terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

IgH транслокации, расположены в зонах 11q, 4p, 16q, 6p и 20q. Гены и их функции в большинстве случаев связаны с экспрессией протеина семей ства циклина D, а также с регуляцией клеточного цикла. Указанные пять транслокаций IgH выявляются также при МГНГ, и в связи с этим их рас сматривают как первичные и, возможно, инициирующие события. Поми мо структурных нередко выявляют также количественные аберрации. Трисомия наиболее часто затрагивает хромосомы 3, 4, 7, 9, 11, 15, 19 и 21, тогда как моносомия и частичные делеции в основном поражают хромо сомы 6, 13, 16 и 22. Добавления 1q считают наиболее частыми структурны ми перестройками при миеломе, их определяют у 40% лиц с аномальным кариотипом. Моносомию 13 й хромосомы или интерстициальную деле цию 13 й хромосомы (q14) выявляют у 15—20% пациентов с впервые диаг ностированной миеломой стандартным цитогенетическим методом, в 50% случаев — при использовании метода интерфазной FISH. Делецию 13 й хромосомы также можно обнаружить при МГНГ.

Согласно модели цитогенетического риска, предложенной группой ис следователей из клиники Мейо, пациенты с делециями 13q и гиподиплои дией по данным метафазного анализа или с t(4;14), t(14;16), делецией 17p, обнаруженными методом FISH, входят в группу высокого риска с низкой медианой общей выживаемости (табл. 6). Делеция 1р21 и амплификация 1q/CKS1B, согласно данным некоторых исследователей, также являются факторами неблагоприятного прогноза [14, 15]. Влияние генетической структуры опухоли лучше всего интерпретировать в зависимости от стадии заболевания. Так, было продемонстрировано, что медиана общей выживае мости пациентов с t(4;14), получавших высокодозную терапию, варьирова ла от 19 мес у пациентов с поздней стадией заболевания (β2 М > 4 мг/л и уровень гемоглобина < 100 г/л) до 54,6 мес у пациентов с ранней стадией за болевания (β2 М < 4 мг/л и уровень гемоглобина > 100 г/л).

Таблица 6. Модель цитогенетического риска [16]

Роль цитогенетических аномалий как факторов неблагоприятного про гноза ММ наиболее ярко проявлялась до эры новейших терапевтических препаратов. Данные о влиянии определенных генетических аберраций мо гут быть противоречивы в зависимости от режимов лечения в исследуемой когорте. Некоторые исследователи доказали, что прогностическое влияние делеции 13 й хромосомы в значительной степени определяется ее близкой

533

Лимфопролиферативные заболевания

взаимосвязью с t(4;14) и t(14;16); фактически 90% случаев миеломы с t(4;14) или t(14;16) сопровождаются и делецией 13 й хромосомы.

В последние годы подходы к выделению групп риска и стратегий улуч шения клинических результатов фокусируются на молекулярной генетике опухолевых клеток, а также на микроокружении костного мозга, поддержи вающем неопластические клетки. Несмотря на то что традиционные цито генетические исследования остаются мощным инструментом в клиниче ской оценке, новые методы, такие как серийная сравнительная геномная гибридизация, определение профиля экспрессии генов и картирование по лиморфизма единичного нуклеотида (SNP — single nucleotide polymor phism), позволяют изучить генетические характеристики миеломы на ге номном уровне и создать молекулярную классификацию миеломы.

Критерии ответа на терапию

В течение последнего десятилетия для оценки противоопухолевого эффекта при лечении ММ применялись разные системы, которые не всегда были сопоставимы друг с другом. Как американские исследова тельские онкологические группы — ECOG (Восточная кооперативная) и SWOG (Юго западная) [17, 18], так и европейские — MRC (Великобри тания) [19] и IFM (Франция) [20] пользовались весьма различными кри териями оценки ответа опухоли на проводимое лечение. В то же время Европейская группа по трансплантации клеток крови и костного мозга, Международный и Американский регистры трансплантации костного мозга (EBMT/IBMT/ABMT) разработали наиболее универсальные кри терии оценки терапевтического эффекта, которые были обозначены как критерии ЕВМТ [21]. Критерии ЕВМТ наиболее широко применялись в клинической практике, однако возникла необходимость в обновлении и уточнении некоторых наиболее важных параметров.

