terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Протокол лечения хронического лимфолейкоза

Если при задержке в 2 недели показатели остаются в прежних преде лах, на следующем курсе дозы редуцируют до 1 го уровня.

Если, несмотря на редукцию доз, межкурсовые промежутки не вы держиваются, дозы редуцируют до 2 го уровня.

При глубокой персистирующей цитопении, обусловленной, по мне нию лечащего врача, именно токсическим действием химиотерапии (нейтрофилы < 0,5 × 109/л, тромбоциты < 20 × 109/л или наличие ге моррагического синдрома), терапию отменяют до восстановления показателей. Возобновление терапии — по решению лечащего врача.

При снижении гемоглобина на 50% от исходного уровня терапия мо жет быть отложена до 4 недель. В такой ситуации необходимо провести детальное исследование для исключения гемолитической анемии. По сле исключения гемолиза рекомендуется назначение эритропоэтина.

Внимание! При существенном снижении уровня гемоглобина нуж но в первую очередь исключить аутоиммунный гемолиз. Положи тельная проба Кумбса является противопоказанием к проведению дальнейшей терапии флударабин содержащими режимами.

5. Редукция доз по поводу цитопении, наблюдающейся в межкурсовом про

межутке

Если на 14 й день курса уровень нейтрофилов составляет < 0,5 × 109/л и/или число тромбоцитов < 50 × 109/л, можно рассмотреть вопрос о редукции доз флударабина и циклофосфамида до 1 го уров ня даже при условии полного восстановления показателей к началу следующего курса. Это особенно важно, если в двух последователь ных циклах уровень нейтрофилов на 14 й день составляет < 0,5 × 109/л

и наблюдается тенденция к усугублению нейтропении.

6.Модификация доз при снижении креатинина

Флударабин противопоказан при клиренсе креатинина < 30 мл/мин. При клиренсе креатинина 30—60 мл/мин следует реду цировать дозы циклофосфамида и флударабина до 1 го уровня, начи ная с первого цикла. На втором цикле часто происходит повышение клиренса креатинина до нормы. В этом случае необходим переход к полным дозам.

Формула Кокрофта—Голта для предсказания СКФ исходя из уровня креатинина сыворотки:

Мужчины, СКФ (мл/мин) = [Вес тела (кг) × (140 – Возраст)] / [72 × Креатинин (мг/дл)].

Женщины, СКФ (мл/мин) = [Вес тела (кг) × (120 – Возраст)] / [72 × Креатинин (мг/дл)].

Альтернативная формула:

Мужчины, СКФ (мл/мин) = [1,23 × (140 – Возраст) × Вес тела (кг)] / Креатинин (мкмоль/л).

Женщины, СКФ (мл/мин) = [1,04 × (120 – Возраст) × Вес тела (кг)] / Креатинин (мкмоль/л).

483

Лимфопролиферативные заболевания

Формула пересчета концетрации креатинина из мкмоль/л в мг/дл:

Креатинин (мг/дл) = Креатинин (мкмоль/л) / 88,4.

7. Модификация доз ритуксимаба

Не проводится. У пожилых пациентов при риске сердечно сосуди стых осложнений на фоне синдрома высвобождения цитокинов вве дение ритуксимаба можно разделить на 2 раза.

8.Тактика ведения больных с миелосупрессией при проведении режима FCR Lite

Такая же, как при проведении FCR. Дозы препаратов в этом случае редуцируют до 2 го уровня.

6.6. Инфекции и сопроводительная терапия при проведении флударабин содержащих режимов

Во время терапии для профилактики инфекций необходимо тща тельно соблюдать гигиенические меры (выдать пациенту на руки па мятку).

При развитии инфекции в межкурсовом промежутке очередной цикл не начинают до ее полного разрешения. Допустимая задержка — до 4 не дель. Если инфекция не завершилась к 4 й неделе, вопрос о продолже нии терапии данным режимом решают индивидуально.

При развитии одного эпизода сепсиса во время терапии лечение пре кращают до полного купирования инфекции. Если есть возможность проводить лечение дальше, дозы редуцируют до 2 го уровня или продол жают лечение в 2 дневном формате.

