terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Протокол лечения больных экстранодальной лимфомой из клеток маргинальной зоны

9.Jager G, Neumeister P, Brezinschek R et al. Treatment of extranodal marginal zone B cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue type with cladribine: A phase II study. J Clin Oncol 2002; 20:3872–3877.

10.Rigacci L, Nassi L, Puccioni M et al. Rituximab and chlorambucil as first line treat ment for low grade ocular adnexal lymphomas. Ann Hematol 2007; 86:565–568.

11.Song EK, Kim SY, Kim TM et al. Efficacy of chemotherapy as a first line treatment in ocular adnexal extranodal marginal zone B cell lymphoma. Ann Oncol 2008; 19:242–246.

12.Zinzani PL, Stefoni V, Musuraca G et al. Fludarabine containing chemotherapy as frontline treatment of nongastrointestinal mucosa associated lymphoid tissue lym phoma. Cancer 2004; 100:2190–2194.

13.Kahl BS, Bartlett NL, Leonard JP et al. Bendamustine is effective therapy in patients with rituximab refractory, indolent B cell non Hodgkin lymphoma: results from a Multicenter Study. Cancer 2010; 116:106–114.

14.Tageja N. Bendamustine: safety and efficacy in the management of indolent non Hodgkins lymphoma. Clin Med Insights Oncol 2011; 5:145–156.

593

Протокол лечения фолликулярной лимфомы у больных из группы высокого риска

Фолликулярная лимфома: введение и критерии диагностики заболевания

Фолликулярная лимфома (ФЛ) представляет собой группу лимфоид ных опухолей, субстратом которых являются В лимфоидные клетки центра фолликула (герминативного центра) — центроциты и центробла сты, имеющие хотя бы частично тенденцию к фолликулярному росту (классификация ВОЗ, 2008).

Выделяют фолликулярный, фолликулярно диффузный и диффузный характер пролиферации опухоли.

В зависимости от доли центробластов в гистологическом препарате биоптата опухолевого лимфатического узла ФЛ подразделяют на града ции (типы):

I—II градации: менее 150 центробластов на площади среза, равной 1,6 мм2 (10 полей зрения большого увеличения площадью 0,159 мм2);

III градация — более 150 центробластов на площади среза, равной 1,6 мм2;

IIIА — встречаются зрелые клетки (центроциты);

IIIВ — центробласты образуют пласты.

Опухолевые клетки ФЛ экспрессируют В клеточные антигены CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, поверхностные иммуноглобулины (sIgM+/–, sIgD > IgG > IgA), CD10+, BCL 2+ в центре фолликула. Маркер Ki 67 определяет пролиферирующий клеточный пул. Процент пролиферативной активно сти, как правило, низкий.

Ключевой механизм патогенеза ФЛ заключается в активировании ге на BCL 2, что приводит к гиперэкспрессии одноименного антиапопто тического белка. Ген BCL 2 активируется под влиянием генов тяжелых или легких цепей иммуноглобулинов в результате транслокаций, напри мер t(14;18)(q32;q21) (встречается в 90% случаев ФЛ: участок хромосо мы 18, содержащий ген, переносится на хромосому 14) или вариантных транслокаций t(2;18)(p12;q21) и t(18;22)(q21;q11).

Эпидемиология

ФЛ составляют 35% случаев всех лимфом в США, 22% случаев в мире

и70% случаев среди всех зрелоклеточных лимфом. Медиана возраста для женщин составляет 54 года, для мужчин — 52 года. Соотношение мужчин

иженщин — 1:1,5.

Прогноз

В качестве прогностической модели применяют Международный прогностический индекс для ФЛ (FLIPI) [30]. К прогностически небла гоприятным признакам, предрасполагающим к раннему прогрессирова нию заболевания, относят возраст старше 60 лет; III, IV стадии по Анн Арборской классификации; уровень гемоглобина менее 120 г/л; число вовлеченных нодальных областей более четырех; повышение уровня ЛДГ. По количеству неблагоприятных признаков формируются

597

Лимфопролиферативные заболевания

три прогностические группы: низкого риска (0—1 признак неблагопри ятного прогноза), промежуточного риска (2 признака), высокого риска (3 и более признака). Наиболее прогностически неблагоприятную груп пу составляют больные ФЛ с прогностическим индексом более 4.

