terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Протокол лечения хронического лимфолейкоза

безрецидивная выживаемость у больных, достигших ремиссии после 4 и 6 циклов терапии.

Оптимальный режим терапии у пожилых пациентов не определен. Хлорамбуцил остается формальным стандартом, однако эффектив ность этого препарата невысока. В протоколе сравниваются два режи ма — хлорамбуцил + ритуксимаб (LR) и дозоредуцированный режим FCR Lite.

1.3. Распределение пациентов на терапевтические группы

Хронический лимфолейкоз может служить классической моделью опухоли у пожилого человека: у большинства пациентов это заболевание выявляется в возрасте старше 60 лет. Поэтому возраст, число и тяжесть сопутствующих заболеваний в большей мере определяют цели лечения, нежели биологическая характеристика опухолевых клеток [8]. У пациен тов с хорошим соматическим статусом без сопутствующих заболеваний необходимо стремиться к достижению полной ремиссии, по возможно сти молекулярной, поскольку только такая тактика может привести к увеличению продолжительности жизни. У больных преклонного возрас та необходимо стремиться к достижению эффективного контроля над опухолью, избегая неоправданной токсичности. У пациентов старческо го возраста с органными недостаточностями цель лечения — паллиатив ная.

Неоднократно показано, что хронологический возраст неадекватно отражает биологический возраст [23—25]. Предложено множество шкал для оценки числа и тяжести сопутствующих заболеваний. Больше всего в клинических испытаниях апробировалась шкала CIRS (Cumulative Illness Rating Score, кумулятивный индекс коморбидности). Эта шкала наиболее воспроизводима, ее дискриминирующая способность неодно кратно показана [25]. Шкала основана на оценке 14 систем. В каждой системе выделяются четыре степени тяжести. Сумма баллов, получен ных при оценке всех систем, составляет индекс коморбидности. В зави симости от индекса коморбидности и ожидаемой продолжительности жизни пациенты распределяются на три группы (табл. 2).

Таблица 2. Подразделение больных ХЛЛ на группы

473

Лимфопролиферативные заболевания

Вданном протоколе предусмотрена дифференцированная терапия для молодых и пожилых пациентов. Шкала CIRS предоставляется в виде компьютерной программы по запросу исследователя.

Впротокол для молодых пациентов включаются больные в возрасте моложе 60 лет, а также больные в возрасте от 61 до 69 лет с индексом ко морбидности 6 и менее. В рамках этого протокола исследуются эффек тивность и токсичность режима FCR. Основной исследовательский во прос: возможно ли сокращение числа циклов FCR у больных с полным ранним ответом?

Впротокол для пожилых включаются первичные больные ХЛЛ стар ше 70 лет, а также пациенты в возрасте от 61 до 69 лет с индексом комор бидности 7 и более. Пожилые пациенты рандомизируются на группы LR (хлорамбуцил + ритуксимаб) и FCR Lite (вариант FCR с редукцией доз флударабина и циклофосфамида). Основной исследовательский вопрос: какой режим лучше у пожилых пациентов?

Пациенты с органными недостаточностями не включаются в иссле дование, поскольку тактика ведения этих пациентов исключительно паллиативная. Схемы протоколов представлены на рисунках.

2.Схемы протоколов

2.1. Схема протокола для молодых пациентов

В протокол включаются следующие категории больных ХЛЛ: Все больные моложе 60 лет

В возрасте от 61 до 69 лет с индексом коморбидности 6 и менее

Обследование в ГНЦ

FCR, циклы 1, 2

Промежуточная оценка эффекта, МОБ

Прогрессия

Снятие с протокола

FCR, циклы 3—6

Финальная оценка ответа в ГНЦ Определение МОБ

Наблюдение 1 раз в 3 месяца (анализ крови, УЗИ, осмотр) в течение 5 лет

474

Протокол лечения хронического лимфолейкоза

2.2. Схема протокола для пожилых пациентов

В протокол включаются следующие категории больных ХЛЛ: Все больные старше 70 лет

В возрасте от 61 до 69 лет с индексом коморбидности 7 и более

Наблюдение 1 раз в 3 месяца (анализ крови, УЗИ, осмотр) в течение 5 лет

Примечание: снятие с протокола возможно на любом этапе при развитии тяжелой токсичности.

