terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Протокол диагностики и лечения волосатоклеточного лейкоза

12.Cawley J, Burns G, Bevan A et al. Typical hairy cell leukaemia with IgG paraproteinaemia. Br J Haematol 1979; 43:215–221.

13.Hansen D, Robbins B, Bylund D et al. Identification of monoclonal immunoglobulins and quantitative immunoglobulin abnormalities in hairy cell leukemia and chronic lymphocytic leukemia. Am J Clin Pathol 1994; 102:580–585.

14.Newell D, Sattar M, Hannam Harris A et al. Hairy cell leukemia occurring with an unrelated paraproteinaemia. Scand J Haematol 1982, 28:441–450.

15.Cawley J, Burns G, Hayhoe R. A chronic lymphoproliferative disorder with distinctive features: A distinct variant of hairy cell leukaemia. Leukemia Research 1980; 4:547–559.

16.Machii T, Tokumine Y, Inoue R, Kitani T. Predominance of a distinct subtype of hairy cell leukemia in Japan. Leukemia 1993; 7:181–186.

17.Matutes E, Wotherspoon A, Catovsky D. The variant form of hairy cell leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2003; 16:41–56.

18.Goodman GR, Bethel KJ, Saven A. Hairy cell leukemia: an update. Curr Opin Hematol 2003, 10:258–266.

19.Jansen J, Hermans J. Splenectomy in hairy cell leukemia: a retrospective multicenter analysis. Cancer 1981; 47:2066–2076.

20.Chrobak L, Podzimek K, Kerekes Z et al. Long term results in hairy cell leukemia treated by splenectomy. Neoplasma 1993; 40:133–136.

21.Golomb H, Ratain M, Fefer A et al. Randomized study of the duration of treatment with interferon alfa 2b in patients with hairy cell leukemia. J Natl Cancer Inst 1988; 80:369–373.

22.Federico M, Frassoldati A, Lamparelli T et al. Long term results of alpha interferon as initial therapy and splenectomy as consolidation therapy in patients with hairy cell leukemia. Ann Oncol 1994; 5:725–731.

23.Rai K, Davey F, Peterson B et al. Recombinant alpha 2b interferon in therapy of previously untreated hairy cell leukemia: long term follow up results of a study by the Cancer and Leukemia Group B. Leukemia 1995; 9:1116–1120.

24.Else M, Ruchlemer R, Osuji N et al. Long remissions in hairy cell leukemia with purine analogs: A report of 219 patients with a median follow up of 12.5 years. Cancer 2005; 104:2442–2448.

25.Catovsky D, Matues E, Talavera J et al. Long term results with 2’deoxycoformycin in hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma 1994; 14:109–113.

26.Fayad L, Kurzrock R, Keating M et al. Treatment of hairy cell leukemia (HCL) with 2 CdA: Long term follow up at M.D. Anderson Cancer Center. Blood 1997; 90(Suppl 1):A2363.

27.Cheson B, Sorensen J, Vena D et al. Treatment of hairy cell leukemia with 2 chloro deoxyadenosine via the Group C protocol mechanism of the National Cancer Institute: A report of 979 patients. J Clin Oncol 1998; 16:3007–3015.

28.Gidron A, Tallman M. 2 CdA in the treatment of hairy cell leukemia: a review of long term follow up. Leuk Lymphoma 2006; 47:2301–2307.

29.Juliusson G, Samuelsson H. Hairy cell leukemia: epidemiology, pharmacokinetics of cladribine, and long term follow up of subcutaneous therapy. Leuk Lymphoma 2011; 52(Suppl 2):46–49.

30.Di Celle P, Reato G, Raspadori D et al. Molecular evaluation of clonal remission in hairy cell leukemia patients treated with 2 chlorodeoxyadenosine. Leuk Lymphoma 1994; 14(Suppl 1):139.

31.Ellison D, Sharpe R, Robbins B et al. Immunomorphologic analysis of bone marrow biopsies after treatment with 2 chlorodeoxyadenosine for hairy cell leukemia. Blood 1994; 84:4310–4315.

513

Лимфопролиферативные заболевания

32.Filleul B, Delannoy A, Ferrant A et al. A single course of 2 chlorodeoxyadenosine (2 Cda) does not eradicate leukemic cells in hairy cell leukemia (HCL) patients in complete remission. Leukemia 1994; 8:1153–1156.

