terapy / федер рекомендации / федер рекомендации / федеральные рекомендации / гематология / 04 - Лимфопролиферативные заболевания

Лечение взрослых больных первичной диффузной В крупноклеточной лимфосаркомой желудка

10. Инструкция по назначению противоопухолевых препаратов

1. Метотрексат назначается в дозе 1000 мг/м2 в 1 й день каждого кур са. Препарат вводится в течение 12 часов непрерывно. Накануне и в пер вые три дня курса проводятся водная нагрузка, как минимум 2 л в сутки, и введение 4% гидрокарбоната натрия в дозе 70 мл 4 раза в день. Для сни жения токсического действия препарата через 6 часов после окончания инфузии начинается введение фолината кальция (Лейковорин), 25 мг в/в струйно и 25 мг внутрь 6 раз в сутки. Контроль уровней мочевины и креатинина, концентрации метотрексата в крови проводится через 48 ча сов от начала инфузии препарата. При высоком уровне метотрексата в сыворотке продолжают введение Лейковорина до полной элиминации препарата.

Коррекция дозы: при клиренсе креатинина ниже 60 мл/мин доза сни жается на 50%; при уровне билирубина больше 1,5 нормы, активности АСТ более 180 ед/л доза снижается на 25%.

Метотрексат является нефротоксичным препаратом, так как на 90% выводится почками, поэтому при наличии почечной недостаточ ности, особенно из за нарушения оттока мочи при сдавлении моче точников опухолевым конгломератом, введение метотрексата откла дывают до ее разрешения (после разрешения почечной недостаточно сти метотрексат можно перенести с 1 го дня блока А на 5 й день). Дозу метотрексата рассчитывают по скорости клубочковой фильтрации (СКФ): при нормальной СКФ вводят полную дозу препарата, при 70—80 мл/ч — не более 500 мг/м2, при 50—70 мл/ч — 250 мг/м2, при < 50 мл/ч метотрексат не вводят. На последующих курсах при нор мальной функции почек используют дозу метотрексата, указанную в протоколе.

Остаточную концентрацию метотрексата в сыворотке определяют че рез 24, 36, 42 и 48 часов от начала инфузии и далее, при необходимости, через каждые 6 часов до ее нормализации. Обычно концентрация метот рексата нормализуется через 48 часов (≤ 0,4 ммоль/л). В случае задержки выведения метотрексата увеличивают гидратацию до 4—6 л в сутки, про водят форсированный диурез и продолжают введение Лейковорина с увеличением его дозы:

до 30 мг/м2, если концентрация метотрексата составляет от 1 до 2 ммоль/л на 48 й час от начала инфузии;

до 45 мг/м2, если концентрация метотрексата составляет от 2 до 3 ммоль/л на 48 й час от начала инфузии;

до 60 мг/м2, если концентрация метотрексата составляет от 3 до 4 ммоль/л на 48 й час от начала инфузии;

до 75 мг/м2, если концентрация метотрексата составляет от 4 до 5 ммоль/л на 48 й час от начала инфузии.

В случае незначительного снижения уровня метотрексата на фоне консервативных мероприятий в течение 2 суток проводят плазмообмены

673

Лимфопролиферативные заболевания

в объеме не менее 2 литров с замещением донорской плазмой и альбуми ном. Частота проведения и количество плазмообменов зависят от темпа снижения концентрации метотрексата в крови.

2.Доксорубицин назначается в дозе 50 мг/м2 в 3 й день в блоке А и 25 мг/м2 в 4—5 й дни в блоке В. Препарат разводится в 100 мл физиологи ческого раствора и вводится в течение 20 минут. У пациентов старше 60 лет для снижения кардиотоксического действия доксорубицина воз можно применение дексразоксана (Кардиоксан).

Коррекция дозы при нарушении функции печени. У пациентов с ги пербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в со ответствии с концентрацией общего билирубина: на 50% при концентра ции билирубина в сыворотке в 1,5—3 раза выше нормы; на 75% при кон центрации билирубина в сыворотке в 3—5 раз выше нормы.

3.Ифосфамид назначается в дозе 800 мг/м2 с 1 го по 5 й день блока А. Препарат разводится в 500 мл физиологического раствора. Длительность инфузии ифосфамида — 30 минут. Для профилактики геморрагического цистита вводится месна (Уромитексан) в дозе 400 мг параллельно с ин фузией ифосфамида, через 4 и 8 часов после инфузии.