3. Критерии включения в протокол

1.Диагноз хронического лимфолейкоза, доказанный по иммунофено типу.

2.Отсутствие специфической терапии в анамнезе.

3.Наличие показаний к терапии (стадии B, C, стадия A c прогрессией).

4.Отсутствие тяжелой органной недостаточности.

5.Отсутствие некурабельной инфекции.

3.1. Критерии для молодых пациентов

1. Возраст моложе 60 лет.

2. Возраст от 61 до 69 лет + индекс коморбидности 6 и менее.

3.2. Критерии для пожилых пациентов

1.Возраст старше 70 лет.

2.Возраст от 61 до 69 лет + индекс коморбидности 7 и более.

475

Лимфопролиферативные заболевания

3.3. Определение стадии А с прогрессией

Время удвоения лимфоцитов менее 6 мес.

Устойчивый рост размеров лимфатических лимфоузлов или селе зенки.

Симптомы интоксикации (похудание, лихорадка, выраженная утом ляемость, если все другие причины исключены).

4. Критерии исключения

1.Лимфома из малых лимфоцитов (в отсутствие лимфоцитоза и пора жения костного мозга единообразная оценка ремиссий невозможна: критерии ремиссии для лимфомы из малых лимфоцитов отличаются от критериев ремиссии ХЛЛ: они такие же, как при лимфомах).

2.Наличие второй опухоли на момент включения в протокол (кроме ба залиомы кожи). Химиотерапия по поводу второй опухоли, проведен ная в течение 12 месяцев до начала терапии по поводу ХЛЛ.

3.Вирусный гепатит B (противопоказание к назначению ритуксимаба). При носительстве HBsAg пациент может быть включен в протокол по договоренности при условии профилактического назначения лами вудина или энтекавира.

4.Наличие инфекционного заболевания, которое не может быть устра нено на момент включения.

5.Наличие ВИЧ инфекции.

6.Клиренс креатинина < 30 мл/мин (противопоказание к назначению флударабина).

7.Наличие сердечной недостаточности III—IV класса по NYHA.

8.Наличие печеночной недостаточности, наличие острого гепатита.

9.Невозможность проведения терапии в полном объеме.

10.Синдром Рихтера.

11.Анафилактические реакции в анамнезе на моноклональные антите ла, мышиные белки и компоненты ритуксимаба.

5. Диагноз, классификация и показания к терапии

5.1. Критерии диагноза «хронический лимфолейкоз»

1.Повышение абсолютного числа клональных В лимфоцитов > 5 × 109/л.

2.Иммунофенотипическая характеристика клональных В лимфоци тов: коэкспрессия CD19/CD5/CD23, слабая или отсутствующая экс прессия CD20, CD79b и FMC7.

3.Клетки ХЛЛ могут иметь разную морфологию. К ХЛЛ относятся все случаи, когда число атипичных крупных клеток или пролимфоцитов составляет менее 55%. Если число атипичных клеток более 55%, диаг ностируют В клеточный пролимфоцитарный лейкоз.

476

Протокол лечения хронического лимфолейкоза

5.2. Критерии диагноза «лимфома из малых лимфоцитов»1

1.Гистологически и иммунологически верифицированный диагноз лимфомы из малых лимфоцитов.

2.Абсолютное число клональных В лимфоцитов с фенотипом, харак терным для ХЛЛ, не превышает 5 × 109/л.

3.Наличие в клинической картине лимфаденопатии, спленомегалии, иммунных или инфильтративных цитопений.

5.3. Критерии диагноза «моноклональный В клеточный лимфоцитоз»2

1. Абсолютное число клональных В лимфоцитов с фенотипом, харак терным для ХЛЛ, не превышает 5 × 109/л.