33.Hakimian D, Tallman M, Kiley C, Peterson L. Detection of minimal residual disease by immunostaining of bone marrow biopsies after 2 chlorodeoxyadenosine for hairy cell leukemia. Blood 1993; 82:1798–1802.

34.Ravandi F, Jorgensen J, O’Brien S et al. Eradication of minimal residual disease in hairy cell leukemia. Blood 2006; 107:4658–4662.

35.Jones G, Parry Jones N, Wilkins B et al. Revised guidelines for the diagnosis and management of hairy cell leukaemia and Hairy cell leukaemia variant. Br J Haematol 2012; 156:186–195.

36.Ravandi F, O’Brien S, Jorgensen J et al. Phase II study of cladribine followed by rituximab in patients with hairy cell leukemia. Blood 2011; 118:3818—3823.

514

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

Введение

Множественная миелома (миеломная болезнь, болезнь Рустицкого— Калера) — это злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке и/или в моче и остеолитическими поражениями костей. В соответствии с классификацией ВОЗ множественная миелома (ММ) относится к пери ферическим В клеточным лимфоидным опухолям [1]. Множественная миелома — вторая по распространенности гематологическая опухоль, ее частота составляет 1% всех злокачественных опухолей и 10% всех гемо бластозов. Заболевают ММ преимущественно пожилые люди (медиана возраста на момент установления диагноза — около 70 лет), лишь 5—10% пациентов составляют люди моложе 70 лет. ММ чаще встречается у муж чин. Заболевание распространено повсеместно, самая низкая заболевае мость в Китае — 1 на 100 000 населения в год. В США среди афроамери канцев этот показатель составляет у мужчин 10,2:100 000, а у женщин — 6,7:100 000 в год; среди представителей белой расы заболеваемость муж чин равна 4,7:100 000, женщин — 3,2:100 000 в год [2]. Заболеваемость ММ в Европе составляет 6 на 100 000 человек в год. При этом число забо левших увеличивается с возрастом, достигая 20:100 000 в год в возрас тной группе от 70 до 79 лет. Смертность составляет 4,1:100 000 в год [3]. В отечественных публикациях по эпидемиологии сообщалось, что в Рос сии в 2007 г. было зарегистрировано 2372 новых случая ММ, таким обра зом, «грубый» показатель заболеваемости составил 1,67 на 100 000 насе ления, а стандартизованный — 1,11 на 100 000 населения, причем соот ношение мужчин и женщин составило 1:1,3 [4].

Патогенез

Субстратом опухоли при множественной миеломе являются плазма тические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. Плазмоклеточная инфильтрация выявляется при исследовании костно го мозга, при биопсии костей и мягких тканей. Поражение костного моз га может носить как очаговый, так и диффузный характер. При цитоло гическом исследовании костного мозга не представляется возможным определить какие либо специфические отличия миеломных клеток от нормальных плазматических. Наиболее важными маркерами, по кото рым опухолевые миеломные клетки, вероятно, можно отличить от нор мальных плазматических клеток костного мозга, являются экспрессия CD138 в комбинации с высокой экспрессией CD38 и отсутствием экс прессии CD19 (CD138+++, CD38+++, CD56+, CD19–).

В настоящее время наиболее распространенная концепция патогене за ММ состоит в том, что опухолевая трансформация В лимфоцитов при ММ происходит в герминальном центре периферических лимфоидных

517

Лимфопролиферативные заболевания

органов после соматических гипермутаций реаранжированных генов иммуноглобулинов и изотипического переключения синтеза антител. Для дифференцировки В клеток в плазматические необходимо повыше ние уровня экспрессии XBP 1, BLIMP1 и MUM1/RF4, а также снижение экспрессии фактора транскрипции BCL6 [5].

Для роста и распространения опухолевого клона требуется поддержка костномозгового микроокружения. Молекулы адгезии на внеклеточном матриксе и стромальные клетки костного мозга регулируют «хоуминг» (возвращение «домой» — в костный мозг) миеломных клеток. Адгезия миеломных клеток к стромальным клеткам приводит к избыточной вы работке некоторых цитокинов и факторов роста, таких как ИЛ 6, инсу линоподобный фактор роста 1 (IGF 1), ФНО α (TNF α), фактор стро мальных клеток 1α (SCF 1) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), через аутокринную и паракринную обратные связи. Указанные факторы далее активируют многочисленные сигнальные пути, включая JAK/STAT, PI3K/Akt/NF κB и Wnt, которые стимулируют ангиогенез, выживаемость и развитие лекарственной резистентности миеломных клеток [6]. В свою очередь, миеломные очаги в костях развиваются в ре зультате повышения уровней цитокинов (например, белка воспаления макрофагов 1α — MIP 1α), высвобождаемых миеломными клетками и способствующих избыточной экспрессии активатора рецептора лиганда ядерного фактора κВ (RANKL) остеобластами и снижению экспрессии его ложного рецептора остеопротегрина. Нарушение количественного соотношения между этими двумя молекулами приводит к повышению костной резорбции и снижению формирования костной ткани. В даль нейшем это приводит к высвобождению ряда цитокинов, дополнитель но стимулирующих рост миеломных клеток.

