terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Протокол терапии лимфомы из клеток мантийной зоны у пациентов моложе 65 лет

циентам моложе 55 лет и половине пациентов в возрасте от 55 до 60 лет). Максимальное уменьшение количества лейкоцитов обычно наблюдается к 7 му дню после курса. В первом курсе ПХТ допускает ся не вводить ритуксимаб, особенно если терапия начата по жизненно важным показаниям.

2.При оценке миелосупрессии после первого курса по схеме R EPOCH необходимо делать корректировку на процент опухолевых клеток, особенно в случаях гиперлейкоцитоза в дебюте заболевания и неис пользования ритуксимаба. Например, у одного из пациентов количе

ство лейкоцитов после курса ПХТ по программе EPOCH составило 12,0 × 109/л (в дебюте — лейкоцитоз 27 × 109/л), однако при подсчете лейкоцитарной формулы 95% клеток были представлены лимфоид ными клетками, большая часть которых была с признаками атипии, и 3% — моноцитами, что свидетельствовало о развитии миелотоксиче ского агранулоцитоза (МТА) и необходимости проведения в дальней шем ПХТ по среднедозной ветви R EPOCH/R GIDIOX.

3.При удовлетворительной переносимости курса ПХТ по программе R EPOCH необходимо увеличение доз этопозида, доксорубицина и циклофосфамида на 20% в последующих курсах. При МТА длитель ностью более 5 суток или развитии тяжелых инфекционных осложне ний требуется снижение доз этопозида, доксорубицина и циклофос фамида на 20%

4.Интервал между курсами ПХТ должен составлять от 16 до 21 дня в за

висимости от восстановления показателей периферической крови (гемоглобин более 75 г/л, тромбоциты более 75 × 109/л, лейкоциты бо лее 2,5 × 109/л). В отдельных случаях допускается увеличение межкур сового интервала до 23—25 суток.

5.При удовлетворительной переносимости первого курса ПХТ по схеме R EPOCH (табл. 7) пациентам проводится максимально интенсивная терапия по схеме R HMA (табл. 6; ритуксимаб, высокие дозы цитора бина и метотрексата), то есть проводится терапия альтернирующими курсами R EPOCH/R HMA, всего от 6 до 8 курсов ПХТ в зависимости

Таблица 7. Критерии выбора ветви терапии (R EPOCH/R HMA или R EPOCH/R GIDIOX) после первого курса по схеме R EPOCH

633

Лимфопролиферативные заболевания

от момента достижения полной ремиссии. В эту группу войдут, скорее всего, все пациенты моложе 55 лет и половина пациентов в возрасте до 61 года. Основными противопоказаниями к проведению терапии по схеме R EPOCH/R HMA являются: наличие у пациента хронической почечной недостаточности до начала терапии или развитие острой по чечной недостаточности после первого курса (повышение уровня креатинина более 200 мкмоль/л), выраженная гипоплазия костномоз гового кроветворения, тяжелые инфекционные осложнения.

6.МТА длительностью 3—5 суток после первого индукционного курса ПХТ по схеме R EPOCH, подъем уровня креатинина до 1,5 нормы у пациентов моложе 55 лет с большой массой опухоли и значительным поражением костного мозга не является показанием к включению па циентов в среднедозную ветвь терапии R EPOCH/R GIDIOX. Таким пациентам все равно целесообразно проведение максимально интен сивной терапии по схеме R EPOCH/R HMA.

7.Потребность в трансфузиях тромбоконцентрата после курса R HMA

составляет около 16 доз; восстановление количества лейкоцитов бо лее 1,0 × 109/л происходит к 10—11 му дню после завершения курса.