2. Отсутствие лимфаденопатии, органомегалии, цитопении и любых симптомов, связанных с ХЛЛ.

5.4. Стадии по J. Binet

Стадии ХЛЛ по J. Binet приведены в табл. 3.

Таблица 3. Стадии ХЛЛ по J. Binet

Перед установлением стадии необходимо исключить другие причины анемии: дефицит железа, витамина B12, аутоиммунный гемолиз.

Под лимфатическими областями понимаются:

1)шейные лимфоузлы и лимфоидные образования вальдейерова кольца (неважно, с одной или с двух сторон);

2)подмышечные лимфоузлы (неважно, с одной или с двух сторон);

3)паховые лимфоузлы (неважно, с одной или с двух сторон);

4)печень — пальпаторное увеличение;

5)селезенка — выступает из под реберной дуги.

1 Хронический лимфолейкоз и лимфома из малых лимфоцитов — разные прояв ления одной болезни. Пациенты с лимфомой из малых лимфоцитов не должны включаться в протокол, поскольку при этой болезни опухолевые клетки могут не определяться в крови и костном мозге. Оценка эффективности терапии у боль ных ХЛЛ основывается на оценке числа клеток ХЛЛ в крови и костном мозге, в то время как ремиссия при лимфоме из малых лимфоцитов должна оцениваться по универсальным критериям для лимфом.

2 Отношения между ХЛЛ, лимфомой из малых лимфоцитов и моноклональным В клеточным лимфоцитозом показаны на рис. 1.

477

Лимфопролиферативные заболевания

Рисунок 1. Диагноз ХЛЛ, лимфомы из малых лимфоцитов и моноклонально го В клеточного лимфоцитоза.

5.5. Показания к началу терапии

Терапию начинают при наличии по крайней мере одного из шести пе речисленных ниже признаков.

1.Нарастающая в динамике анемия и/или тромбоцитопения, обусловлен ная замещением костного мозга клетками ХЛЛ.

2.Селезенка:

массивная спленомегалия (6 см и более из под реберной дуги);

нарастающая в динамике спленомегалия;

наличие осложнений со стороны селезенки.

3. Лимфатические узлы:

массивная лимфаденопатия (наибольший диаметр хотя бы одного лимфоузла > 10 см);

отчетливый рост размеров лимфатических узлов в динамике.

4. Лимфоцитоз:

повышение числа лимфоцитов более чем на 50% за 2 месяца; время удвоения лимфоцитов менее 6 месяцев.

5.Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к глюко кортикоидам.

6.Наличие В симптомов:

потеря более 10% веса за 6 месяцев, если пациент не предпринимал специальных мер к похуданию и нет другой причины, объясняющей похудание;

слабость (более 2 баллов по шкале ECOG), нетрудоспособность; фебрильная лихорадка, сохраняющаяся более 2 недель, без признаков активной инфекции; ночные поты длительностью более месяца без признаков инфекции.

Оценка времени удвоения лимфоцитов

Время удвоения лимфоцитов — простой клинический показатель, позволяющий сориентироваться в прогнозе ХЛЛ. Этот показатель до

478

Протокол лечения хронического лимфолейкоза

полняет стадии ХЛЛ, поскольку констатация стадий не учитывает ско рость прогрессии ХЛЛ. Время удвоения более 12 месяцев характеризует группу больных с относительно благоприятным прогнозом. У больных с временем удвоения менее 6 месяцев медиана выживаемости существен но меньше, чем у больных ХЛЛ в целом. Показатель рассчитывается сле дующим образом:

Время удвоения лимфоцитов = (Исходное абсолютное число лимфоцитов × Число месяцев между измерениями) / Разница между вторым и первым измерениями абсолютного числа лимфоцитов.

Оценка времени удвоения должна проводиться с интервалом не ме нее 2—3 месяца. В связи с нередкими колебаниями лимфоцитоза боль ных с исходным лимфоцитозом < 30 × 109/л целесообразно наблюдать дольше. Факторы, содействующие повышению лимфоцитоза, должны быть исключены.