При развитии одного эпизода опоясывающего лишая во время тера пии на весь последующий период лечения назначают валацикловир по 1000 мг в сутки. Если эпизод опоясывающего лишая был давно, назнача ют валацикловир по 500 мг в сутки. Пациент должен быть четко проин формирован о клинических проявлениях опоясывающего лишая и о не обходимости немедленно звонить врачу при подозрении на него.

В отсутствие условий, оговоренных ниже, профилактическая анти бактериальная терапия не показана. Назначение профилактической ан тибактериальной терапии может быть целесообразно:

пожилым больным;

пациентам, у которых на фоне лечения наблюдаются рецидивирую щие инфекции;

пациентам с большой давностью болезни;

пациентам, у которых на фоне лечения наблюдается нейтропения < 0,5 × 109/л, длительностью более 7 дней.

Если лечение проводится в амбулаторном режиме, оправдано назна чение с профилактической целью левофлоксацина по 500 мг в сутки с 11 го по 16 й день курса или на ожидаемый исходя из предшествующего опыта период нейтропении. Профилактическая антибактериальная те рапия проводится в течение всего периода лечения.

484

Протокол лечения хронического лимфолейкоза

Внутривенный иммуноглобулин

Введение этого препарата в терапевтических дозах каждые 3 недели снижает частоту инфекций на 10%. Учитывая стоимость, практика на значения внутривенного иммуноглобулина с профилактической целью признана нецелесообразной. Согласно нашему опыту, назначение им муноглобулина может содействовать разрешению затянувшейся инфек ции или прекращать непрерывно рецидивирующие инфекции. Введение препарата более обосновано у пациентов, у которых уровень антител класса IgG в сыворотке ниже 3 г/л. Стандартная доза — 400 мг/кг; вся до за препарата вводится за 1 день. Допустимо использовать меньшую дозу, а именно 250 мг/кг. В двух исследованиях показано, что внутривенный иммуноглобулин в этой дозе не менее эффективен [26, 27].

6.7. Схема хлорамбуцил + ритуксимаб (LR)

1 й цикл:

Хлорамбуцил, 10 мг/м2 внутрь в дни 1—7. Ритуксимаб, 375 мг/м2 в/в в день 1.

2—6 й циклы:

Хлорамбуцил, 10 мг/м2 внутрь в дни 1—7. Ритуксимаб, 505 мг/м2 в/в в день 1.

Продолжительность лечения: 6 циклов или до максимального ответа плюс 1 курс.

Следующий цикл начинается на 29 й день.

Рекомендации по применению хлорамбуцила

Хлорамбуцил принимают натощак; если препарат плохо переносится, то после еды. Вся суточная доза принимается за один прием. Основным побочным эффектом хлорамбуцила является миелосупрессия. Препарат особенно токсичен в отношении мегакариоцитарного ростка. Редко быва ют сыпь, тошнота. Следует помнить, что у пожилых пациентов хлорамбу цил может вызывать судороги. Как правило, при этом в анамнезе имеется инсульт, нарушение мозгового кровообращения или черепно мозговая травма.

Оптимальной схемы назначения хлорамбуцила не разработано. При меняются несколько схем, и нет данных, демонстрирующих превосход ство какой либо из них. Можно выделить два существенно различаю щихся способа назначения хлорамбуцила: постоянная длительная и кур совая терапия. В ГНЦ используется курсовая терапия. Доза 10 мг/м2 в те чение 7 дней является умеренной и, как правило, не вызывает осложне ний. Оценка анализов крови в межкурсовом промежутке позволяет так подбирать дозу в каждом цикле, чтобы получить максимум преимущест ва от препарата.

Редукция доз хлорамбуцила из за токсичности

При курсовой терапии рекомендуется пользоваться следующей схемой редукции доз, применявшейся в нескольких клинических ис

485

Лимфопролиферативные заболевания

пытаниях (табл. 5). Учитываются минимальные значения уровней ге моглобина, тромбоцитов или нейтрофилов в межкурсовом проме жутке.

Как правило, в редукции дозы более чем на 50% нет необходимости. При такой токсичности препарат отменяют и назначают другой вариант терапии.