Клинические признаки

Клинические проявления ММ обусловлены тремя основными пато генетическими признаками заболевания:

1)инфильтрацией костного мозга клональными плазматическими клет ками;

2)секрецией этими клетками патологического моноклонального имму ноглобулина;

3)резким снижением выработки нормальных поликлональных имму ноглобулинов.

Одним из первых и наиболее частых симптомов заболевания являют

ся боли в костях, которые отмечаются у 70% больных. Чаще всего боли локализуются по ходу пораженных пояснично крестцовых и грудных позвонков и в грудной клетке, реже — в длинных трубчатых костях. Ос теодеструкция развивается в плоских и коротких костях (череп, таз, гру дина, ребра и позвонки), а также в проксимальных отделах бедренных и плечевых костей. Нередко патологические переломы приводят к дефор мации грудной клетки, компрессии тел поясничных и грудных позвон

518

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

ков, что сопровождается синдромом сдавления спинномозговых кореш ков, парезами или параличами. В основе остеолитического процесса ле жит увеличение резорбции костной ткани, связанное с инфильтрацией миеломными клетками, повышением активности остеокластов и нару шением процесса ремоделирования кости. При ММ пролиферирующие в костном мозге опухолевые клетки, а также нормальные клетки и стро мальное микроокружение в ответ на плазмоклеточную инфильтрацию секретируют факторы, активирующие остеокласты. Они представляют собой гетерогенный класс различных лимфокинов, ИЛ 1β, ФНО β, транс формирующий фактор роста β (TGF β), макрофагальный колониестиму лирующий фактор (M CSF), ИЛ 3, ИЛ 6. У некоторых больных наблю дается одновременное увеличение содержания пептидов паратиреоид ного гормона. В результате возрастает число и активность остеокластов, вызывающих резорбцию костной матрицы. Остеокласты разрушают кость вокруг опухолевых клеток. При этом восстановление кости остео бластами отстает и не может компенсировать потерю костной массы. Наблюдается увеличение содержания кальция, фосфора и кальцитони на, а также активности щелочной фосфатазы в сыворотке, что отражает активный процесс деминерализации кости и распад органического суб страта костного матрикса; отмечается истощение депо кальция и фосфо ра в костях.

Рентгенологические исследования обязательны для оценки распро страненности и активности заболевания. Рентгенологические измене ния в костях не являются специфическими и позволяют только заподоз рить ММ. Стандартная обзорная рентгенография скелета выявляет кост ные изменения, варьирующие от остеолиза в большинстве случаев до ос теопении или остеосклероза (в редких случаях). Характерными измене ниями на обзорных рентгенограммах скелета считают множественные «штампованные» литические повреждения костей. Выявление литиче ских повреждений позволяет исключить диагноз моноклональной гам мапатии неясного генеза. Выполнять компьютерную томографию (КТ) не обязательно, за исключением случаев отсутствия изменений на рент генограммах костей. Магнитно резонансная томография (МРТ) полезна при оценке компрессии спинного мозга и экстрамедуллярных очагов, позитронно эмиссионная томография помогает выявить мелкие лити ческие повреждения, не обнаруженные при рентгенографии костей. Эти методы все чаще используют для определения клинической стадии забо левания.

