terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Протокол диагностики и лечения лимфомы Ходжкина

Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ, лимфогранулематоз) — опухоль лимфати ческой системы, определяющим морфологическим субстратом которой являются гигантские многоядерные клетки Березовского—Штернберга

иодноядерные клетки Ходжкина, обычно располагающиеся в своеоб разном клеточном скоплении — «гранулеме», образованной смесью опу холевых и неопухолевых реактивных клеток: лимфоцитов, нейтрофилов, плазмоцитов, иногда окруженных волокнами коллагена. Клетки Бере зовского—Штернберга являются производными В клеток зародышевых центров лимфатической ткани. Они составляют лишь около 1% от массы всей опухолевой ткани.

Заболеваемость ЛХ в странах Европейского Союза составляет около 2,2, а смертность — 0,7 на 100 000 населения в год. В США заболевае мость составляет 2,8, в России — 2,3 на 100 000 населения в год. В Европе

иСША на долю мужчин приходится 60—70% заболевших. Лимфограну лематоз встречается во всех возрастных группах, включая новорожден ных, однако пики заболеваемости приходятся на возраст 16—30 лет и старше 50 лет.

Морфологический диагноз устанавливается на основании результа тов гистологического исследования биоптата опухоли (лимфоузла) с им муногистохимическим анализом. Иммуногистохимическое исследова ние выявляет опухолевые клетки, несущие CD15, CD30 и CD40, но не имеющие CD45 и маркеров Т лимфоцитов. Маркеры В лимфоцитов (например, CD19, CD20, CD22) экспрессируются примерно в 60% слу чаев классического лимфогранулематоза, но лишь отдельными опухоле выми клетками. Напротив, особенностью нодулярного варианта лимфо идного преобладания является утрата CD15 и CD30 и наличие В клеточ

ных маркеров на всех опухолевых клетках, окруженных Т лимфоцитами CD3+ и CD57+.

Классическая форма составляет примерно 95% всех случаев ЛХ и включает в себя следующие гистологические варианты: нодулярный склероз I и II типа, смешанно клеточный вариант, лимфоидное преоб ладание и лимфоидное истощение. Около 5% всех случаев ЛХ относятся к нодулярному варианту лимфоидного преобладания.

Взависимости от объема поражения выделяют следующие стадии лимфогранулематоза:

I стадия — поражение одного лимфоузла или одной группы лимфоуз лов;

II стадия — поражение нескольких групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы;

III стадия — поражение лимфоузлов по обе стороны диафрагмы или лимфоузлов выше диафрагмы и селезенки;

IV стадия — вовлечение экстранодальных зон (за исключением роста опухоли «по протяжению»).

Отдельно выделяется наличие большой опухолевой массы (> 10 см) — «bulky disease». Симптомы интоксикации (потливость, лихорадка, поте

455

Лимфопролиферативные заболевания

ря более 10% веса) обозначаются символом «В», их отсутствие — симво лом «А».

Международные факторы прогноза и тактика лечения

В 2011 г. экспертами Европейского общества медицинских онкологов (ESMO) были приняты обновленные рекомендации по диагностике, ле чению и последующему наблюдению пациентов с лимфомой Ходжкина [1]. Согласно им все пациенты делятся на три группы — с ограниченны ми, промежуточными и распространенными стадиями; также выделяют ся следующие факторы риска: большая медиастинальная масса, возраст старше 50 лет, повышенная СОЭ, поражение более 4 зон лимфоузлов, наличие экстранодального поражения.

Стандартом лечения локальных стадий ЛХ являются 2—3 курса поли химиотерапии по схеме ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) в комбинации с лучевой терапией в дозе 30 Гр на зоны ис ходного поражения.

На промежуточных этапах болезни обычно используется комбиниро ванный подход: стандартом лечения считаются 4 курса ABVD в комбина ции с лучевой терапией на зоны исходного поражения. В группе сомати чески сохранных пациентов моложе 60 лет данная терапия в настоящее время меняется на более интенсивный подход, включающий 2 курса BEACOPP escalated с последующими 2 курсами ABVD и облучением зон исходного поражения в дозе 30 Гр.