Таблица 5. Схема редукции доз хлорамбуцила

Добавление преднизолона

У больных со стадией С (анемия и тромбоцитопения) к хлорамбуцилу может быть добавлен преднизолон. Преднизолон при ХЛЛ безопасно на значать только в виде коротких курсов (в рамках протокола — не более ме сяца, включая период отмены). Доза преднизолона колеблется от 40 до 100 мг/сут. На последующих курсах преднизолон по возможности отменя ют. Пролонгированного назначения преднизолона рекомендуется все мерно избегать.

Сопроводительная терапия

Сопроводительная терапия обычно не требуется.

6.8.Рекомендации по введению ритуксимаба

Впроцедурной, где проводится введение ритуксимаба, должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий на слу чай анафилактической реакции.

За 30—60 минут до начала введения ритуксимаба проводят премеди кацию. Пациенту вводят антигистаминный препарат, гормональный препарат и парацетамол.

Введение ритуксимаба начинают со скоростью 50 мл в час. Такую скорость выдерживают в течение часа. В это время за больным необходи мо внимательно следить. При первом введении ритуксимаба рекоменду ется каждые 15—20 минут измерять артериальное давление и пульс, каж дый час — температуру. Далее эти показатели оценивают один раз в час. Если реакций на ритуксимаб нет, скорость введения каждый час повы шают на 50 мл/ч, максимальная скорость — 400 мл/ч.

Если первое введение ритуксимаба прошло без реакций, на после

486

Протокол лечения хронического лимфолейкоза

дующих циклах можно начинать со скорости 100 мл/ч и увеличивать ее на 100 мл/ч, но не более 400 мл/ч.

Если наблюдается умеренная реакция (например, повышение темпе ратуры < 38°С), введение временно приостанавливают или снижают ско рость на 50 мл/ч.

Если появляются:

осиплость голоса и заложенность носа,

бронхоспазм,

аллергическая реакция (сыпь на коже),

лихорадка с потрясающим ознобом,

снижение артериального давления, необходимо остановить инфузию и повторить премедикацию. По по

казаниям вводят:

преднизолон, 100—200 мг, или дексаметазон, 4—8 мг, внутривенно в 100 мл физиологического раствора;

бронходилататоры;

наркотические анальгетики.

При успешном купировании перечисленных осложнений введение ритуксимаба возобновляют на следующий день.

7. Оценка эффекта

Эффект терапии оценивается по физикальным данным и анализу крови перед каждым следующим курсом.

Окончательная оценка эффекта проводится в срок от 1 до 3 месяцев после завершения терапии.

Критерии оценки эффективности

Полная ремиссия

Полная ремиссия — исчезновение всех проявлений болезни.

Частичная ремиссия

Частичная ремиссия — сокращение опухоли более чем на 50%.

Прогрессия

Отрицательная динамика со стороны по крайней мере одного прояв ления опухоли (нарастание лимфоцитоза, рост размеров лимфоузлов, рост размеров селезенки).

Стабилизация опухоли

Ответ в пределах от –49% до +49%.

Детальные рекомендации по оценке эффективности терапии приве дены в следующих разделах.

Графическая демонстрация критериев эффективности приведена на рис. 2.

487

Лимфопролиферативные заболевания

Рисунок 2. Наглядная демонстрация критериев эффективности. ПР — пол ная ремиссия, ЧР — частичная ремиссия.

7.1. Краткая характеристика ответа на терапию

Ответ на терапию оценивается по двум группам признаков: группа А относится к массе опухоли; группа B — к восстановлению костного мозга (табл. 6).

Таблица 6. Краткая характеристика ответа на терапию

488

Протокол лечения хронического лимфолейкоза

7.2. Полная ремиссия (ПР)

Полная ремиссия — исчезновение всех проявлений болезни.

Сроки обследования

В отсутствие признаков прогрессии на фоне лечения оценка полноты ремиссии проводится в течение 3 месяцев после завершения терапии (минимум через 1 месяц; оптимальный срок — 2—3 месяца от последнего дня введения препаратов).

Физикальное обследование

Отсутствие лимфоцитоза в периферической крови.

Отсутствие значимой лимфаденопатии при физикальном исследова нии (допускается наличие единичных увеличенных лимфоузлов раз мерами до 1,5 см).

Отсутствие спленомегалии и гепатомегалии при физикальном иссле довании.

Отсутствие В симптомов.