Согласно критериям ЕВМТ, понятие полного ответа (полной ремис сии) не требовало отсутствия в миелограмме опухолевых миеломных клеток, внимание фиксировалось лишь на снижении числа плазматиче ских клеток до 5% или менее. Естественно, это приводило к тому, что в группу с полной ремиссией ММ могли быть отнесены как пациенты с нормальными плазматическими клетками, так и пациенты, у которых еще присутствуют опухолевые миеломные клетки. Последнюю катего рию больных в настоящее время можно легко выявить с помощью имму ногистохимического исследования или цитофлюориметрии. Конкрети зация степени строгости определения полного ответа (полной ремиссии) позволяет более точно сравнивать эффективность разных методов лече ния, включая новые препараты, и создает возможность адекватного вы явления и мониторирования рецидива заболевания.

Отсутствие среди критериев ответа на лечение четкой детализации некоторых параметров может приводить к неточностям в оценке частоты ремиссии. Например, критерии ЕВМТ для каждой категории ответа тре буют конкретного снижения концентрации М градиента, но минималь

534

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

ный уровень парапротеина, который необходимо выявлять в сыворотке и моче для точной оценки ответа, не указан.

Наконец, существующие критерии дают лишь ограниченную воз можность оценки ответа на лечение у больных с малосекретирующими и несекретирующими формами ММ [22]. В настоящее время ответ на лече ние у этих пациентов можно определить с помощью чувствительного ме тода выявления СЛЦ в сыворотке. Включение метода определения СЛЦ в критерии ответа на лечение позволяет привлечь к клиническим иссле дованиям пациентов с несекретирующей ММ и оценивать результаты применявшихся терапевтических методик.

Для оценки результатов терапии у пациентов с ММ, мониториро вания ответа на лечение, а также для определения и сравнения эффек тивности новых лекарственных препаратов и новых терапевтических методик требуется разработка единых критериев оценки ответа на те рапию. В 2006 г. IMWG опубликовала единые критерии ответа, кото рые рекомендованы для использования в будущих клинических испы таниях [23].

Единые критерии ответа IMWG разрабатывались на основе критери ев EBMT путем внесения в них некоторых дополнений и сокращений. Так, в новые критерии были введены параметры определения СЛЦ, кри терии прогрессирования заболевания у пациентов без определяемых ко личественно изменений в сыворотке и моче, было модифицировано оп ределение прогрессирования заболевания у пациентов с полным ответом (полной ремиссией), введены категории очень хорошего частичного от вета (очень хорошей частичной ремиссии) и строгого ответа (строгой полной ремиссии), исключены категории минимального ответа и обяза тельный 6 недельный период ожидания для подтверждения ответа.

Использование количественного определения СЛЦ в сыворотке

Критерии, основанные на количественном определении СЛЦ в сыво ротке, применяются только у пациентов с «неизмеряемым» заболеванием. Заболевание считается «измеряемым» при уровне М протеина в сыво ротке ≥ 10 г/л или при концентрации М белка в моче ≥ 200 мг за 24 ч. Ко личественное определение СЛЦ не следует использовать для оценки от вета у пациентов с «измеряемыми» параметрами парапротеина в сыво ротке или моче. Кроме того, базовый уровень «вовлеченных» СЛЦ дол жен составлять по крайней мере ≥ 100 мг/л, и соотношение СЛЦ должно быть аномальным (клональным).

Количественное определение СЛЦ в сыворотке состоит из двух от дельных исследований, одного — для обнаружения свободных легких це пей κ (нормальный диапазон 3,3—19,4 мг/л), другого — для обнаружения свободных легких цепей λ (нормальный диапазон 5,7—26,3 мг/л). В ис следовании оценивается клональность, основанная на соотношении уровней легких цепей κ/λ (нормальная область значений 0,26—1,65). Па циенты с соотношением κ/λ < 0,26 определяются как имеющие моно клональные СЛЦ λ, а пациенты с соотношениями κ/λ > 1,65 определя

535

Лимфопролиферативные заболевания

ются как имеющие моноклональные СЛЦ κ. Моноклональный изотип легких цепей называется «вовлеченным» изотипом СЛЦ, а другой тип легких цепей является «невовлеченным».