При продвинутых (распространенных) стадиях стандартом лечения является химиотерапия. Лучевая терапия применяется у пациентов с большими остаточными массами после химиотерапии:

Пациентам в возрасте до 60 лет рекомендуется назначение 6 курсов (при полной ремиссии после 4 курсов) или 8 курсов (при частичной ремиссии после 4 курсов) ABVD либо 8 курсов BEACOPP escalated. Затем проводится локальная лучевая терапия в дозе 30 Гр на остаточ ные образования размером более 1,5 см.

Для пациентов в возрасте старше 60 лет терапией выбора остается ре жим ABVD (6—8 курсов, в зависимости от достижения ремиссии по сле 4 курсов) c последующей лучевой терапией в дозе 30 Гр на остаточ ные образования размером более 1,5 см.

Программа BEACOPP escalated не рекомендуется к использованию у пожилых пациентов по причине высокой токсичности. Терапия сомати чески отягощенных пациентов обсуждается индивидуально.

Целью исследований, проводимых в настоящее время, является сни жение токсичности лечения без потери эффективности. В большинстве протоколов изучается возможность использования данных промежуточ ных ПЭТ исследований для стратификации пациентов на тех, кто может быть излечен укороченной программой, и тех, кто требует стандартного или более интенсивного лечебного подхода. По предварительным дан ным некоторых исследований, ПЭТ служит хорошим прогностическим

456

Протокол диагностики и лечения лимфомы Ходжкина

фактором в отношении неудачи лечения у пациентов с продвинутыми стадиями, леченных по схеме ABVD. Стратификация пациентов на ос новании данных ПЭТ, однако, пока еще не может быть отнесена к стан дартным подходам, поскольку метод не опробован в рандомизирован ных клинических исследованиях.

Предложенные ГНЦ факторы неблагоприятного прогноза и тактика лечения

В гематологической клинике ФГБУ ГНЦ на основании анализа ре зультатов лечения более 700 больных ЛХ были выделены следующие клинические и морфологические факторы неблагоприятного прогноза.

Клинические факторы:

большая масса опухоли (размер при КТ > 10 cм);

стремительная манифестация, дебют с В симптомов;

рост опухоли на протяжении, боль и сдавление сосудисто нервных пучков, лимфостаз; поражение лимфоузлов нетипичных локализаций (бедренные, под коленные, локтевые и т. д.).

Морфологические факторы:

синтициальный вариант нодулярного склероза;

лимфоидное истощение.

В связи с неудовлетворительными результатами лечения продвину тых стадий ЛХ по программам ABVD, Stanford 5, BEACOPP базисный и на основании собственного 20 летнего опыта лечения ЛХ (в том числе 10 летнего опыта лечения более 400 больных с выделенными нами фак торами неблагоприятного прогноза) мы считаем оптимальным на сего дняшний день следующий протокол лечения ЛХ.

Протокол терапии больных лимфомой Ходжкина

1. Отбор больных на лечение по протоколу

На лечение по протоколу принимаются пациенты в возрасте от 16 до 60 лет с впервые диагностированной лимфомой Ходжкина (все гистоло гические варианты).

2. Противопоказания к принятию больного на лечение по протоколу

Хроническая сердечная недостаточность III—IV функциональных классов (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, тя желые нарушения ритма и проводимости.

Почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина бо лее 0,25 ммоль/л, за исключением случаев, обусловленных специфи ческим поражением почечной паренхимы).

457

Лимфопролиферативные заболевания

Печеночная недостаточность (за исключением случаев, обусловлен ных специфическим поражением органа), острый гепатит (уровень сывороточного билирубина более 1,5 нормы, активность АЛТ и ACT более 3 норм, протромбиновый индекс менее 70%).

Тяжелая пневмония (дыхательная недостаточность — одышка более 30 дыхательных движений в минуту, артериальная гипоксемия — PaO2 менее 80 мм рт. ст.).

Сепсис (септикопиемические очаги, нестабильность гемодинамики, неэффективность антибиотической терапии).

Угрожающие жизни кровотечения (желудочно кишечный тракт, кровоизлияние в головной мозг, метроррагия).

Тяжелые психические нарушения (бред, продуктивная симптоматика).

Физическая несостоятельность, требующая постоянного ухода, вы раженная кахексия (уровень общего белка ниже 35 г/л).

Декомпенсированный сахарный диабет (глюкоза крови выше 15 ммоль/л).

Другие сопутствующие онкологические заболевания (рак легких, мо лочной железы, желудка и т. д.).