8.При развитии тяжелых инфекционных осложнений, длительности МТА более 15 суток, подъеме уровня креатинина выше 1,5 нормы и появлении клиники почечной недостаточности после курса R HMA

необходимы увеличение межкурсового интервала до 25 суток (сум марная длительность всего курса и межкурсового перерыва — 28 дней) и снижение в последующих курсах ПХТ доз метотрексата — до 500 мг/м2 (постоянная инфузия за 24 часа в первые сутки) и цитара бина — на 30%, до 2 г/м2 на введение (2 раза в сутки в дни 2—3, всего 4 введения). При развитии острой почечной недостаточности, повы шении уровня креатинина сыворотки выше 300 мкмоль/л, снижении клиренса креатинина ниже 50 мл/мин от использования метотрекса та в последующих курсах R HMA необходимо отказаться. Дозу цита рабина целесообразно уменьшить на 30%.

9.Подъем уровня креатинина до 1,5 нормы во время курса R HMA или в первые дни после курса с дальнейшей самостоятельной нормализа цией в течение 7—10 суток не является показанием к изменению доз цитарабина и метотрексата в последующих курсах, особенно при на личии большой массы опухоли.

10.При неудовлетворительной переносимости курса R EPOCH (табл. 7) пациенту проводится курс ПХТ по схеме R GIDIOX (табл. 4). В даль нейшем пациенту проводится терапия альтернирующими курсами R EPOCH/R GIDIOX. Всего проводится не более 8 курсов терапии. В эту группу обычно входят пациенты в возрасте 55—65 лет.

11.После курса R GIDIOX у пациентов, как правило, развивается МТА длительностью 2—7 суток; потребность в трансфузиях тромбокон центрата составляет около 8 доз. По данным биохимических анализов крови более чем в половине случаев во время курса ПХТ и в первые дни после него отмечается повышение активности АЛТ и АСТ до 5 норм, что не является противопоказанием к дальнейшему проведе

634

Протокол терапии лимфомы из клеток мантийной зоны у пациентов моложе 65 лет

нию ПХТ в полном объеме. Повышение уровня креатинина до 150 мкмоль/л не является поводом для снижения доз препаратов в по следующих курсах ПХТ.

12.При развитии тяжелых инфекционных осложнений и/или длитель ной панцитопении (более 14 суток) необходимо снижение доз гемци табина, оксалиплатина и ифосфамида на 30%. Возможно удлинение межкурсового интервала до 23 суток.

13.Стимуляция гранулоцитопоэза препаратами Г КСФ проводится при снижении количества лейкоцитов менее 1,0 × 109/л (лейкопения 4 й степени). В связи с необходимостью сбора адекватного количест ва аутологичных стволовых кроветворных клеток на завершающих стадиях терапии для выполнения ауто ТСКК целесообразно свести использование препаратов Г КСФ к минимуму.

14.После достижения ремиссии проводится 2 курса консолидации (1 цикл), после чего выполняется сбор ауто СКК. Максимальное ко личество курсов — 8 (4 цикла).

15.Сбор ауто СКК возможен только после санации костного мозга/крови от клеток ЛКМЗ, определяемой высокочувствительными методами (ПЦР с обратной транскрипцией, проточная цитофлюориметрия). Со хранение увеличенных в размерах лимфатических узлов после 8 курсов

ПХТ (независимо от ветви терапии, но при достижении частичной ре миссии) не является препятствием к сбору CD34+ клеток.

16.Отсутствие полной или частичной ремиссии заболевания (сокраще ния размеров опухоли более чем на 50%) исключает выполнение ауто ТСКК.

17.Сбор ауто СКК осуществляется после курса R HMA или после курса R GIDIOX при восстановлении количества лейкоцитов в посткурсо

вом периоде. Стимуляцию гранулоцитопоэза необходимо начинать при увеличении количества лейкоцитов до 0,7—0,9 × 109/л (обычно на 10—12 й дни после курса). Стимуляция проводится 2 раза по 5 мкг/кг (Лейкостим, Нейпомакс) или по 30 млн ед (Нейпоген) п/к. Перед сбо

ром ауто СКК целесообразно выполнить не менее 6 введений препара

та Г КСФ. Необходимое количество CD34+/CD38–/CD45dim кле ток — 2,0 × 106/кг.