Гиперкальциемия, являющаяся результатом деструкции костной тка ни, встречается у 10—30% больных ММ и может развиваться в результате как локальной деструкции костной ткани, так и генерализованного ос теолитического процесса. В развитии остеолитического синдрома при нимает участие и паратиреоидный гормон, который увеличивает резорб цию костной ткани и реабсорбцию кальция в почечных канальцах. Ги перкальциемия приводит к ухудшению концентрационной функции ка нальцев почек вследствие уменьшения реабсорбции натрия в петле Генле и нарушения действия антидиуретического гормона. В результате

519

Лимфопролиферативные заболевания

увеличиваются экскреция натрия и потеря воды, что способствует сни жению объема межклеточной жидкости. Гистологически поражение ка нальцев вследствие гиперкальциемии проявляется некрозом. При нали чии почечной недостаточности и дегидратации нарушается экскреция кальция и увеличивается его реабсорбция в проксимальных канальцах, что является дополнительным фактором развития гиперкальциемии. Клинические симптомы гиперкальциемии — потеря аппетита, тошнота, рвота, запоры, полиурия, артериальная гипотония, общая и мышечная слабость, изменения на ЭКГ (укорочение интервала QT), у некоторых больных возникают аритмии. На поздних стадиях развиваются спутан ность сознания, сонливость, кома.

Вследствие диффузной опухолевой инфильтрации костного мозга возможна миелосупрессия, у 60—70% больных развивается нормохром ная анемия. Ведущее место в патогенезе анемии занимает недостаточная продукция эндогенного эритропоэтина. Анемия наблюдается у всех боль ных с дисфункцией почек, но может встречаться и при нормальном уров не креатинина. Патогенетические механизмы, участвующие в развитии анемии при ММ, включают вытеснение нормального гемопоэза опухо левыми миеломными клетками, снижение числа клеток предшествен ниц эритроидного ряда, ослабление реактивности эритроидных элемен тов на пролиферативные сигналы, уменьшение продолжительности жизни эритроцитов, гемодилюцию, обусловленную увеличением объема плазмы вследствие наличия парапротеинов, нарушение утилизации же леза. ИЛ 1, ИЛ 6, ФНО α и интерферон γ способны подавлять эритропо эз как in vitro, так и in vivo, а ИЛ 1 и ФНО α подавляют также синтез эри тропоэтина.

Поражение почек (или миеломная нефропатия) при ММ характери зуется протеинурией, постепенным снижением концентрационной функции почек, развитием острой или хронической почечной недоста точности и возникает приблизительно у 20% больных. Еще у 20% боль ных почечная недостаточность может присоединиться во время лечения. Cреди причин смерти почечная недостаточность занимает второе место после инфекции. В основе почечной недостаточности может лежать множество механизмов, главные из которых — протеинурия Бенс Джон са и гиперкальциемия. Кроме протеинурии Бенс Джонса и гиперкаль циемии развитию почечной недостаточности могут способствовать та кие факторы, как гиперурикемия, дегидратация, гемодинамические на рушения, связанные с анемией или повышенной вязкостью крови. Ин фекция мочевыводящих путей может утяжелять уже существующее по ражение почек. Протеинурия Бенс Джонса без парапротеинемии выяв ляется в 20% случаев, еще в 40—50% случаев отмечаются одновременно парапротеинемия и секреция белка Бенс Джонса. Секреция монокло нальных легких цепей иммуноглобулинов при ММ может быть причи ной развития миеломной почки и болезни отложения легких цепей, ами лоидоза и приобретенного синдрома Фанкони. Свободные легкие цепи иммуноглобулинов фильтруются в почечных клубочках, а затем реабсор бируются и подвергаются катаболизму в канальцах. Внутриканальцевое

520

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

образование цилиндров, состоящих из легких цепей иммуноглобулинов и альбумина, характерное для миеломной почки, приводит к обструкции канальцев, а затем к развитию восходящего нефроза и почечной недоста точности. Кроме того, белок Бенс Джонса оказывает прямое нефроток сическое действие. Основные патологические изменения при ММ обна руживаются в мозговом слое почек, эпителии и строме. Длительный и интенсивный процесс реабсорбции патологического белка приводит к дистрофии эпителия канальцев. Позже развиваются склероз, рубцовая деформация анатомических структур почечной ткани и ее опухолевая инфильтрация. В результате почки не сморщиваются, а наоборот, увели чиваются в размерах. Сморщивание почек при ММ наблюдается крайне редко и объясняется развитием нефроангиосклероза и вторичного ами лоидоза.

Амилоидоз — накопление в различных органах и тканях амилоидных фибрилл, состоящих из фрагментов N концевой части вариабельного региона легких цепей иммуноглобулина, — развивается у 10—15% боль ных ММ. В зависимости от локализации отложения амилоида это ос ложнение может проявляться макроглоссией, синдромом карпального канала, сердечной недостаточностью, нефротическим синдромом, энте ропатией, полинейропатией. Почечная недостаточность относится к поздним проявлением амилоидоза. Чаще поражение почек при амилои дозе проявляется протеинурией и нефротическим синдромом. Для диаг ностики используют биопсию слизистой оболочки прямой кишки и ис следование аспирата подкожного жира передней брюшной стенки. Ами лоидные фибриллы выявляются при окраске конго красным и при элек тронной микроскопии.