В случае если на момент поступления у пациента было одно из выше указанных состояний, но в результате интенсивного симптоматического лечения его удалось купировать (сепсис, пневмония, кровотечение, са харный диабет и т. д.), то больной может быть включен в исследование по протоколу.

3. Диагностика лимфомы Ходжкина

Диагноз ЛХ следует предположить у пациента с увеличением отдель ных групп лимфоузлов, иногда с симптомами интоксикации.

Диагноз основывается на гистологической картине биоптата опухо левой ткани. Пункционная биопсия не является достоверной и не может быть основой для точной диагностики. Во всех случаях, кроме гистоло гического исследования, желательно исследование отпечатка биопсиро ванной ткани (цитограмма).

Комплекс обязательных исследований для выявления распростра ненности (стадии) и степени активности ЛХ:

1)клинический анализ крови;

2)биохимический анализ крови (с ЛДГ);

3)коагулограмма;

4)КТ органов грудной и брюшной полости;

5)УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства (в от сутствие КТ брюшной полости), малого таза (по показаниям), пери ферических лимфоузлов, средостения;

6)двусторонняя трепанобиопсия костного мозга;

7)ЭКГ (по показаниям — ЭхоКГ);

8)для женщин — осмотр гинеколога с целью назначения овариопротек ции;

9)всем мужчинам до начала лечения предлагается провести криокон сервацию спермы в медицинских центрах по проведению ЭКО.

458

Протокол диагностики и лечения лимфомы Ходжкина

4. Протокол лечения лимфомы Ходжкина

При I и II стадиях ЛХ без прогностически неблагоприятных факторов проводят 4—6 курсов ABVD с последующей лучевой терапией на первич но вовлеченные области в дозе 30 Гр. При II и III стадиях с прогностиче ски неблагоприятными факторами и IV стадии проводят 4—8 курсов BEACOPP 14 и облучение остаточных образований размером более 2 см

вдозе 30 Гр.

Упожилых больных (старше 60 лет) даже при продвинутых стадиях ле чение проводится по программе ABVD с последующей лучевой терапией.

Убольных с локальными стадиями нодулярного лимфоидного преоб ладания может быть выбрана одна из предлагаемых тактик:

удаление лимфоузла с последующим наблюдением;

локальное облучение в дозе 30 Гр;

лечение по программе ABVD с ритуксимабом (4 курса). Генерализованные стадии нодулярного лимфоидного преобладания

лечатся по программе BEACOPP 14 (желательно с добавлением ритук симаба).

5. Тактика ведения при терапии по программе BEACOPP 14

Больным, принятым на лечение по протоколу, курсы химиотерапии проводят строго в соответствии с дизайном исследования.

До начала химиотерапии каждому больному назначают аллопуринол

вдозе 300 мг/м2 в сутки. С первого дня курса увеличивают объем вводи

мой жидкости до 2 литров в день. При большой опухолевой массе с пер вого дня курса назначают гидратирующую терапию в объеме 3 л/м2 при строгом контроле за диурезом и электролитными показателями.

Расчет доз цитостатических препаратов проводится в соответствии с площадью поверхности тела больного. Снижение доз препаратов не до пускается, за исключением оговоренных с Координационным центром ситуаций. Дозы цитостатических препаратов пересчитываются после ка ждого курса полихимиотерапии.

Спервого дня каждого курса необходимо назначение препаратов для профилактики пневмоцистной пневмонии: триметоприм/сульфаметок сазол (Бисептол, 480 мг 1 раз в день или 960 мг 2 раза в неделю).

Спервого дня каждого курса с гастропротективной целью назначают омепразол, по 20 мг 2 раза в сутки внутрь, или ранитидин, по 150 мг 2 раза

всутки внутрь, для профилактики стероидного остеопороза — препара

ты Кальций D3, по 1 таблетке в сутки.

Введение цитостатических препаратов у всех больных должно сопро вождаться введением противорвотных средств: ондансетрон (Латран или Зофран), 8 мг внутривенно однократно перед инфузией цитостатиков.

Во время химиотерапии проводится обработка полости рта антисеп тиками (Гексорал, Элюдрил, Стоматофит, растворы перманганата ка лия, фурацилина и др.).

Для повышения уровня лейкоцитов с 9 го дня курса химиотерапии вводят препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г КСФ) в дозе 300 мкг/сут (2—4 введения).