18.Выполнение аутологичной трансплантации возможно в ФГБУ ГНЦ МЗиСР РФ. Для этого необходимо связаться с ответственными ис полнителями (Владимир Иванович Воробьев или Юрий Юрьевич Ло рие) до начала последнего курса ПХТ (R HMA или R GIDIOX), по сле которого предполагается сбор ауто СКК. Допускается сбор ауто СКК после завершения индукционной терапии и полного вос становления показателей периферической крови. При неудаче сбора аутологичных стволовых кроветворных клеток крови возможен сбор аутологичных стволовых кроветворных клеток костного мозга (экс фузия костного мозга). Перед выполнением данной процедуры необ ходимо связаться с координационным центром.

19.Уменьшение возможной контаминации трансплантата CD20+ клет ками осуществляется ритуксимабом in vivo: за день до сбора и непо

635

Лимфопролиферативные заболевания

средственно перед реинфузией ауто СКК больному вводится 375 мг/м2 ритуксимаба внутривенно.

20.Кондиционирование проводится по схеме BEAM R: кармустин (BCNU), 300 мг/м2 в 1 й день (инфузия за 2 часа в защищенной от све та капельнице); цитарабин, 200 мг/м2 2 раза в сутки со 2 го по 5 й дни; этопозид, 150 мг/м2 2 раза в сутки со 2 го по 5 й дни; мелфалан, 140 мг/м2 в 6 й день; ритуксимаб, 375 мг/м2 в 7 й день, непосредствен но перед трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток.

21.После трансплантации, при достижении полной ремиссии заболевания, проводится поддерживающая терапия ритуксимабом в дозе 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца в течение 3 лет. В отсутствие полной ремиссии после ауто ТСКК к поддерживающей терапии ритуксимабом добавляется ежедневный прием талидомида в дозе 50—100 мг в сутки внутрь.

22.Длительная терапия ритуксимабом вызывает выраженное снижение уровней сывороточных иммуноглобулинов всех классов, в связи с чем пациентам в течение 3 лет после выполнения ауто ТСКК, во время проведения поддерживающей терапии, необходимо несколько введе ний иммуноглобулинов по 20 г. При развитии тяжелых инфекцион ных осложнений поддерживающая терапия ритуксимабом приоста навливается до их полной регрессии.

23.Выявление нейролейкемии на любом из этапов терапии исключает пациента из исследования.

24.В течение индукционной терапии пациенту необходимо выполнение четырех люмбальных пункций с интратекальными введениями 30 мг цитарабина, 15 мг метотрексата и 4 мг дексаметазона.

25.Исследования динамики опухоли (стадирование):

УЗИ всех вовлеченных областей, КТ органов грудной клетки и брюш ной полости проводятся после первого, второго, четвертого, шестого и восьмого курса, через 3 месяца после ауто ТСКК, далее 1 раз в полгода. Эзофагогастродуоденоскопия выполняется до лечения и после каж дых 2 курсов ПХТ до полного исчезновения признаков поражения слизистых пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки; после завершения терапии — 1 раз в 6—12 месяцев.

Фиброколоноскопия выполняется после 4 го курса ПХТ и перед ауто ТСКК (с обязательным выполнением слепых биопсий слизи стой кишечника); после завершения терапии — 1 раз в 6—12 месяцев. Трепанобиопсия выполняется перед началом терапии, перед предпо лагаемым сбором ауто СКК, через 3 месяца после ауто ТСКК. В дальнейшем вовлечение костного мозга можно оценивать, используя только аспират костного мозга (FISH, ПЦР с обратной транскрипци ей, проточная цитофлюориметрия).

26.При прогрессии заболевания на любом из этапов индукционной те рапии констатируется первично резистентное течение, пациент ис ключается из протокола, в дальнейшем терапия проводится по иным схемам. Перед исключением из протокола целесообразно связаться с координационным центром.