Коррекция дозы: при клиренсе креатинина ниже 60 мл/мин назнача ют 75% дозы препарата.

4.Винкристин назначается в дозе 2 мг внутривенно струйно в 1 й день химиотерапии.

Коррекция дозы: при уровне билирубина в 1,5—3 раза выше нормы или активности АСТ 60—180 ед/л дозу снижают на 50%, при уровне би лирубина более 3 норм или активности АСТ более 180 ед/л препарат не назначают.

5.Циклофосфамид назначается в дозе 200 мг/м2 в 1—5 й дни блока В. Препарат разводят в 250—500 мл физиологического раствора. Длитель ность инфузии циклофосфамида — 20 минут.

Коррекция дозы: при уровне билирубина, равном 3—5 нормам, или активности АСТ более 180 ед/л дозу уменьшают на 25%.

6.Этопозид назначается в дозе 120 мг/м2 в 4—5 й дни блока А. Препа рат растворяют в 250—500 мл физиологического раствора и вводят в тече ние 30—60 минут.

Коррекция дозы: при уровне билирубина, равном 1,5—3 нормам, или активности АСТ 60—180 ед/л дозу уменьшают на 50%, при уровне били рубина более 3 норм препарат не назначают.

7.Цитарабин назначается в дозе 150 мг/м2 каждые 12 часов в 4 й и 5 й дни блока А. Растворяют в 250—500 мл физиологического раствора, вводят в течение 30—60 минут.

Коррекция дозы: при клиренсе креатинина ниже 60 мл/мин назнача ется 50% дозы препарата.

8.Дексаметазон назначают в дозе 10 мг/м2 в 1—5 й дни курса, вводят внутривенно капельно в 100—250 мл физиологического раствора.

674

Лечение взрослых больных первичной диффузной В крупноклеточной лимфосаркомой желудка

11. Контрольное обследование

Контрольное обследование с целью оценки эффекта лечения прово дится после 2 го и 4 го курсов ПХТ, на момент прекращения терапии, а также после любого курса в случае прогрессирования заболевания.

В случае достижении полной ремиссии контрольное обследование проводится через месяц после окончания лечения, в дальнейшем — каж дые 3 месяца в течение первого года, каждые 6 месяцев в течение двух по следующих лет и далее 1 раз в год.

Контрольное обследование включает:

1)клинический анализ крови;

2)биохимический анализ крови (общий белок и белковые фракции, креатинин, мочевина, мочевая кислота, билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, электролиты);

3)иммунохимическое исследование сыворотки и мочи при наличии па рапротеина в дебюте заболевания;

4)коагулограмму (АЧТВ, ПТИ, тромбиновое время, фибриноген);

5)фиброгастродуоденоскопию и биопсию остаточного опухолевого об разования (при его наличии);

6)электрокардиографию;

7)эхокардиографию;

8)УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза;

9)компьютерную томографию органов грудной клетки, брюшной по лости, малого таза.

12. Критерии удлинения интервалов между курсами и основания для снятия пациентов с протокола

При развитии тяжелых осложнений возможно удлинение межкурсо вых интервалов.

1.Декомпенсация сердечной недостаточности, нестабильная стенокар дия, инфаркт миокарда.

2.Острая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиа лиза.

3.Печеночная недостаточность (уровень общего билирубина более 1,5 нормы, протромбиновый индекс менее 70%).

4.Острый панкреатит.

5.Тяжелые инфекционные осложнения: пневмония, сепсис, неэффек тивность антимикробной терапии.

6.Угрожающие жизни кровотечения (кровоизлияние в головной мозг, желудочно кишечное кровотечение, маточное кровотечение).

7.Декомпенсированный сахарный диабет, не корригируемый инсули ном или требующий назначения высоких доз этого препарата.

8.Уровень лейкоцитов менее 2 × 109/л, уровень тромбоцитов менее 50 × 109/л.

675

Лимфопролиферативные заболевания

9.Ранний послеоперационный период.

При длительности межкурсового интервала более 28 дней пациента сни

мают с протокола.