459

Лимфопролиферативные заболевания

При развитии глубокой тромбоцитопении рекомендуется с помощью трансфузий концентратов тромбоцитов поддерживать уровень тромбо цитов в периферической крови не менее 15 000—20 000 в 1 мкл; при вы сокой лихорадке и инфекционных осложнениях целесообразно увели чивать объем трансфузий тромбоцитов (уровень тромбоцитов не менее 25 000—30 000 в 1 мкл).

При снижении уровня гемоглобина ниже 60 г/л или развитии выражен ного анемического синдрома при более высоком уровне гемоглобина реко мендуется проведение заместительной терапии эритроцитной массой.

В процессе диагностики и лечения ЛХ наиболее грозными осложне ниями, с которыми могут встретиться практикующие врачи, являются синдром сдавления верхней полой вены и тромботические осложнения.

Синдром верхней полой вены (СВПВ) — неотложное состояние, свя занное с нарушением кровообращения в бассейне верхней полой вены [2]. В основе развития СВПВ лежат три основных патологических про цесса:

сдавление вены извне;

прорастание стенки вены злокачественной опухолью;

тромбоз верхней полой вены.

Течение СВПВ может быть острым или медленно прогрессирующим. Жалобы больного крайне разнообразны: головная боль, тошнота, голо вокружение, изменение внешности, осиплость голоса, кашель, дисфа гия, боли в грудной клетке, затрудненное дыхание, одышка, сонливость, обмороки, судороги. При физикальном обследовании выявляются наи более характерные признаки СВПВ: расширение, набухание вен шеи, грудной стенки и верхних конечностей; отек лица, шеи или верхнего плечевого пояса; цианоз или полнокровие лица (плетора); тахипноэ.

Для диагностики СВПВ бывает достаточно клинических данных и фи зикального обследования. Рентгенография грудной клетки в прямой и бо ковых проекциях и КТ показаны всем больным в случаях неотложных со стояний и при подозрении на нарушение проходимости верхней полой ве ны. При СВПВ целесообразно проведение КТ с контрастированием, ко торая позволяет уточнить контуры опухоли и степень поражения лимфатических узлов средостения. В некоторых клинических ситуациях полезно допплеровское УЗИ сонных или надключичных вен с целью диф ференциальной диагностики между тромбозом и внешней обструкцией.

Экстренные симптоматические мероприятия направлены на спасе ние жизни больного. Они необходимы, чтобы обеспечить поступление воздуха в легкие, ликвидировать непроходимость верхней полой вены и сдавление органов средостения. Кроме покоя, возвышенного положе ния и кислородотерапии, могут потребоваться трахеостомия, интубация, введение противосудорожных средств. Показано применение диурети ков (фуросемид, маннитол) и глюкокортикоидов. Рекомендуется введе ние гидрокортизона, от 100 до 500 мг внутривенно с последующим сни жением дозы каждые 6—8 ч с учетом клинической картины, или назначе ние преднизолона, 60—90 мг внутривенно, затем по 40—60 мг в сутки внутрь. Следует заметить, что эффективность глюкокортикоидов в дан

460

Протокол диагностики и лечения лимфомы Ходжкина

ной ситуации не была доказана в клинических исследованиях и реко мендации по их назначению сделаны на основании опыта применения в клинической практике. Решающее значение имеет экстренное начало курса полихимиотерапии.

При тромбозе вены показано лечение антикоагулянтами и фибрино литическими препаратами. Но эти препараты должны назначаться толь ко в тех случаях, когда диагноз тромбоза верхней полой вены подтвер жден флебографией или отсутствуют признаки улучшения при лечении другими методами [3—7].

По нашим клиническим данным, частота тромбозов при ЛХ наи меньшая среди всех опухолей лимфатической системы (5,9%). Наиболее часто тромбозы локализовались в венах нижних конечностей (41,5%), тромбоэмболия ветвей легочной артерии отмечена в 12% случаев. В 41,6% случаев причиной тромбоза была компрессия сосудов конгломе ратами лимфатических узлов, в 30,5% тромбоз развился в период выхода из миелотоксического агранулоцитоза (в основном у женщин, прини мающих контрацептивы). При проведении высокодозной терапии уве личения частоты тромботических осложнений не отмечено. Прямой связи тромбофилических мутаций с частотой тромбозов у больных с лимфомами не выявлено. Однако профилактика тромботических ослож нений показана больным ЛХ с большой массой опухоли, компрессией или прорастанием опухолью сосудов, больным пожилого возраста и па циенткам, получающим гормональные контрацептивы [8].