Синдром повышенной вязкости крови обусловлен высоким содержа нием в сыворотке парапротеина и чаще встречается при миеломе А и миеломе G 3 типа из за свойственной этим патологическим иммуно глобулинам склонности к полимеризации. Клинически синдром прояв ляется кровоточивостью слизистых (носовые и десневые кровотечения), геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки, нарушени ем периферического кровотока, синдромом Рейно, неврологическими и общемозговыми нарушениями (головной болью, головокружением, нис тагмом, снижением слуха, атаксией, парестезией, диплопией), сердеч ной недостаточностью. В генезе синдрома повышенной вязкости у боль ных ММ существенную роль играет дисфункция тромбоцитов, которая обусловлена в основном «окутыванием» их парапротеином, вследствие чего нарушается агрегация тромбоцитов и удлиняется время кровотече ния, а также участие в свертывании крови фактора 3 тромбоцитов. При сочетании синдрома повышенной вязкости и криоглобулинемии гемор рагические явления нередко сопровождаются тромбозами крупных и мелких кровеносных сосудов, нарушениями микроциркуляции (син дром Рейно) и ДВС синдромом.

Периферическая полинейропатия при ММ наблюдается у 5—15% больных и проявляется как двигательными нарушениями, так и наруше ниями чувствительности, которые сопровождаются мышечной слабо

521

Лимфопролиферативные заболевания

стью, онемением и выраженным болевым синдромом. Проявления по линейропатии обычно симметричны. В качестве возможной причины полинейропатии при ММ обсуждается токсическое действие на аксоны парапротеина, иммунных комплексов, амилоида, криоглобулинов и ме таболических факторов. Случаи остеосклеротической миеломы с поли нейропатией, органомегалией, эндокринопатией (гиперпигментация, гипертрихоз, гинекомастия, гирсутизм, анасарка) и изменениями кожи носят название «POEMS синдром» (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия при склерозирующей миеломе).

Нарушение выработки нормальных иммуноглобулинов при ММ при водит к снижению их содержания в сыворотке. Часто иммунодефицит характеризуется крайне низкими показателями иммуноглобулинов всех трех классов (IgG, IgA, IgM). Иммунодефицит, нарушение антителооб разования, уменьшение количества гранулоцитов и их функциональная неполноценность обусловливают предрасположенность больных к ин фекциям. Присоединение тяжелых септических осложнений, назначе ние системных антибактериальных и противогрибковых препаратов мо гут усугубить течение миеломной нефропатии.

Симптомы заболевания вариабельны и зависят от величины опухоле вой массы и активности опухоли. У большинства пациентов возникают боль и патологические переломы, обусловленные опухолевой инфильт рацией. Также часто отмечают утомляемость и слабость как следствие анемии, почечной недостаточности и рецидивирующей инфекции. Реже наблюдают синдром повышенной вязкости крови, гиперкальциемию и компрессию спинного мозга как результат перелома тела позвонка и об разования эпидуральной опухоли. У некоторых пациентов возможна бес симптомная форма заболевания, которую диагностируют случайно.

Для установления диагноза ММ необходимо получить морфологиче ское подтверждение плазмоклеточной природы опухоли и выявить про дукт синтеза опухолевых клеток — парапротеин. Обнаружение лишь мо ноклональной гаммапатии без морфологического субстрата болезни не служит доказательством парапротеинемического гемобластоза. При мно жественно очаговых формах, когда диффузного поражения костного мозга нет, миелограмма может оставаться нормальной. В этой ситуации при подозрении на плазмоцитому (остеолитические очаги, монокло нальная гаммапатия) необходимо проводить повторные пункции кост ного мозга в разных участках (грудина, подвздошная кость) и выполнять биопсии и пункции в местах остеолитических дефектов или костных опухолей.

Для диагностики миеломы, определения стадии, варианта болезни и выбора программы лечения необходимо тщательное обследование боль ного [7]. Перечень необходимых лабораторных и клинических исследо ваний представлен в табл. 1.

Исторически диагноз ММ устанавливали на основании больших и ма лых критериев, определяемых в основном по степени плазмоклеточной инфильтрации костного мозга, по количеству литических поражений и уровню М протеина. Обычно в качестве критериев рассматривали содер

522