636

Протокол терапии лимфомы из клеток мантийной зоны у пациентов моложе 65 лет

27.Ввиду быстрого развития резистентности кишечной флоры при про ведении деконтаминации кишечника ципрофлоксацином или три метопримом/сульфаметоксазолом (Бисептол) профилактическое на значение данных противомикробных препаратов нецелесообразно. По тем же причинам нецелесообразно профилактическое назначение флуконазола. Противорвотная терапия проводится ондансетроном, трописетроном или гранисетроном. С целью профилактики ульцеро генного действия глюкокортикоидов на весь период терапии назна

чаются перорально Н2 блокаторы или ингибиторы протонного насо са, а также антациды. При доказанном специфическом поражении желудка, а также при наличии в анамнезе осложненной язвенной бо лезни желудка или двенадцатиперстной кишки показано внутривен ное введение преднизолона. В этом случае назначаются вместе и

Н2 блокаторы, и ингибиторы протонного насоса; желательно их внутривенное введение. Обязателен контроль уровня глюкозы крови до начала приема глюкокортикоидов. Если отмечено повышение по казателей, требуются ежедневный контроль гликемического профи ля, консультация эндокринолога и введение сахароснижающих пре паратов. При проведении ПХТ необходимо назначение аллопурино ла в дозе 300—600 мг в сутки. Во время первого второго курсов ПХТ целесообразна профилактика синдрома распада опухоли.

28.Во всех спорных ситуациях необходимо связаться с координационным центром (Владимир Иванович Воробьев, Юрий Юрьевич Лорие).

Показания для преждевременного прекращения терапии по протоколу

1.Прогрессия заболевания после первых двух курсов терапии.

2.Развитие осложнений, не позволяющих проведение дальнейшей те рапии, которые не удается скорректировать в течение 4 недель (сеп тический шок, инфаркт миокарда с развитием декомпенсированной сердечной недостаточности, острая почечная недостаточность III— IV стадии, острая печеночная недостаточность III—IV стадии).

3.Развитие тяжелых психических нарушений.

4.Выявление нейролейкемии.

Пациенты, выбывшие из протокола по причине, связанной с приме

нением препаратов, или вследствие неэффективности проводимой хи миотерапии не заменяются новыми пациентами, а их данные подлежат анализу.

Препараты, используемые в рамках исследования (МНН и ТН)

Этопозид: Вепезид, Ластет, Фитозид, Цитопозид, Этопозид, Этопо зид ЛЭНС, Этопозид Тева, Этопозид Эбеве.

Иринотекан: Иринакс, Иринотекан, Иринотекан медак, Иринотекан Плива Лахема, Иринотекан Тева, Иринотекан Филаксис, Иринотел, Иритен, Ирнокам, Камптера, Кампто ЦС, Колотекан.

637

Лимфопролиферативные заболевания

Циклофосфамид: Циклофосфан, Циклофосфан ЛЭНС, Эндоксан. Ифосфамид: Веро Ифосфамид, Ифосфамид, Холоксан.

Месна: Месна ЛЭНС, Уромитексан.

Винкристин: Веро Винкристин, Винкристин Рихтер, Винкристин Тева. Метотрексат: Веро Метотрексат, Методжект, Метотрексат, Метот

рексат Лахема, Метотрексат Тева, Метотрексат Эбеве.

Цитарабин: Алексан, Цитарабин, Цитарабин ЛЭНС, Цитозар, Цито стадин.

Дексаметазон: Дексазон, Дексамед, Дексаметазон, Дексаметазон Ви ал, Дексаметазон ЛЭНС, Дексаметазон Ферейн.

Преднизолон: Преднизол, Преднизолон, Преднизолон буфус, Пред низолон Никомед.

Филграстим: Лейкостим, Нейпоген, Филграстим.

Ленограстим: Граноцит.

