terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Протокол лечения нодальной диффузной В крупноклеточной лимфомы взрослых

Введение

Результаты лечения больных диффузной В крупноклеточной лимфо мой (ДБККЛ) различны и напрямую зависят от наличия или отсутствия признаков неблагоприятного прогноза.

До сих пор единственной прогностической моделью, которой широ ко пользуются в клинической практике, является Международный про гностический индекс (МПИ), предложенный еще в 1993 г. для всех аг рессивных лимфом [1]. С помощью МПИ можно в той или иной степени определить прогноз в группе высокого и низкого риска, однако в группе промежуточного риска это сделать не удается. На терапии по програм мам СНОР 21, R СНОР 21, СНОР 14, R СНОР 14 общая пятилетняя выживаемость составляет от 30 до 85%, в зависимости от группы прогно за по МПИ [2]. Следует отметить, что даже в группе без признаков небла гоприятного прогноза двухлетняя безрецидивная выживаемость боль ных на терапии по программам R CHOP 21 и R CHOEP 21 составляет 83 и 80%, а на CHOP 21 и CHOEP 21 — 55 и 65% соответственно [3], что указывает, с одной стороны, на несовершенство МПИ, а с другой — на необходимость интенсификации терапии.

Говоря о прогностических признаках, надо помнить о том, что их сле дует рассматривать в рамках той или иной программы полихимиотера пии. Интенсивная программа полихимиотерапии может принципиаль но изменить прогноз заболевания у пациентов, которые ранее относи лись к группе высокого риска.

Многие исследователи понимают, что интенсификация терапии улучшает результаты лечения, но только некоторые из них применяют интенсивные программы полихимиотерапии, в том числе с последую щей аутотрансплантацией стволовых кроветворных клеток, на началь ном этапе, оставляя их для рецидивов и случаев рефрактерности [4, 5].

Результаты лечения больных с рецидивами или больных, рефрактер ных к индукционной терапии, еще более неутешительны, поэтому це лью лечения ДБККЛ должно быть достижение длительных полных ре миссий, то есть выздоровление, а не так называемый контроль над бо лезнью.

С 2002 г. в ГНЦ для лечения больных ДБККЛ с признаками неблаго приятного прогноза применяется модифицированная программа NHL BFM 90. Основной целью ее применения изначально было повы шение эффективности лечения взрослых больных ДБККЛ за счет интен сификации терапии. За основу был взят протокол NHL BFM 90 (курсы АА ВВ СС), который используется для лечения лимфомы Беркитта у взрослых и детей, ДБККЛ у детей, а также анаплазированной Т клеточ ной крупноклеточной лимфомы. Этот протокол исходно был применен нами у 6 взрослых больных ДБККЛ с генерализованным поражением (III—IV стадии), из которых полной ремиссии достигли только 2 (33,3%) пациента. Кроме низкой эффективности мы столкнулись также с ослож нениями: после первого курса полихимиотерапии у 1 больного развилась острая почечная недостаточность, у 3 пациентов отмечалось повышение

643

Лимфопролиферативные заболевания

активности аминотрансфераз (АСТ, АЛТ) более чем до 5 норм, то есть до 3 й степени токсичности, что заставило нас модифицировать протокол NHL BFM 90: продолжительность введения метотрексата была сокра щена с 24 до 12 часов, доза снижена с 5 до 1,5 г/м2. Однако, приняв во внимание, что у детей с лимфомой Беркитта и ДБККЛ из группы небла гоприятного прогноза по МПИ при снижении дозы метотрексата с 5 до 1,5 г/м2 результаты лечения ухудшаются, для повышения эффективности к блоку АА мы добавили доксорубицин, 25 мг/м2 в 1—2 й дни, а к бло ку СC — метотрексат в дозе 1,5 г/м2 в течение 12 часов.

С января 2002 г. по декабрь 2010 г. лечение проведено 139 пациентам. Медиана возраста составила 53 года (диапазон 15—90 лет). Мужчин было 73 (52,5%), женщин — 66 (47,5%).

Всем больным первичной ДБККЛ селезенки исходно выполнялась спленэктомия. Показанием к спленэктомии было присутствие в парен химе селезенки одного или нескольких очагов, накапливающих контра стный препарат при внутривенном контрастировании, даже при нали чии увеличенных регионарных и отдаленных (как правило, шейных и подмышечных) лимфоузлов.