Стадирование ФЛ осуществляют по Анн Арборской классификации. Обследование пациента включает биопсию лимфатического узла, гис тологическое, иммунофенотипическое и кариологическое исследования биоптата, приготовление отпечатков биоптата и их цитологическое иссле дование; двустороннюю трепанобиопсию костного мозга; УЗИ органов брюшной полости, периферических лимфоузлов, органов малого таза; КТ области шеи, грудной клетки, брюшной полости, малого таза; общий ана лиз крови с подсчетом лейкоцитарной формулы; рутинный биохимиче ский анализ крови с исследованием уровня ЛДГ, мочевой кислоты; скри

нинговые тесты на вирусы иммунодефицита человека, гепатитов В и С. В установлении стадии заболевания ПЭТ или ПЭТ КТ не имеет пре

имуществ перед КТ и целесообразна лишь в сложных случаях для под тверждения полноты достижения ремиссии в качестве дополнительного метода исследования.

Наиболее целесообразно использование ПЭТ для выявления боль ных с высоким риском рецидива ФЛ, что подтверждают работы K. Spa epen и соавт. [1], проанализировавших течение заболевания у 96 больных с лимфомами высокой и промежуточной степени злокачественности в зависимости от результатов ПЭТ по окончании лечения. Среди 67 боль ных, которые получили химиотерапию и у которых контрольная ПЭТ не выявила остаточную опухоль, 80% длительное время находились в ре миссии, а у 20% наблюдался рецидив, и медиана времени до его развития составляла около 2 лет. Среди 29 больных с позитивным результатом ПЭТ, проведенного после окончания химиотерапии, рецидив наблю дался в 100% случаев при медиане наблюдения около 4 месяцев. Данное исследование имеет большую прогностическую значимость, если прово дится на раннем этапе, после 2 или 4 курсов химиотерапии [2]. ПЭТ по зволяет дифференцировать остаточное образование и опухолевую ткань и определить дальнейшую тактику ведения пациента.

Лечение

Влечении ФЛ применяют лучевую терапию, иммунотерапию интер фероном α, моноклональными антителами, радиоиммунотерапию, моно

иполихимиотерапию с трансплантацией аутологичных стволовых клеток периферической крови и аллогенной трансплантацией костного мозга.

Всвязи с вариабельностью течения ФЛ и отсутствием надежных про гностических критериев стандартов в лечении заболевания нет. Оконча тельный выбор тактики терапии в каждом конкретном случае делает врач, учитывая рекомендации, основанные на опыте и результатах меж дународных исследований, в том числе рекомендации Европейского со общества медицинской онкологии (ESMO).

598

Протокол лечения фолликулярной лимфомы у больных из группы высокого риска

Основные принципы лечения по критериям ESMO

Терапия первой линии: стадия I—II

Некоторым больным при малой массе опухоли возможно проведение лучевой терапии на вовлеченные зоны в суммарной очаговой дозе 30— 40 Гр.

При наличии большой массы опухоли системная химиотерапия (при меняемая по принципам лечения распространенных стадий) имеет пре имущество перед лучевой терапией.

Терапия первой линии: стадия III—IV (индукция ремиссии)

Выбор лечения и времени начала терапии осуществляют индивиду ально для каждого больного. Учитывают, что даже при распространен ных стадиях заболевания до 25% ФЛ имеют тенденцию к временной спонтанной регрессии размеров лимфатических узлов и заболевание про текает волнообразно.

Химиотерапия показана при большой массе опухоли, быстрой про грессии опухоли, наличии В симптомов, снижении показателей крови. Наиболее часто применяют курсы CHOP, CVP, химиотерапию с анало гами пуринов (флударабином) — F(M)С. Во всех случаях показано про ведение полихимиотерапии в сочетании с ритуксимабом [3, 4].

Проведение монотерапии ритуксимабом, монохимиотерапии, напри мер мелфаланом, или радиоиммунотерапии возможно больным из груп пы низкого риска (по FLIPI) либо пациентам, у которых более интенсив ное лечение сопряжено с высоким риском осложнений.

Терапия первой линии: стадия III—IV (консолидация ремиссии)

Метаанализ подтверждает небольшие преимущества поддерживаю щей терапии интерфероном α, что связано с высокой токсичностью пре парата.

Решение о применении ритуксимаба в качестве поддерживающей те рапии, как правило, определяется его эффективностью в терапии первой линии.

Радиоиммунотерапия, применяемая в качестве поддерживающей по сле химиотерапии, увеличивает беспрогрессивную выживаемость. Пре имущество радиоиммунотерапии перед ритуксимабом не доказано.