Время удвоения лимфоцитов может меняться на протяжении бо лезни и нередко имеет двухфазный характер. У многих пациентов с ХЛЛ в течение многих лет может наблюдаться фаза плато лимфоцито за. В этот период число лимфоцитов может колебаться в довольно ши роких пределах. Оценка времени удвоения лимфоцитов более досто верна, если при повторном определении число лимфоцитов превыша ет 50 × 109/л.

6. Терапия

6.1. План обследования перед началом терапии

Перед началом терапии должны быть выполнены следующие иссле дования.

1.Пальпация лимфоузлов, печени, селезенки, осмотр миндалин.

2.Общий анализ крови c определением уровня тромбоцитов и ретику лоцитов.

3.Иммунофенотипирование крови, если не выполнялось ранее.

4.Трепанобиопсия и миелограмма.

5.Биохимический анализ крови, включающий определение белка, би лирубина, креатинина, мочевой кислоты, аминотрансфераз и ЛДГ.

6.Электрофорез и иммунохимическое исследование сыворотки и мо чи.

7.Прямая проба Кумбса.

8.УЗИ брюшной полости. УЗИ периферических лимфоузлов относится к желательным, но не обязательным процедурам.

9.Рентгенография грудной клетки.

10.Определение маркеров гепатитов В, С и цитомегаловирусной инфек ции.

11.Цитогенетическое исследование и/или FISH.

479

Лимфопролиферативные заболевания

Остальные исследования выполняются исходя из клинических пока заний.

Примечания

Оценка минимальной остаточной болезни проводится после 2 го цикла.

При финальной оценке эффекта сначала проводится исследование крови. Если в крови выявляются опухолевые клетки, в исследовании костного мозга нет необходимости (при условии, что у пациента нет цитопении). Если в крови не выявляются опухолевые клетки, необхо димо выполнить исследование костного мозга с оценкой МОБ. Пол ная ремиссия констатируется только в случае отстутствия МОБ в кро ви и костном мозге.

Компьютерная томография относится к желательным, но необяза тельным процедурам.

Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на выбор терапии, является делеция 17p. Рекомендуется проводить скрининг на делецию 17p у всех больных, имеющих показания к нача лу терапии. Hе рекомендуется проводить FISH пациентам, у которых нет показаний к началу терапии.

6.2.Предфаза

Убольных с гиперлейкоцитозом (> 200 × 109/л) перед началом тера пии рекомендуется проведение предфазы — хлорамбуцилом или цикло фосфамидом по решению лечащего врача. Один из алкилирующих пре

паратов назначается до снижения числа лейкоцитов ниже 100— 150 × 109/л. При наличии анемии или тромбоцитопении к алкилирующе му препарату может быть добавлен преднизолон.

6.3. Режим FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб)

Внутривенный вариант

1 й цикл:

Флударабин, 25 мг/м2 в/в в дни 2—4. Циклофосфамид, 250 мг/м2 в/в в дни 2—4. Ритуксимаб, 375 мг/м2 в/в в день 1.

2—6 й циклы:

Флударабин, 25 мг/м2 в/в в дни 1—3. Циклофосфамид, 250 мг/м2 в/в в дни 1—3. Ритуксимаб, 500 мг/м2 в/в в день 1.

Пероральный вариант

Флударабин, 40 мг/м2 внутрь в дни 2—4. Циклофосфамид (Эндоксан), 250 мг/м2 внутрь в дни 2—4. Ритуксимаб, 375 мг/м2 в/в в день 1.

2—6 й циклы:

Флударабин, 40 мг/м2 внутрь в дни 1—3.

480

Протокол лечения хронического лимфолейкоза

Циклофосфамид (Эндоксан), 250 мг/м2 внутрь в дни 1—3. Ритуксимаб, 500 мг/м2 в/в в день 1.

При плохой переносимости перорального режима из за тошноты, рвоты, диареи можно проводить терапию в 5 дневном режиме.

Схема:

Циклофосфамид (Эндоксан), 150 мг/м2 в сутки внутрь после завтрака в дни 1—5.

