/сут с 1 го по 21 й день до прогрессирования заболевания

1 Доза леналидомида определяется в зависимости от функции почек (учитывается клиренс эндоген ного креатинина — табл. 11).

554

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

RCP

Начало следующего курса на 29 й день от начала предыдущего

1 Доза леналидомида определяется в зависимости от функции почек (учитывается клиренс эндоген ного креатинина — табл. 11).

VRD

Начало очередного курса на 22 й день от начала предыдущего

1 Доза леналидомида определяется в зависимости от функции почек (учитывается клиренс эндоген ного креатинина — табл. 11).

VDCR

Начало очередного курса при полном восстановлении показателей крови на 29—36 й дни от начала предыдущего курса

CAD

555

Лимфопролиферативные заболевания

MP

Начало следующего курса при восстановлении показателей крови на 29 й день от начала предыдущего

EDAP

Начало следующего курса при восстановлении показателей крови на 29 й день от начала предыдущего

556

Терапевтическая программа ММ включает три основных этапа: ин дукцию, консолидацию и поддерживающую терапию (рис. 3).

Консолидация: мобилизация стволовых кроветворных клеток (цикло

фосфамид + Г КСФ) с после дующей трансплантацией (кондиционирование —

мелфалан, 200 мг/м2)

Рисунок 3. Алгоритм лечения больных с ММ. ТСКК — трансплантация ство ловых кроветворных клеток крови.

III. Алгоритм принятия решений по терапии 1 й линии

Выбор программы индукционной терапии зависит от возраста паци ента, его соматического состояния, наличия тяжелой сопутствующей па тологи, характера течения множественной миеломы, а также от желания пациента лечиться по интенсивным программам. Больные в возрасте до 60—65 лет, которым впервые установлен диагноз ММ (секретирующей или несекретирующей формы), исходно могут рассматриваться в качест ве кандидатов на высокодозную консолидацию, включающую одну или две трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клеток. Па циентам 65—70 лет без тяжелой сопутствующей патологии и в отсутствие выраженных токсических осложнений также в дальнейшем возможно выполнение высокодозной консолидации.

557

Лимфопролиферативные заболевания

Во всех вышеперечисленных случаях при выборе схем индукционной терапии следует избегать схем, содержащих мелфалан. С учетом плани руемой аутологичной трансплантации представляется целесообразным начинать индукционную терапию со схем, включающих 3 препарата, — PAD и VCD. После регистрации леналидомида в качестве препарата 1 й линии возможно использование схемы VRD.

Особенно сложной является категория больных с костными или экст рамедуллярными плазмоцитомами, а также больные с плазмоклеточным лейкозом. В этих случаях возможно применение интенсивных схем ин дукционной терапии, одномоментно включающих 4—5 препаратов (VDCR или VD PACE).

Схема VD также может применяться на этапе индукции, однако ее противоопухолевая эффективность уступает таковой при использовании 3 или 4 компонентных схем.

При выборе схемы индукционной терапии нужно учитывать особен ности заболевания, например степень риска прогрессирования, сопутст вующие заболевания, осложнения. При заболеваниях сердца целесооб разно исключить из терапии антрациклиновые антибиотики. При нару шении функции почек средством выбора могут быть комбинации, вклю чающие бортезомиб и циклофосфамид. При наличии предсуществующей клинически выраженной периферической нейропатии могут быть по лезны комбинации на основе леналидомида, который не оказывает ней ротоксического действия. Наличие венозных тромбоэмболий в анамнезе может указывать на необходимость применения бортезомиба.

Если на момент диагностики тяжесть состояния больного была обу словлена не только распространенным опухолевым процессом, но и сеп тическими осложнениями, кровотечением, сахарным диабетом или ге патитом, то индукционная противоопухолевая терапия проводится сразу после купирования указанных осложнений.

Миеломная нефропатия не является противопоказанием для противо опухолевой терапии и не требует снижения доз лекарственных препара тов в индукционных схемах. Острая почечная недостаточность, требую щая гемодиализа, также не является противопоказанием для начала хи миотерапии, однако в этом случае дозы химиотерапевтических препара тов снижают на одну треть.

Тяжелая почечная недостаточность, даже требующая гемодиализа, не должна останавливать назначение адекватных индукционных схем тера пии, а в дальнейшем и аутологичной трансплантации.

Количество курсов индукционной терапии определяется противо опухолевым ответом на лечение.

РAD (4 курса)

Эффект оценивают после 2 го и 4 го курсов.

Если после 4 курсов достигнута ПР или ОХЧР, больного направляют в трансплантационный центр для решения вопроса о высокодозной кон солидации.