К признакам неблагоприятного прогноза отнесены:

генерализованное поражение (III—IV стадии) ДБККЛ;

I—II стадии с большой массой опухоли («bulky») или опухоль любого размера, прорастающая соседние органы и ткани;

концентрация ЛДГ выше нормы.

Больные без признаков неблагоприятного прогноза получали лече ние по программам СНОР 21/R СНОР 21: 28 больным проведена тера пия по программе СНОР 21, 25 больным — R СНОР 21. А 86 больным с признаками неблагоприятного прогноза после предфазы, занимавшей первые 5 дней, проведена модифицированная программа NHL BFM 90 (mNHL BFM 90).

Оценку эффективности полихимиотерапии проводили по критериям Международной рабочей группы. В качестве критериев эффективности лечения использовались: частота достижения полной ремиссии, общая и безрецидивная выживаемость.

Результаты

У всех больных без признаков неблагоприятного прогноза на стан дартной терапии достигнута полная ремиссия; не было ни одного реци дива, ни одного случая рефрактерности или прогрессии заболевания. Общая пятилетняя выживаемость больных без признаков неблагоприят ного прогноза на стандартной терапии СНОР 21/R CHOP 21 составила 96%. Умерли двое больных с полной ремиссией — один пациент 78 лет с сопутствующими ИБС, артериальной гипертонией и паркинсонизмом умер от ишемического инсульта, второй пациент 61 года, страдающий сахарным диабетом 2 типа, умер дома во сне. Общая выживаемость со ставила 6 и 31 месяц соответственно.

644

Протокол лечения нодальной диффузной В крупноклеточной лимфомы взрослых

Интенсификация лечения позволила улучшить результаты лечения у больных с признаками неблагоприятного прогноза. Полная ремиссия была достигнута у 64 (74,4%) из 86 пациентов, рефрактерными оказались 13 (15,1%) человек, прогрессия отмечалась у 4 (4,6%) больных, от различ ных осложнений умерли 4 (4,6%) пациента. Рецидив развился у 6 (9,4%) больных после ремиссии продолжительностью от 6 до 56 месяцев. Пяти летняя общая выживаемость для всей группы с признаками неблагопри ятного прогноза составила 65%, безрецидивная — 86%, а общая выжи ваемость больных без вовлечения костного мозга — 84% (против 12% у больных с поражением костного мозга).

Разделение больных на группы риска и дифференцированный подход к лечению позволили увеличить общую пятилетнюю выживаемость сре ди всех больных до 80% (рис. 1), безрецидивную — до 92% (рис. 2).

Рисунок 1. Общая выживаемость всех больных ДБККЛ.

Рисунок 2. Безрецидивная выживаемость всех больных ДБККЛ.

645

Лимфопролиферативные заболевания

Представленные результаты получены в одном центре, но для объективного анализа необходимо оценить эффективность примене ния протокола в нескольких гематологических центрах РФ.

Учитывая осложнения, наблюдавшиеся при программе mNHL BFM 90, мы внесли в нее следующие изменения:

укорочена предфаза с 5 до 3 дней (дни 1—3);

сокращена доза метотрексата во всех блоках с 1500 до 1000 мг/м2;

сокращена доза цитарабина в блоке А со 150 до 100 мг/м2;

сокращена доза цитарабина в блоке С с 2000 до 1000 мг/м2;

сокращена доза этопозида в блоке С со 150 до 100 мг/м2;

снижена верхняя граница возраста до 55 лет; исключена профилактика нейролейкемии.

Критерии включения в протокол

1.Диагноз первичной ДБККЛ.

2.Возраст 18—55 лет.

Критерии исключения из протокола

1.Трансформация зрелоклеточных лимфом в ДБККЛ.

2.Предшествующая терапия ДБККЛ.

3.Застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, тяжелые нарушения ритма и проводимости, инфаркт миокарда.

4.Почечная недостаточность: уровень сывороточного креатинина бо лее 0,2 ммоль/л (кроме случаев специфического поражения почек, сдавливания опухолевым конгломератом мочевыводящих путей ли бо наличия мочекислой нефропатии на фоне синдрома распада опу холи).