Уровни СЛЦ значительно варьируют при нарушении функции почек и не отражают сами по себе повышения уровня моноклональной секре ции. Таким образом, при оценке ответа на лечение у больных с нефропа тией рассматривается соотношение между уровнями «вовлеченного» и «невовлеченного» изотипов СЛЦ.

В табл. 7 представлены Единые критерии ответа на терапию при мно жественной миеломе, разработанные Международной рабочей группой по изучению миеломы (IMWG).

Таблица 7. Единые критерии ответа на терапию при множественной миеломе, разработанные Международной рабочей группой по изуче нию миеломы (IMWG)

536

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

Таблица 7 (окончание). Единые критерии ответа на терапию при множе ственной миеломе, разработанные Международной рабочей группой по изучению миеломы (IMWG)

1 У пациентов с «измеряемым» заболеванием, у которых достижение полной или очень хорошей частич ной ремиссии подтверждается только наличием СЛЦ в сыворотке, полная ремиссия определяется в слу чае нормального соотношения СЛЦ (0,26—1,65) в дополнение к вышеупомянутым критериям полной ремиссии; очень хорошая частичная ремиссия определяется как снижение разницы уровней «вовлечен ных» и «невовлеченных» СЛЦ более чем на 90%.

Все категории ответа (полная, строгая полная, очень хорошая частичная и частичная ремиссии) требуют двух последовательных измерений, проведенных в любое время до назначения любой новой терапии. Категории полного ответа, частичного ответа и стабилизации заболевания не требуют рентгенографи ческого подтверждения отсутствия прогрессирования костных очагов или появления новых костных очагов.

Нет необходимости контрольного исследования костного мозга.

Определение прогрессирования заболевания у пациентов с полным ответом (полной ремиссией)

Согласно критериям ответа IMWG, при определении выживаемости без прогрессирования заболевания и времени до прогрессирования забо левания для пациентов, достигших полной ремиссии, исследователи не должны использовать те же критерии прогрессирования, что и для па циентов, не достигших полной ремиссии. Понятие «рецидив» после подтвержденной полной ремиссии не должно подменяться понятием

«прогрессирование заболевания», как обозначалось ранее в критериях EBMT.

Таким образом, неадекватное использование критериев рецидива после полной ремиссии может привести к ошибочному получению бо лее короткого времени до прогрессирования и меньшей выживаемо сти без прогрессирования заболевания у пациентов с полной ремисси ей по сравнению с пациентами, не достигшими полного ответа (при применении схем лечения, которые сопровождаются высокой часто той достижения полной ремиссии). Критерии IMWG для оценки отве та на терапию при прогрессировании ММ и рецидиве представлены в табл. 8.

Критерии ответа IMWG ликвидировали категорию минимального ответа, поскольку не считали ее надежной. Тем не менее рабочей груп пой экспертов ASH FDA (Американского общества гематологов и Управления по контролю за качеством продуктов и лекарственных

537

Лимфопролиферативные заболевания

Таблица 8. Единые критерии IMWG оценки ответа на терапию ММ. Раздел: прогрессирование заболевания и рецидив

538

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

Таблица 8 (окончание). Единые критерии IMWG оценки ответа на тера пию ММ. Раздел: прогрессирование заболевания и рецидив

1 Все категории рецидива требуют двух последовательных измерений, проведенных в любое время до назначения любой новой терапии.

2 В случае рецидива ММ при прогрессирующем течении необходимо повышение уровня М компонента в сыворотке на 10 г/л или более, если исходно уровень М компонента составлял ≥ 50 г/л.

3 Рецидив после полной ремиссии характеризуется повышением содержания плазматических клеток в костном мозге более 5%, в то время как для других категорий рецидива — более 10%.

4 Для расчета времени до прогрессирования и выживаемости без прогрессирования пациенты с полной ре миссией также должны оцениваться по вышеуказанным критериям на предмет прогрессирования бо лезни.

средств) было предложено использовать категорию малого ответа по аналогии с критериями EBMT для пациентов с рецидивирующей/реф

рактерной миеломой.