558

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

Если после 4 го курса не достигнута ОХЧР, доксорубицин (Адриа бластин) заменяют циклофосфамидом и проводят еще 2 курса по схеме VCD.

Если после 4 го курса PAD и после 2 дополнительных курсов VCD не достигнута ЧР, обсуждают возможность проведения терапии по схеме Rd в количестве 4—6 курсов с последующим обсуждением целесообразно сти аутологичной трансплантации. Необходимо учитывать, что большее количество курсов по схеме, содержащей леналидомид, может оказать отрицательное действие на эффективность мобилизации стволовых кро ветворных клеток крови.

VCD (6 курсов)

Эффект оценивают после 2, 4 и 6 го курсов.

Если после 4—6 курсов достигнута ПР или ОХЧР, больного направля ют в трансплантационный центр для решения вопроса о высокодозной консолидации.

Если после 4 го курса VCD не достигнута ЧР, выполняют еще 3—4 курса по схеме PAD. При недостаточной эффективности терапии по схеме PAD (эффект не превышает ЧР) целесообразен переход на схему Rd.

VD (6—8 курсов)

Эффект оценивают после 2, 4 и 6 го курсов.

Если после 6 го курса достигнута ПР или ОХЧР, больного направля ют в трансплантационный центр для решения вопроса о высокодозной консолидации.

Если после 4 го курса эффект не превышает ЧР, схему терапии меня ют на VCD или PAD.

Пациентам в возрасте от 65 до 70 лет без тяжелой сопутствующей па тологии можно назначать индукционную схему VСD или VD.

Больным, которым в силу возраста и общего соматического состоя ния не планируется высокодозная химиотерапия с последующей ауто трансплантацией, можно рекомендовать следующие схемы индукцион ной терапии: VMP, M2, MP, в ряде случаев — VD или VCD.

У пожилых и очень ослабленных пациентов, а также у больных стар ческого возраста дозы и частота введения препаратов в схеме VMP долж ны быть снижены (табл. 12).

Рекомендации по коррекции доз препаратов у пожилых больных при проведении индукционной терапии и при лечении рецидивов множест венной миеломы основаны на результатах исследования ECOG E4A03. Было показано, что снижение дозы дексаметазона сопровождается умень шением гематологической и негематологической токсичности и сниже нием ранней летальности (в первые 4 мес), связанной с инфекционными осложнениями, что обеспечивает увеличение медианы общей выживае мости [74].

559

Лимфопролиферативные заболевания

Таблица 12. Снижение интенсивности терапии у пожилых больных

Оценка противоопухолевого ответа на фоне проведения курса VMP проводится после 2, 4, 6 и 9 го курсов.

Если после 9 го курса лечения по схеме VMP достигнута ПР или ОХЧР, индукционный этап можно считать завершенным.

Вслучае достижения фазы плато на уровне ЧР или ОХЧР специфиче ская терапия может быть приостановлена и больной остается под дина мическим наблюдением.

Если после 4 го курса VMP не достигнута ЧР, целесообразно обсуж дение вопроса о включении в схему циклофосфамида, дексаметазона или леналидомида.

Вдальнейшем при регистрации п/к введения бортезомиба возможно включение данного способа введения препарата в схему терапии. Четкое определение показаний для использования п/к введения нуждается в дальнейших многоцентровых исследованиях.

После регистрации леналидомида в качестве препарата 1 й линии для лечения пожилых пациентов с ММ альтернативой схеме VMP могут быть схемы Rd, MPR и MPR R. В этих схемах начальная доза леналидомида у пожилых больных не снижается, согласно рекомендациям; снижаются дозы дексаметазона или мелфалана.

При выявлении уже в момент диагностики у пожилых больных мие ломной (или диабетической) полинейропатии, а также серьезной пато логии желудочно кишечного тракта индукционный этап терапии может быть начат со схемы МP или М2.

IV. Консолидация ремиссии

Этап консолидации включает в себя:

мобилизацию стволовых кроветворных клеток крови с использова нием циклофосфамида в дозе 4 г/м2 и последующим назначением Г КСФ в дозе 5 мкг/кг/сут. Интервал от завершения последнего ин дукционного курса до введения циклофосфамида — не более 4 нед; высокие дозы мелфалана (200 мг/м2) с последующей трансплантаци ей аутологичных стволовых кроветворных клеток. Интервал от дня введения циклофосфамида до начала предтрансплантационного кон диционирования (до дня введения мелфалана) — 4—6 нед.

560

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

После завершения индукционного этапа проводится обследование пациента и оценка противоопухолевого эффекта, после чего окончатель но решается вопрос о возможности и целесообразности назначения вы сокодозной терапии, включающей трансплантацию аутологичных ство ловых кроветворных клеток (рис. 4).