Флударабин, 24 мг/м2 в сутки внутрь после обеда в дни 1—5. Внимание! Проведение 5 дневного курса FC перорально в стандарт

ных (нередуцированных) дозах опасно развитием смертельной апла зии.

Курсы повторяются каждые 28 дней. Следующий цикл начинается в день 29.

Продолжительность лечения: 6 циклов.

6.4. Режим FCR Lite (редуцированный вариант режима, содержащего флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб)

Внутривенный вариант

1 й цикл:

Флударабин, 20 мг/м2 в/в в дни 2—4. Циклофосфамид, 150 мг/м2 в/в в дни 2—4. Ритуксимаб, 375 мг/м2 в/в в день 1.

2—6 й циклы:

Флударабин, 20 мг/м2 в/в в дни 1—3. Циклофосфамид, 150 мг/м2 в/в в дни 1—3. Ритуксимаб, 500 мг/м2 в/в в день 1.

Пероральный вариант

1 й цикл:

Флударабин, 32 мг/м2 внутрь в дни 2—4. Циклофосфамид (Эндоксан), 150 мг/м2 внутрь в дни 2—4. Ритуксимаб, 375 мг/м2 в/в в день 1.

2—6 й циклы:

Флударабин, 32 мг/м2 внутрь в дни 1—3. Циклофосфамид (Эндоксан), 150 мг/м2 внутрь в дни 1—3. Ритуксимаб, 500 мг/м2 в/в в день 1.

Курсы повторяются каждые 28 дней. Следующий цикл начинается в день 29.

Продолжительность лечения: 6 циклов.

6.5. Модификация доз при проведении терапии флударабин содержащими режимами

1.Во время терапии флударабин содержащими режимами необходимо выполнение анализов крови на 8, 15 и 25 й дни курса. На 8 й день ру

481

Лимфопролиферативные заболевания

тинно выполняются общий и биохимический анализы крови. Анализы в этот срок позволяют оценить непосредственную токсичность курса. На 15 й день выполняется общий анализ крови, поскольку на этот пе риод приходится пик снижения числа нейтрофилов. На 25—28 й день курса снова выполняются общий и биохимический анализы крови. Эти анализы позволяют оценить готовность к следующему циклу.

2.Вопрос о назначении ростовых факторов во время терапии флудара бином решается индивидуально лечащим врачом. FCR относится к режимам, вызывающим фебрильную нейтропению менее чем у 20% больных. Также важно, что FCR не вызывает мукозита. Поэтому первичная профилактика ростовыми факторами не показана. Вто ричная профилактика возможна. На фоне применения препаратов гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г КСФ) воз можно достижение быстрого эффекта, однако на последующих цик лах может развиться стойкая длительная нейтропения, которая сдела ет невозможным проведение 6 циклов терапии. Об этой специфиче ской особенности лечения больных флударабином следует помнить. Предпочтительнее бороться с токсичностью путем модификации доз. Редукция доз приводит к снижению эффективности, однако хрони ческий лимфолейкоз — некурабельная болезнь и недостижение пол ной ремиссии не критично. Затяжная цитопения после флудара бин содержащего режима может быть опаснее для пациента.

3.Следующий курс допустимо начинать, если число тромбоцитов боль ше 50 × 109/л, число нейтрофилов больше 1,5 × 109/л. В протоколе пре дусмотрено два уровня редукции доз (табл. 4).

4.Редукция доз по поводу цитопении, сохраняющейся к началу следующе го курса

Допустимая задержка терапии — 2 недели. Пациент может быть ос тавлен в протоколе при задержке в 4 недели. При большей задержке вопрос решается индивидуально.

При уровне нейтрофилов < 1,5 × 109/л или тромбоцитов < 50 × 109/л начало курса откладывается на 1 неделю. При восстановлении пока зателей лечение продолжается в тех же дозах или в сниженных — по решению врача.

Таблица 4. Схемы редукции доз флударабина и циклофосфамида

482