5.Печеночная недостаточность (кроме случаев специфического пора жения, обусловленного лейкемической инфильтрацией органа), ост рый гепатит или активная фаза хронического гепатита: сывороточ ный билирубин более 1,5 нормы, АЛТ и АСТ более 3 норм, протром биновый индекс менее 70%.

6.Тяжелая пневмония (кроме случаев специфического поражения ле гочной ткани), сопровождающаяся дыхательной недостаточностью:

одышка (> 30 в минуту), гипоксемия (PaO2 < 70 мм рт. ст.) при невоз можности скомпенсировать ситуацию в течение 2—3 дней.

7.Угрожающие жизни кровотечения (желудочно кишечные, кровоиз лияние в мозг), за исключением желудочно кишечных кровотечений на фоне специфического поражения органов (желудка, кишечника, матки и т. д.) и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания вследствие осложнений основного заболевания при их успешном консервативном лечении.

646

Протокол лечения нодальной диффузной В крупноклеточной лимфомы взрослых

8.Тяжелые психические нарушения (бред, тяжелый депрессивный син дром, другая продуктивная симптоматика), не связанные со специ фическим поражением центральной нервной системы.

9.Декомпенсированный сахарный диабет.

10.Беременность.

Обследование перед началом терапии

1.Общий анализ крови (при наличии анемии — с подсчетом ретикуло цитов).

2.Общий анализ мочи.

3.Биохимический анализ крови (общий белок и белковые фракции, креатинин, мочевина, мочевая кислота, билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, электролиты).

4.Анализ крови на кислотно щелочное равновесие (по показаниям).

5.Коагулограмма (АЧТВ, ПТИ, ТВ, фибриноген, XIIa зависимый фиб ринолиз).

6.Иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи.

7.Исследование крови на гепатиты, ВИЧ, сифилис.

8.Группа крови, резус фактор.

9.Проба Реберга (или клиренс креатинина по формуле Кокрофта—Голта).

10.Электрокардиография.

11.Эхокардиография.

12.Компьютерная томография органов брюшной, грудной полости, ма лого таза (по показаниям — органов шеи).

13.Магнитно резонансная томография органов малого таза, головного и спинного мозга (по показаниям).

14.Осмотр гинеколога.

15.Трепанобиопсия и миелограмма. При поражении костного мозга обя зательно иммуногистохимическое исследование.

16.Фиброгастродуоденоскопия, колоноскопия с биопсией при наличии видимых изменений слизистой (по показаниям).

17.Лапароцентез, плевральная пункция (по показаниям) с цитологиче ским, иммунофенотипическим, цитогенетическим исследованиями.

18.Биопсия лимфоузла или другого пораженного органа, диагностиче ская лапароскопия; при технических сложностях, невозможности по лучения достаточного количества материала при проведении мало инвазивных вмешательств — диагностическая лапаротомия.

19.Гистологическое и иммуногистохимическое исследования на гисто логических срезах парафиновых блоков (CD20, CD79α, CD10, CD34, TdT, MUM 1, CD138, ALK, CD30, CD5, bcl 2, bcl 6, Ki 67, sIg, FOXP1, LMO2, GET2, Cyc D1).

20.Цитологическое исследование (обязательно готовят несколько неок рашенных мазков для выполнения цитогенетического исследования методом FISH на ту или иную транслокацию, если в диагностически трудных случаях в нем возникнет необходимость).

647

Лимфопролиферативные заболевания

21.Цитогенетическое исследование: у молодых больных при быстро прогрессирующем течении, поражении ЖКТ необходимо исключить лимфому Беркитта, для чего методом FISH определяют t(8;14). При наличии лимфоцитоза в периферической крови и костном мозге, а также при поражении ЖКТ, вальдейерова кольца, костей, глазницы и при экспрессии опухолевыми клетками антигена CD5 с целью ис ключения лимфомы из клеток мантийной зоны необходимо методом FISH определить t(11;14).

22.При первичном поражении селезенки первым этапом является спленэктомия, даже в тех случаях, когда имеются увеличенные регио нарные и отдаленные лимфоузлы. Основным показанием к диагности ческой и одновременно лечебной спленэктомии является наличие гипо эхогенного, накапливающего контрастное вещество при в/в введении очага (очагов) в паренхиме селезенки. При этом размеры селезенки ино гда бывают нормальными или незначительно увеличенными.