Миелоаблативная радиохимиотерапия с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток крови (ауто ТСКК) увеличивает беспрогрессивную выживаемость. Требуются исследования, посвящен ные применению подобного лечения в качестве терапии первой линии.

Лечение рецидивов

При рецидиве показана повторная биопсия лимфатического узла с целью подтверждения диагноза и исключения трансформации ФЛ в диффузную В крупноклеточную лимфому (ДБККЛ).

Выбор химиотерапии зависит от времени наступления рецидива и эффективности ранее проведенных курсов.

599

Лимфопролиферативные заболевания

При ранних рецидивах (продолжительность ремиссии менее 12 меся цев) показана химиотерапия, включающая препараты, к которым не воз никает перекрестная резистентность после ранее проведенных курсов, например, после СНОР используют флударабин.

Ритуксимаб включают в терапию рецидивов только в том случае, если ранее проведенное лечение, включающее Мабтеру, обеспечило ремис сию продолжительностью более 12 месяцев.

Поддерживающая терапия ритуксимабом, назначаемым после дости жения второй ремиссии, увеличивает беспрогрессивную выживаемость и, вероятно, общую выживаемость при постоянно рецидивирующем те чении. Препарат обладает невысокой токсичностью.

Миелоаблативные режимы химиотерапии с последующей аутологич ной трансплантацией стволовых кроветворных клеток крови увеличива ют беспрогрессивную и общую выживаемость. В случае применения ри туксимаба показания к проведению высокодозной терапии с ауто ТСКК нуждаются в уточнении.

При рецидиве ФЛ в качестве варианта лечения может обсуждаться применение радиоиммунотерапии (для консолидации) с последующей аллогенной трансплантацией костного мозга (предпочтение следует от давать режимам кондиционирования в редуцированных дозах).

Сочетание полихимиотерапии с ритуксимабом способствует увели чению частоты ремиссий, общей и безрецидивной выживаемости [3—5, 8]. При включении ритуксимаба в индукционную терапию по схеме CHOP частота полных ремиссий увеличивается с 15,6 до 29,5%, общая трехлетняя выживаемость — с 72 до 79%, беспрогрессивная трехлетняя выживаемость — с 30 до 48%.

Однако при увеличении сроков наблюдения различия в общей и бес прогрессивной выживаемости становятся меньше и оказываются стати стически незначимыми. Так, общая пятилетняя выживаемость, полу ченная при терапии по схеме R CHOP, составляет 57%, по схеме CHOP — 58%, а пятилетняя беcпрогрессивная выживаемость составляет соответственно 24 и 22%.

У 40% больных ФЛ рецидивы развиваются в первые три года после полихимиотерапии, поэтому поддерживающую терапию ритуксимабом целесообразно проводить не менее двух лет после окончания химиотера пии [5].

Сравнительные исследования эффективности полихимиотерапии по схемам R CVP и R CHOP не выявили преимуществ в плане общего отве та на терапию (R СНОР — 96%, R CVP — 81,9%) [7]. С другой стороны, общая и безрецидивная выживаемость больных, получавших терапию по схемам, содержащим антрациклины, выше, чем у больных, получавших R CVP [9]. Исключение составляют больные с сопутствующей патологи ей сердечно сосудистой системы.

Общий ответ на терапию по схеме R FMC составляет 94%: частота полных ремиссий — 40%, частичных ремиссий — 54%, общая трехлетняя и беспрогрессивная выживаемость — 90 и 35% (при FMC без ритуксима ба: общий ответ — 70%, частота полных ремиссий — 23%, частичных ре

600

Протокол лечения фолликулярной лимфомы у больных из группы высокого риска

миссий — 47%, общая трехлетняя и беспрогрессивная выживаемость — 70 и 12%). Однако в связи с высоким риском угнетения кроветворения после флударабинсодержащих курсов и рецидивирующим течением ФЛ применение курсов c флударабином в первой линии терапии не целесо образно [10].

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных или аллогенных стволовых кроветворных клеток проводится при прогности чески неблагоприятных формах ФЛ во второй и последующих ремиссиях [11—17]. Опыта проведения ауто ТСКК в первой ремиссии в России и за рубежом нет.

Протоколы высокодозной химиотерапии различны. В качестве кон солидирующей терапии применяют схемы HAM, Dexa BEAM, ESHAP, DHAP, TBI и другие в сочетании с моноклональными антителами [9, 18, 30].