Рисунок 4. Схема индукционной и консолидирующей терапии ММ. На схеме представлены критерии противоопухолевого ответа в соответствии с Едины ми критериями IMWG оценки ответа на терапию ММ. охЧР — очень хоро шая частичная ремиссия; ПР — полная ремиссия; ТСКК — трансплантация стволовых кроветворных клеток; ЧР — частичная ремиссия.

Пациенты, достигшие ПР или ОХЧР после индукционной терапии, должны рассматриваться в качестве обязательных кандидатов на выпол нение аутологичной трансплантации. Именно в этих случаях возможно достижение максимального эффекта от консолидации мелфаланом в вы соких дозах и значительного увеличения выживаемости больных без признаков прогрессирования заболевания.

При недостаточной эффективности индукционной терапии (сниже ние М компонента в сыворотке и моче менее чем на 50%, уменьшение размера имевшихся исходно плазмоцитом менее чем на 50%) больного переводят на терапию 2 й линии (см. «Алгоритм терапии 1 го рецидива множественной миеломы»). При достижении ПР или ОХЧР на фоне те рапии 2 й линии возможно повторное обсуждение целесообразности высокодозной терапии.

При резистентном течении заболевания дальнейшая тактика опреде ляется лечащим врачом, высокодозные методы лечения могут быть при менены на усмотрение трансплантационного центра.

Мобилизация и сбор аутологичных стволовых кроветворных клеток крови с использованием промежуточных доз циклофосфамида и последующим назначением Г КСФ

Схема мобилизации стволовых кроветворных клеток крови (СКК) при множественной миеломе включает сочетание циклофосфамида (ЦФ)

561

Лимфопролиферативные заболевания

и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г КСФ). ЦФ в данной схеме применяется как в качестве противоопухолевого средства, так и в качестве усилителя эффекта мобилизации.

Для обеспечения сосудистого доступа всем больным до начала моби лизации СКК устанавливают центральный венозный катетер. При необ ходимости перед началом процедур сбора СКК центральный венозный катетер меняется на перфузионный.

Мобилизация СКК проводится на фоне постоянного введения гепа рина с целью профилактики тромботических осложнений. Гепарин вво дят в начальной дозе 12 000 ед/сут, в дальнейшем дозу гепарина коррек тируют в зависимости от показателей АЧТВ.

После предварительной гидратации в течение 12 ч изотоническим раствором хлорида натрия в дозе не менее 1 л/м2 вводят циклофосфамид в суммарной дозе 4 г/м2 (по 0,8 г/м2, 5 раз в/в в 1 й день). Параллельно введению циклофосфамида проводят инфузионную терапию изотони ческим раствором хлорида натрия и 5% раствором глюкозы. Общий объ ем инфузионной терапии в день введения циклофосфамида и на следую щий день — 3 л/м2, далее — 1,5 л растворов в сутки.

В первые двое суток мобилизации СКК рекомендуется назначение мочегонных средств (фуросемида, 20 мг 3 раза в сутки), далее — по пока заниям.

Для защиты слизистой мочевыводящих путей параллельно с введени ем циклофосфамида вводят месну в дозе 2,4 г/м2 в 1 й день в виде посто янной в/в инфузии в течение суток.

За сутки до начала введения циклофосфамида каждому пациенту на значают аллопуринол в дозе 200 мг/м2, который отменяют при развитии миелотоксического агранулоцитоза.

Обязательным является назначение противосудорожных средств (на кануне и в день введения циклофосфамида): карбамазепина, 100—200 мг 2 раза в сутки, или фенобарбитала, 100 мг 1 раз в сутки, или диазепама, 5—10 мг 2 раза в сутки.

Введение циклофосфамида у всех больных должно сопровождаться назначением противорвотных средств: 1) ондансетрон, 8 мг в/в или внутрь (максимальная суточная доза 32 мг); 2) метоклопрамид, 5 мг, + дифенгидрамин, 1,0 мл 1% раствора.

С –1 го дня мобилизации рекомендуется назначение препаратов для селективной деконтаминации кишечника. Наиболее приемлемой и дос тупной является схема, включающая ципрофлоксацин (таблетки по 250 мг, по 1 таблетке 2 раза в сутки). Препарат принимают до завершения периода агранулоцитоза.

Противовирусные препараты (валацикловир, 500 мг/сут) назначают профилактически в тех случаях, когда в анамнезе отмечались инфекции, вызванные вирусами простого герпеса типа 1 и 2.

При появлении лихорадки выше 38°С в период миелотоксического агранулоцитоза целесообразно назначение антибактериальных препара тов. Модификация антибактериальной терапии должна проводиться в соответствии с результатами микробиологических исследований (при

562