23.Диагностическая люмбальная пункция с цитологическим исследова нием СМЖ.

24.Консультация оториноларинголога при поражении лицевого скелета, рото и носоглотки (по показаниям).

25.Консультация уролога при нарушениях уродинамики (по показани ям).

26.Криоконсервирование спермы (по желанию больного).

Стадирование ДБККЛ

Для определения распространенности опухолевого процесса исполь зуется стадирование согласно Анн Арборской классификации (см. При ложение 4).

Протокол лечения

Больным без признаков неблагоприятного прогноза проводится ле чение по стандартной программе (R CHOP 21/ CHOP 21)1.

R CHOP 21

Ритуксимаб, 375 мг/м2 в/в, день 1.

Циклофосфамид, 750 мг/м2 в/в капельно, день 1.

Винкристин, 2 мг в/в струйно, день 1.

Доксорубицин, 50 мг/м2 в/в капельно в течение 30 минут, день 1. Преднизолон, 100 мг внутрь, дни 1—5.

1 Если в клинике нет ритуксимаба, то лечение проводится без него (результаты лечения больных без признаков неблагоприятного прогноза, по данным ГНЦ, в группах R CHOP 21 и CHOP 21 не отличаются).

648

Протокол лечения нодальной диффузной В крупноклеточной лимфомы взрослых

СНОР 21

Циклофосфамид, 750 мг/м2 в/в капельно, день 1.

Винкристин, 2 мг в/в струйно, день 1.

Доксорубицин, 50 мг/м2 в/в капельно в течение 30 минут, день 1.

Преднизолон, 100 мг внутрь, дни 1—5.

Больным с признаками неблагоприятного прогноза проводится лече ние по модифицированной программе NHL BFM 90 (mNHL BFM 90; табл. 1).

Таблица 1. Модифицированная программа NHL BFM 90 (mNHL BFM 90)

Протокол интенсивной терапии следует начинать с трехдневной пред фазы, включающей фракционированное введение циклофосфана и дек

649

Лимфопролиферативные заболевания

саметазона. Основная цель предфазы — постепенное уменьшение опу холевой массы и профилактика синдрома распада опухоли.

Дизайн рестадирования

Дизайн рестадирования представлен в табл. 2.

Таблица 2. Дизайн рестадирования

mNHL BFM 90

ПР — полная ремиссия; ЧР — частичная ремиссия.

Очередной курс полихимиотерапии необходимо начинать на 22 й день, считая с первого дня предыдущего курса. При наличии противопоказа ний к началу полихимиотерапии (абсолютное число нейтрофилов менее 1,0 × 109/л, тромбоцитов — менее 75 × 109/л; некупированный инфекци онный очаг и др.) лечение следует отсрочить на 2 недели. Если в течение 14 дней гематологическая токсичность 3—4 й степени не купируется, ле чение необходимо отсрочить еще на 7 дней, а в последующем дозы неко торых препаратов (циклофосфамида, ифосфамида, цитарабина, этопо зида и метотрексата) сократить на 25%.

Критерии эффективности терапии Международной рабочей группы

Критерии полной ремиссии

1.Полное исчезновение всех клинических и рентгено радиологических признаков заболевания, исчезновение всех обусловленных заболева нием симптомов, а также нормализация биохимических показателей (ЛДГ).

2.Сокращение размеров всех лимфоузлов и опухолевых масс (≤ 1,5 см в наибольшем поперечном диаметре для узлов, имевших до лечения размеры > 1,5 см). Опухолевые лимфоузлы, имевшие до лечения раз меры от 1,1 до 1,5 см в наибольшем поперечном диаметре, после ле чения должны уменьшиться до < 1 см в наибольшем поперечном диаметре или более чем на 75% от суммы произведений наибольших диаметров. В случае выполнения ПЭТ и отсутствия накопления ра

650

Протокол лечения нодальной диффузной В крупноклеточной лимфомы взрослых

диофармпрепарата размеры остаточного образования не имеют зна чения.

3.Селезенка (если была увеличена по данным КТ до начала лечения) должна уменьшиться до нормальных размеров и не должна пальпи роваться. Ни в одном органе не должны определяться очаги пораже ния.

4.Если до лечения имело место поражение костного мозга, то в трепа нобиоптате, взятом повторно из того же места, инфильтрация должна исчезнуть. Образец должен быть адекватным (длиной более 20 мм).