Сравнительные результаты применения R CHOP с ауто ТСКК и вы сокодозной терапии с ауто ТСКК неоднозначны. Например, по данным Ladetto с соавт., четырехлетняя общая выживаемость пациентов с про гностически неблагоприятными факторами после R CHOP и ауто ТСКК при первом рецидиве составляет 80%, а при проведении последо вательной высокодозной химиотерапии с последующей ауто ТСКК — 81%; четырехлетняя безрецидивная выживаемость составляет 31 и 68% соответственно [14]. Schouten с соавт. [6] и Sebban с соавт. [31] показали значимые преимущества последовательной высокодозной химиотера пии с последующей ауто ТСКК, заключающиеся в существенном увели чении общей (76 против 46%; 92 против 63%) и безрецидивной (55 про тив 26%; 72 против 31%) выживаемости в сравнении со стандартными схемами полихимиотерапии.

Высокодозную химиотерапию комбинируют с моноклональными ан тителами к антигенам лимфомы с целью дополнительного «очищения» трансплантата [17].

Таким образом, современные стратегии лечения ФЛ основаны на применении в качестве терапии первой линии схемы R CHOP, позво ляющей достичь общей шестилетней выживаемости 57%. Высокодозная химиотерапия с ауто ТСКК наиболее эффективна во второй ремиссии. Эффективность ауто ТСКК снижается по мере прогрессирования забо левания, то есть в третьей и последующих ремиссиях: общая двенадцати летняя выживаемость в первом рецидиве составляет 65%, во втором — 50%, в последующих — 30% [18].

Высокодозная терапия обладает высокой токсичностью. В связи с этим актуален выбор прогностических критериев, позволяющих обосно вать целесообразность высокодозных режимов.

Работами Kornacker с соавт. [19] доказано, что значимым фактором неблагоприятного прогноза является время развития рецидива после химиотерапии: чем оно короче, тем хуже прогноз в отношении общей выживаемости. Эти данные легли в основу идеи исследовательского протокола — формировать тактику лечения ФЛ в зависимости от ответа на терапию R СНОР и интенсифицировать химиотерапию, применяя

601

Лимфопролиферативные заболевания

высокодозные режимы с ауто ТСКК, в случае малой эффективности индукционных курсов, а также при быстром развитии рецидива.

Собственные данные как основа протокола

По данным ГНЦ (Москва), около 20% пациентов с прогностически неблагоприятными формами ФЛ умерли в результате прогрессии забо левания в течение первых двух лет. Был проведен ретроспективный ана лиз результатов лечения больных в ГНЦ за период с 2001 по 2011 г. Общее количество больных, включенных в анализ, было 82: 34 мужчины (41%) и 48 женщин (59%) в возрасте от 27 до 83 лет, медиана возраста — 53 года. По критериям FLIPI всех пациентов разделили на три группы: в I группе риска оказалось 28 больных (34%), во II — 15 (18%), в III — 39 (48%). У 14 пациентов (17%) была I гистологическая градация ФЛ, у 40 (49%) — II, у 28 (34%) — IIIА/В. Индукционные курсы проводились по програм мам R CHOP, R CVP, R F(M)C. В работе использовали анализ выжи ваемости по методу Каплана—Мейера. При расчете общей и бессобы тийной выживаемостей (в последнем случае в качестве события взяты рецидив, прогрессия или смерть от любой причины) время отсчитыва лось от начала лечения. Результаты считались статистически значимыми при Р < 0,05.

Большинству пациентов назначали в качестве индукционной тера пии антрациклинсодержащие курсы: R CHOP (32 пациента) и CHOP (9 пациентов). Флударабин содержащие курсы были проведены трина дцати пациентам: по программам FMC (1 пациент) и R FMC (12 пациен там). Курсы CVP проводили 3 пациентам, R CVP — 3 пациентам. Непро граммные курсы были проведены 15 пациентам. Под наблюдением без терапии находились 7 больных (медиана длительности наблюдения — 35 месяцев). При первом рецидиве после R CVP пациентам назначали R CHOP, при втором рецидиве — R FMC. При первом рецидиве после R CHOP назначали R FMC, при втором и последующих проводили сдерживающее непрограммное лечение. Общая пятилетняя выживае мость при лечении по программам R CVP, R CHOP, R FMC составила соответственно 71, 63 и 99%; различия статистически значимы (Р = 0,05) (рис. 1).

602