УЗИ и компьютерная томография

Выполнение УЗИ обязательно в любом случае. Если по данным фи зикального исследования и картины крови констатируется полная ре миссия, целесообразно выполнение компьютерной томографии.

Отсутствие увеличенных лимфоузлов (более 1,5 см) при КТ грудной клетки и брюшной полости.

Нормальные размеры печени и селезенки по данным КТ.

Анализ крови

Гранулоциты более 1,5 × 109/л.

Тромбоциты более 100 × 109/л. Гемоглобин более 110 г/л без трансфузий.

Трепанобиопсия

Больным в полной ремиссии обязательно проводится трепанобиопсия через 2—3 месяца после окончания последнего курса. При полной ремис сии в костном мозге не должно быть лимфоидной инфильтрации, но мо гут выявляться нодулярные скопления лимфоцитов, экспрессирующие Т клеточные маркеры. Во всех случах остаточной нодулярной инфильтра ции должно выполняться иммуногистохимическое исследование.

Если в костном мозге выявляется гипоплазия или аплазия, исследо вание повторяют через 1—2 месяца при восстановлении показателей крови. Интервал между окончанием терапии и оценкой костного мозга не должен превышать 6 месяцев.

Полная цитопеническая ремиссия (ПРц)

Констатируется у больных, у которых выявляется полная ремиссия, но в течение 6 и более месяцев сохраняется цитопения, связанная не с

489

Лимфопролиферативные заболевания

ХЛЛ, а с токсическим действием химиотерапии. В костном мозге, как правило, выявляется аплазия.

7.3. Частичная ремиссия (ЧР)

Частичная ремиссия — сокращение опухоли более чем на 50%. Счита ется положительным результатом лечения.

Сроки обследования

В отсутствие признаков прогрессии на фоне лечения оценка частич ной ремиссии проводится в сроки от 1 до 3 месяцев от последнего курса. При констатации частичной ремиссии необходима ее повторная оценка через 2—3 месяца, поскольку критерии частичной ремиссии должны со блюдаться по крайней мере в течение 2 месяцев. В данном протоколе можно ориентироваться на данные УЗИ. КТ — желательное, но не необ ходимое исследование.

Порядок обследования

Частичную ремиссию подтверждают дважды с интервалом минимум 2 месяца.

Признаки группы А

1.Снижение уровня лимфоцитов более чем на 50% по сравнению с уровнем до лечения.

2.Сокращение размеров лимфоузлов более чем на 50%, отсутствие но вых увеличенных лимфоузлов:

сокращение более чем на 50% суммы наибольших диаметров лимфо узлов. При наличии множественной лимфаденопатии в оценку вклю чают шесть самых больших лимфоузлов. Если увеличено менее шести лимфоузлов, учитывают все;

отсутствие новых увеличенных лимфоузлов;

отсутствие роста ранее увеличенных лимфоузлов. Если размер лим фоузла увеличивается на 25%, но не превышает 2 см, такое увеличе ние не считается значимым.

3. Сокращение размеров печени и селезенки более чем на 50%, считая от величины, на которую эти органы были увеличены исходно.

Оценка должна проводиться по данным УЗИ или, предпочтительно, по данным КТ. Если отмечается рост селезенки при сокращении разме ров лимфоузлов и лимфоцитоза, частичной ремиссии нет.

4. Сокращение инфильтрации костного мозга более чем на 50%.

Признаки группы B

1.Гранулоциты — 1,5 × 109/л и более или повышение числа гранулоци тов более чем на 50% от исходного уровня без поддержки препаратами Г КСФ.

2.Тромбоциты — 100 × 109/л и более или повышение числа тромбоцитов более чем на 50% от исходного уровня без трансфузий.

490

Протокол лечения хронического лимфолейкоза

3.Гемоглобин — 110 г/л и более или повышение уровня гемоглобина более чем на 50% от исходного уровня без трансфузий и эритропо этина.

7.4. Прогрессия

Прогрессия констатируется при отрицательной динамике со стороны хотя бы одного проявления опухоли: нарастание лимфоцитоза, увеличе ние размеров лимфоузлов, селезенки, нарастание цитопении (цитопе ния не оценивается во время лечения, только по его окончании).

Прогрессия практически всегда диагностируется врачом без помощи компьютерной томографии и УЗИ. Поэтому для констатации прогрес сии КТ не требуется. Достаточно физикального исследования, анализа крови и УЗИ.