Доксорубицин: Адрибластин быстрорастворимый, Доксолек, Доксору бицин, Доксорубицин Лахема, Доксорубицин ЛЭНС, Доксорубицин Те ва, Доксорубицин Ферейн, Доксорубицин Эбеве, Келикс, Синдроксо цин.

Гемцитабин: Гемзар, Гемита, Гемтаз, Гемцекс, Гемцитабин, Гемцита бин Актавис, Гемцитабин медак, Гемцитабин Плива, Гемцитар, Гемци тера, Гемцитовер, Онгецин, Цитогем.

Оксалиплатин: ГЕССЕДИЛ, Оксалиплатин Лахема, Оксалиплатин ме дак, Оксалиплатин Тева, Оксалиплатин Филаксис, Оксалиплатин Эбе ве, Оксатера, Оксиплат, Окситан, Плаксат, Платикад, Экзорум, Элокса тин.

Литература

1.Лорие ЮЮ. Лимфома из клеток мантийной зоны: клинические формы, мор фологические варианты, диагностика и лечение: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2005.

2.Argatoff LH, Connors JM, Klasa RJ et al. Mantle cell lymphoma: a clinicopathologic study of 80 cases. Blood 1997; 89:2067–2078.

3.Yatabe Y, Suzuki R, Tobinai K et al. Significance of cyclin D1 overexpression for the

diagnosis of mantle cell lymphoma: a clinicopathologic comparison of cyclin D1 positive MCL and cyclin D1 negative MCL like B cell lymphoma. Blood 2000; 95:2253–2261.

4.Wlodarska I, Meeus P, Stul M et al. Variant t(2;11)(p11;q13) associated with the IgK CCND1 rearrangement is a recurrent translocation in leukemic small cell B non Hodgkin lymphoma. Leukemia 2004; 18:1705–1710.

5.Komatsu H, Iida S, Yamamoto K et al. A variant chromosome translocation at 11q13 identifying PRAD1/Cyclin Dl as the BCL 1 Gene. Blood 1994; 84:1226–1231.

6.Zhou Y, Wang H, Fang W et al. Incidence trends of mantle cell lymphoma in the United States between 1992 and 2004. Cancer 2008; 113:791–798.

7.Pérez Galán P, Dreyling M, Wiestner A. Mantle cell lymphoma: biology, pathogenesis, and the molecular basis of treatment in the genomic era. Blood 2011; 117:26–38.

638

Протокол терапии лимфомы из клеток мантийной зоны у пациентов моложе 65 лет

8.Hadzidimitriou A, Agathangelidis A, Darzentas N et al. Is there a role for antigen selection in mantle cell lymphoma? Immunogenetic support from a series of 807 cases. Blood 2011; 118:3088–3095.

9.Tiemann M, Schrader C, Klapper W et al. Histopathology, cell proliferation indices and clinical outcome in 304 patients with mantle cell lymphoma (MCL): a clinicopathological study from the European MCL Network. Br J Haematol 2005; 131:29–38.

10.Hoster E, Dreyling M, Klapper W et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced stage mantle cell lymphoma. Blood 2008; 111:558 565.

11.Geisler C, Kolstad A, Laurell A et al. The Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) is superior to the International Prognostic Index (IPI) in predicting survival following intensive first line immunochemotherapy and autologous stem cell transplantation (ASCT). Blood 2010; 115:15301533.

12.Romaguera J, Fayad L, Feng L et al. Ten year follow up after intense chemo immunotherapy with Rituximab HyperCVAD alternating with Rituximab high dose methotrexate/cytarabine (R MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma. Br J Haematol 2010; 150:200–208.

13.Herrmann A, Hoster E, Zwingers T et al. Improvement of overall survival in advanced stage mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2008; 27:511–518.

14.Lenz G, Dreyling M, Hoster E et al. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol 2005; 23:1984–1992.

15.Khouri I, Romaguera J, Kantarjian H et al. Hyper CVAD and high dose methotrexate/cytarabine followed by stem cell transplantation: an active regimen for aggressive mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 1998; 16:3803–3809.