Критерии недоказанной полной ремиссии

1.Полное исчезновение всех клинических и рентгено радиологических признаков заболевания, исчезновение всех обусловленных заболева нием симптомов, а также нормализация биохимических показателей (ЛДГ).

2.Селезенка (если была увеличена по данным КТ до начала лечения) должна уменьшиться и не должна пальпироваться. Ни в одном органе с помощью визуализирующих методик не должны определяться оча ги поражения.

3.Размеры остаточного опухолевого конгломерата свыше 1,5 см в наи большем поперечном диаметре после сокращения более чем на 75%. Отдельные узлы, которые ранее сливались в конгломераты, должны уменьшиться более чем на 75% в сравнении с размерами исходного конгломерата.

4.Неопределенное состояние костного мозга.

Критерии частичной ремиссии

1.Сокращение ≥ 50% суммы произведений наибольших диаметров шес ти самых больших, доминирующих лимфоузлов или их конгломера тов. Эти лимфоузлы или конгломераты выбирают с учетом следую щих характерных особенностей: они должны быть четко измеряемы ми по меньшей мере в двух перпендикулярных проекциях, они долж ны относиться к различным областям организма и должны включать медиастинальные и забрюшинные образования всегда, когда имеется поражение этих областей.

2.Не должно быть увеличения в размерах других узлов, печени или се лезенки.

3.Узлы в селезенке и печени должны регрессировать по меньшей мере на 50%.

4.Оценка костного мозга для определения частичной ремиссии являет ся несущественной.

5.Отсутствие новых очагов поражения.

Критерии стабилизации

Стабилизация заболевания определяется как эффект, меньший чем частичная ремиссия, но не являющийся прогрессированием заболева ния.

651

Лимфопролиферативные заболевания

Критерии прогрессирования

1.Увеличение ≥ 50% суммы произведений наибольших диаметров лю бого ранее определяемого опухолевого очага у больных с частичной ремиссией и у больных, не имевших эффекта.

2.Появление любого нового очага во время терапии или после ее окон чания.

Критерии рецидива

1.Появление любого нового очага (после полной или недоказанной

полной ремиссии) либо увеличение в размерах ранее существовавших очагов ≥ 50%.

2.Увеличение ≥ 50% наибольшего диаметра любого ранее определяе

мого узла, превышающего 1 см по короткой оси, или увеличение ≥ 50% суммы произведений наибольших диаметров более чем одно го узла.

Сопроводительная терапия и лечебная тактика при неотложных состояниях

Для торможения распада ксантина и гипоксантина до мочевой кисло ты необходимо назначить аллопуринол, который ингибирует ксанти ноксидазу, что приводит к снижению образования мочевой кислоты. Препарат назначают в дозе 600 мг в сутки, за 1—3 дня до начала предфазы и далее непрерывно до достижения ремиссии, после чего дозу аллопури нола сокращают до 300 мг в сутки и продолжают прием до окончания хи миотерапии.

Одновременно необходимо проводить гипергидратацию из расчета 3000 мл/м2 в сутки в/в, начиная за 1—2 дня до начала химиотерапии и за вершая через 3—5 дней после ее окончания, а также коррекцию метабо лических нарушений. Для оценки состояния водного баланса и предот вращения объемной перегрузки ежедневно взвешивают пациента, кон тролируют центральное венозное давление (2 раза в день), диурез и ба ланс жидкости (каждые 6 часов).

С целью своевременной коррекции электролитных и биохимических нарушений в период распада опухоли контролируют уровни калия, каль ция, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, общего белка, альбуми на, фосфатов.

Ввиду того что метотрексат на 90% выводится почками и вследствие этого нефротоксичен, при наличии почечной недостаточности, особен но из за нарушения оттока мочи при сдавлении мочеточников опухоле вым конгломератом, введение метотрексата откладывают до ее разреше ния (после разрешения почечной недостаточности метотрексат можно перенести с 1 го дня блока А на 5 й день). Дозу метотрексата рассчитыва ют по скорости клубочковой фильтрации (СКФ): при нормальной СКФ вводят полную дозу препарата, при 70—80 мл/ч — не более 1000 мг/м2, при 50—70 мл/ч — 500 мг/м2; при СКФ менее 50 мл/ч метотрексат не вво

652