(Эта категория оценки ответа на лечение применялась при анализе результатов в фазе I/II клинических испытаний новых лекарственных средств.)

В табл. 9 представлены дополнительные критерии ответа на лечение для отдельных стадий заболевания [24].

Таблица 9. Дополнительные критерии ответа на лечение для отдельных стадий заболевания

539

Лимфопролиферативные заболевания

Таблица 9 (окончание). Дополнительные критерии ответа на лечение для отдельных стадий заболевания

Оценка выживаемости

Для описания исходов при миеломе используется несколько показа телей выживаемости, таких как общая выживаемость (ОВ), выживае мость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ), бессобытийная выжи ваемость (БСВ), безрецидивная выживаемость (БРВ), время до прогрес сирования заболевания (ВДП) и длительность ответа (ДО). Определения этих терминов и их роль в анализе течения заболевания приведены в табл. 10 [25].

По таким конечным точкам, как ВДП, ВБПЗ, ДО, можно в итоге предсказать общую выживаемость.

Лечение ММ

В полувековой истории лечения множественной миеломы можно вы делить три основных этапа, сопровождавшихся явным повышением эф

540

Протокол диагностики и лечения множественной миеломы

Таблица 10. Определения конечных точек времени при оценке показа телей выживаемости

541

Лимфопролиферативные заболевания

фективности терапии и увеличением показателей общей выживаемости больных.

Первые впечатляющие результаты, сопровождавшиеся улучшением выживаемости больных с ММ, были достигнуты в начале 60 х гг. про шлого столетия благодаря внедрению в клиническую практику мелфала на, а затем и глюкокортикоидов. Однако в течение последующих двух трех десятилетий, несмотря на попытки применения различных много компонентных комбинаций химиотерапевтических препаратов, не уда валось улучшить показатели выживаемости, достигнутые при использо вании схемы мелфалан + преднизолон. Именно эта схема оставалась зо лотым стандартом лечения ММ до конца прошлого столетия.

Следующий этап, зафиксированный в конце 1980 х — начале 1990 х гг.

ихарактеризовавшийся достоверным улучшением результатов лечения, был достигнут благодаря включению в алгоритм лечения высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток. Именно трансплантационные методики значитель но изменили взгляды клиницистов на результаты терапии миеломы, по зволив говорить о достижении полной ремиссии у больных с ММ. В по следние годы ауто ТСКК определена в качестве стандартного метода те рапии, включенного в алгоритм лечения пациентов с ММ моложе 60—65 лет. В отличие от традиционной химиотерапии применение высо ких доз мелфалана на этапе консолидации позволило повысить частоту полных ремиссий, а последующая ауто ТСКК минимизировала риск ос ложнений и смертность, связанные с высокодозным лечением [26—29].

Рандомизированные клинические исследования, проводившиеся в рамках как одноцентровых, так и многоцентровых испытаний, убеди тельно доказали преимущества высокодозной терапии и последующей ауто ТСКК по сравнению со стандартной химиотерапией. Авторами бы ли представлены более высокие показатели выживаемости без прогрес сирования, а в трех исследованиях, кроме того, было отмечено и улучше ние общей выживаемости больных [26, 27, 30—34].

Третий этап, совпавший с началом нового тысячелетия, был достиг нут внедрением в клиническую практику новых лекарственных средств, таких как иммуномодулирующие препараты (талидомид, леналидомид)

иингибиторы протеосом (бортезомиб). Первые впечатляющие результа ты применения этих препаратов позволили охарактеризовать их как про рыв в лечении ММ. Подтверждением того, что ведущая роль в 50 про центном повышении медианы общей выживаемости больных ММ в те чение последней декады принадлежит именно новым лекарственным препаратам, явились результаты работы группы исследователей из аме риканской клиники Мейо (Mayo Clinic, Rochester, USA). В 2008 г. ими опубликована статья, в которой проанализированы показатели общей выживаемости 2981 больного с ММ, находившегося под наблюдением в клинике в период с 1971 по 2006 г. [35].

Авторы изучали продолжительность выживаемости больных, разде лив их на 6 групп в зависимости от того, в каком году была диагностиро вана ММ. Оказалось, что медиана выживаемости больных, которым ди

542