Сроки и порядок обследования

Прогрессия констатируется в момент возникновения. Во время лече ния рекомендуется проводить физикальное обследование перед каждым следующим курсом и выполнять УЗИ после 2 го (в протоколе для моло дых пациентов), 3 го (в протоколе для пожилых пациентов) и 6 го кур сов. Более частое выполнение УЗИ — по решению лечащего врача. В пе риод наблюдения после терапии рекомендуется обследовать больного 1 раз в 3 месяца.

Прогрессия, выражающаяся в нарастающей цитопении, может кон статироваться только по окончании терапии. Цитопения, развившаяся во время терапии, может быть вызвана токсическим действием химиоте рапии и поэтому не считается признаком прогрессии.

Прогрессия констатируется при наличии по крайней мере одного из шести признаков.

1.Увеличение числа циркулирующих лимфоцитов более чем на 50%.

2.Рост ранее увеличенных лимфоузлов, появление новых увеличенных лимфоузлов:

появление новых увеличенных лимфатических узлов > 1,5 см;

для ранее увеличенных лимфоузлов:

для лимфоузлов размерами от 1 до 1,5 см увеличение должно состав лять более 50% и превышать 2 см;

при множественной лимфаденопатии — увеличение более чем на 50% суммы диаметров нескольких лимфоузлов.

3. Увеличение селезенки и печени:

увеличение размеров печени и селезенки более чем на 50%, считая от величины, на которую эти органы были увеличены исходно; увеличение селезенки и печени, если ранее они не были увеличены.

4.Появление органных инфильтратов, не выявлявшихся прежде (плев рит, лейкемиды, инфильтрация мозговых оболочек и др.).

5.Развитие синдрома Рихтера (диагностируется по биопсии лимфоузла).

6.Нарастание инфильтрации в костном мозге по результатам трепано биопсии.

491

Лимфопролиферативные заболевания

7.Появление анемии и/или тромбоцитопении, обусловленных ин фильтрацией костного мозга (оценивается после терапии):

снижение уровня гемоглобина на 20 г/л и более или ниже 100 г/л, не связанное с гемолизом; снижение числа тромбоцитов более чем на 50% или ниже 100 × 109/л.

7.5. Стабилизация опухоли

Стабилизация опухоли расценивается как отсутствие эффекта. Ста билизацию констатируют у больных, которые не удовлетворяют крите риям частичной ремиссии, но не имеют очевидных признаков прогрес сии (ответ в пределах от –49% до +49%, см. рис. 2).

7.6. Фаза наблюдения и временнjые показатели эффективности

Временн•ые показатели эффективности являются главной целью ис следования. В связи с этим после завершения терапии пациенты должны наблюдаться 1 раз в 3 месяца на протяжении 5 лет.

Продолжительность ответа: интервал от последнего дня последнего цикла до дня констатации прогрессии (этот показатель учитывается у больных с полной и частичной ремиссией).

Беспрогрессивная выживаемость: интервал от первого дня терапии до дня констатации прогрессии (по критериям прогрессии).

Бессобытийная выживаемость: интервал от первого дня терапии до од ного из следующих событий (что наступит раньше):

появления признаков прогрессии (в том числе на фоне терапии);

назначения нового варианта терапии по поводу рецидива; смерти (от ХЛЛ, осложнений ХЛЛ или осложнений терапии). Общая выживаемость: интервал от первого дня терапии до смерти.

Первичная резистентность

В данном протоколе констатируется только у больных, получающих флударабин содержащие режимы в первой линии. Под первичной рези стентностью понимается прогрессия на фоне терапии или в течение 6 месяцев от окончания лечения.

Рецидив

Рецидив констатируется только у больных, у которых получена полная или частичная ремиссия, сохранявшаяся по крайней мере 6 месяцев от окончания терапии. Критерии рецидива совпадают с критериями прогрессии.

Минимальная остаточная болезнь

В рамках данного протокола оценка минимальной остаточной болезни будет проводиться с помощью проточной цитофлюориметрии. Исследова ние костного мозга на минимальную остаточную болезнь будет проводить ся у всех больных, у которых опухолевые клетки не выявляются в крови.

492