16.Guibert S, Jaccard A, Bernard M et al. Rituximab and DHAP followed by intensive therapy with autologous stem cell transplantation as first line therapy for mantle cell lymphoma. Haematologica 2006; 91:425–426.

17.Fayad L, Thomas D, Romanguera J. Update of M. D. Anderson Cancer Center experience with Hyper CVAD and rituximab for treatment of mantle cell and Burkitt type lymphomas. Clin Lymphoma Myeloma 2007; 8(Suppl 2):S57–S62.

18.Evens A, Winter J, Hou N et al. A phase II clinical trial of intensive chemotherapy followed by consolidative stem cell transplant: long term follow up in newly diagnosed mantle cell lymphoma. Br J Haematol 2007; 140:385–393.

19.Tam C, Bassett R, Ledesma C et al. Mature results of the M. D. Anderson Cancer Center risk adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma. Blood 2009; 113:4144–4152.

20.Damon L, Jonson J, Niedzwiecki D et al. Immunochemotherapy and autologous stem cell transplantation for untreated patients with mantle cell lymphoma: CALGB 59909. J Clin Oncol 2009; 27:6101–6108.

21.Romaguera J, Fayad L, Rodriguez M et al. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle cell lymphoma with rituximab plus Hyper CVAD alternating with rituximab plus high dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 2005; 23:7013–7923.

22.Epner E, Unger J, Miller T et al. A multicenter trial of hyper CVAD rituxan in patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma. Blood 2007; 110:121a. Abstract 387.

639

Лимфопролиферативные заболевания

23.Geisler C, Kolstad A, Laurell A et al. Long term progression free survival of mantle cell lymphoma following intensive front line immunochemotherapy with in vivo purged stem cell rescue: A non randomized phase II multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 2008; 112:2687–2693.

24.Dreyling M, Lenz G, Hoster E et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression free survival in mantle cell lymphoma: results prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood 2005;105:2677–2684.

25.Howard OM, Gribben JG, Neuberg DS et al. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle cell lymphoma: molecular complete responses are not predictive of progression free survival. J Clin Oncol 2002; 20:1288–1294.

26.Gianni A, Magni M, Martelli M et al. Long term remission in mantle cell lymphoma following high dose sequential chemotherapy and in vivo rituximab purged stem cell autografting (R HDS regimen). Blood 2003; 102:749–755.

27.Rodriguez J, Gutierrez A, Palacios A et al. Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: An effective regimen in patients with refractory and relapsing mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2007; 48:2172–2178.

28.Corazzelli G, Capobianco G, Arcamone M et al. Long term results of gemcitabine plus oxaliplatin with and without rituximab as salvage treatment for transplant ineligible patients with refractory/relapsing B cell lymphoma. Cancer Chemother Pharmacol 2009; 64:907–916.

29.Corazzelli G, Russo F, Capobianco G et al. Gemcitabine, ifosfamide, oxaliplatin and rituximab (R GIFOX), a new effective cytoreductive/mobilizing salvage regimen for relapsed and refractory aggressive non Hodgkin’s lymphoma: results of a pilot study. Ann Oncol 2006; 17(Suppl 4):iv18–24.

30.Park BB, Kim WS, Eom HS et al. Salvage therapy with gemcitabine, ifosfamide, dexamethasone, and oxaliplatin (GIDOX) for B cell non Hodgkin’s lymphoma: a consortium for improving survival of lymphoma (CISL) trial. Invest New Drugs 2011; 29:154–160.

31.Cheson B, Pfistner B, Juweid M et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25:579–586.

32.Wilson W, Dunleavy K, Pittaluga S et al. Phase II study of dose adjusted EPOCH and rituximab in untreated diffuse large B cell lymphoma with analysis of germinal center and post germinal center biomarkers. J Clin Oncol 2008; 26:2717–2724.

640