6. Мониторинг во время терапии

1.Подсчет баланса вводимой и выделяемой жидкости — ежедневно; АД, ЧСС, температура — два раза в день.

2.Гемограмма — 1 й и 8 й дни каждого курса полихимиотерапии, при наличии показаний — чаще.

3.Коагулограмма — еженедельно, при необходимости — чаще.

4.Биохимический анализ крови (электролиты, печеночные аминотранс феразы, креатинин) — как минимум в 1 й и 8 й дни каждого курса; при развитии осложнений, синдрома распада опухоли на фоне терапии ам фотерицином В, нефротоксичными антибиотиками — ежедневно.

5.Трепанобиопсия — при исходном вовлечении костного мозга после 4 го или 6 го курса полихимиотерапии.

6.КТ органов грудной клетки, брюшной полости, УЗИ брюшной по лости, периферических лимфоузлов — после каждых двух курсов хи миотерапии.

7.При подъеме температуры: рентгенография, КТ грудной клетки, в за висимости от очага инфекции — посевы (периферическая кровь, ка тетер, зев, моча, лаваж и др.).

8.При появлении неврологической симптоматики, головных болей, ме нингизма, сонливости, загруженности выполняют люмбальную пунк цию (посевы СМЖ на бактериальную и грибковую микрофлору, ис следования на герпетические инфекции) и КТ головного мозга.

9.ЭхоКГ — при наличии показаний.

461

Лимфопролиферативные заболевания

7. Снятие с лечения

При II стадии ЛХ без «bulky disease» при наличии признаков неблаго приятного прогноза проводят 4—6 курсов полихимиотерапии по про грамме ВЕАСОРР 14 (в отсутствие остаточных образований после 4 кур сов завершают терапию).

При II стадии с «bulky disease» и III—IV стадиях ЛХ проводят 6—8 кур сов полихимиотерапии по программе ВЕАСОРР 14. Количество курсов определяется динамикой регрессии опухоли: при продолжающемся уменьшении размера остаточного образования после 6 го курса (по срав нению с 4 м курсом) проводят еще 2 курса полихимиотерапии (всего 8 курсов). Если динамики после 6 го курса нет и нет клинических при знаков болезни, полихимиотерапию завершают и при остаточных обра зованиях размером более 2 см проводят лучевую терапию в дозе 30 Гр. Дополнительным методом оценки эффективности лечения, помимо КТ, может служить УЗИ средостения и периферических лимфоузлов (важ ный признак — отсутствие васкуляризации лимфоузлов при ремиссии) и ПЭТ, которую проводят через 4 недели после полихимиотерапии.

При трудностях в трактовке результатов КТ, УЗИ и ПЭТ целесообраз ны дополнительная консультация данных, записанных на электронных носителях, со специалистами и коллегиальное решение о дальнейшей тактике терапии.

Через 3 месяца после завершения лечения больным проводят полное контрольное обследование (анализ периферической крови, биохимиче ский анализ крови, УЗИ, КТ и т. д.). При наличии ремиссии следующие контрольные обследования проводят каждые 6 месяцев в течение перво го года, далее ежегодно.

Полная ремиссия констатируется при полном отсутствии клинических признаков болезни и отсутствии остаточных образований. При наличии стабильных остаточных образований и отсутствии клинических призна ков болезни констатируется неуточненная полная ремиссия и, в отсутст вие отрицательной динамики в течение 1 года, — полная ремиссия забо левания. При возможности выполнения ПЭТ полная ремиссия устанав ливается сразу, если остаточные образования ПЭТ негативны.

Прогрессия заболевания констатируется при появлении во время лечения новых очагов поражения и/или увеличении первичных очагов поражения. Прогрессию заболевания необходимо подтверждать гистологически.

Рецидивы заболевания — ранние (в течение первого года) и поздние — также подтверждаются гистологически.

8. Тактика лечения при прогрессии и рецидивах лимфомы Ходжкина

При прогрессии и раннем рецидиве ЛХ больного переводят на поли химиотерапию второй линии по программам DexaBEAM или DHAP с перспективой высокодозной терапии с аутологичной трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток.

При позднем рецидиве после достижения ремиссии также проводит ся консолидация высокодозной терапией с аутологичной транспланта цией стволовых гемопоэтических клеток.

462