13. Поддерживающая терапия

После выполнения протокола и достижения полной ремиссии паци ентам не показана поддерживающая терапия.

Литература

1.Поддубная ИВ. Лимфосаркома желудочно кишечного тракта. Клиника. Ди агностика. Лечение. Дис. ... докт. мед. наук. — М., 1985.

2.Сonnor J, Ashton Key M. Gastric and intestinal diffuse large B cell lymphomas are clinically and immunophenotypically different. An immunohistochemical and clinical study. Histopathology 2007; 51:697–703.

3.Chen Y, Hu X, Liang A. High BCL 6 expression predict better prognosis, inde pendent of BCL 6 translocation status, translocation partner or BCL 6 deregulating mutations, in gastric lymphoma. Blood 2006; 108:2373–2383.

4.Koch P, Probst A, Berdel W et al. Treatment results in localized primary gastric lymphoma: data of patients registered within the German Multicenter Study (GIT NHL 02/96). J Clin Oncol 2005; 28:1–10.

5.Сogliatti S, Griesser H, Peng H et al. Significantly different BCL 2 expression profiles in gastric and non gastric primary extranodal high grade B cell lymphomas. J Pathol 2000; 192:470–478.

6.Harris N. High grade B cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B cell lymphoma and Burkitt lymphoma. WHO definition. Journal of Hematopathology 2008; 1: 20.

7.Koch P, Valle F, Berdel W et al. Primary Gastrointestinal Non Hodgkin’s Lymphoma: II. Combined surgical and concervative or concervative management only in localized gastric lymphoma results of the prospective German Multicenter Study GIT NHL 01/92. J Clin Oncol 2001; 18:3874–3883.

8.Fischbach W, Dragosics B, Kolve Goebeler M et al. Primary gastric B cell lymphoma: Results of prospective multicenter study. Gastroenterology 2000; 119: 1191–1202.

9.Hjermstad MJ, Hollender A, Warloe T et al. Quality of the life after total or partial gastrectomy for primary gastric lymphoma. Acta Oncol 2006; 45:202–209.

10.Liu HT, Hsu C, Chen CL et al. Chemotherapy alone versus surgery followed by chemotherapy for stage I/IIЕ large cell lymphoma of stomach. Am J Hematol 2000; 64:175–179.

11.Raderer M, Valencak J, Osterreicher C et al. Chemotherapy for the treatment of patients with primary high grade gastric B cell lymphoma of modified Ann Arbor stages IE and IIE. Cancer 2000; 88:1979–1985.

12.Avilés A, Nambo MJ, Neri N et al. The role of surgery in primary gastric lymphoma: Results of a controlled clinical trial. Ann Surg 2004; 240:44–50.

13.Nakamura S, Matsumoto T, Iida M. Primary gastrointestinal lymphoma in Japan. A clinicopathologic analysis of 455 patients with special reference to its time trends. Cancer 2003; 10:2462–2473.

676

Лечение взрослых больных первичной диффузной В крупноклеточной лимфосаркомой желудка

14.Park Y, Kim W, Bang M et al. What is stage II in high grade primary gastric lymphoma? How to define the range of “localized disease”. Leuk Res 2007; 31:1039–1043.

15.Wohrer S, Puspok A, Drach J et al. Rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (R CHOP) for treatment of early stage gastric diffuse large B cell lymphoma. Ann Oncol 2004; 15:1086–1090.

16.Park Y, Kim W, Bang S et al. Prognostic factor analysis and proposed prognostic model for conventional treatment of high grade primary gastric lymphoma. Eur J Haematol 2006; 77:304–308.

Приложения

Приложение 1. Признаки неблагоприятного прогноза

1.Стадия более IE.

2.В симптомы.

3.Концентрация ЛДГ выше нормы.

4.Размеры опухоли более 10 см.

Приложение 2. В симптомы

1.Необъяснимая лихорадка выше 38°С.

2.Ночные проливные поты.

3.Потеря более 10% веса за последние 6 месяцев.

Приложение 3. Модифицированная система стадирования гастроинтестинальных лимфом по Lugano (1994 г.)

677

Лечение взрослых больных первичной диффузной В крупноклеточной лимфомой костей

1. Первичная лимфома костей

1.1. Общие данные

До 20—30% всех лимфом исходно развиваются вне гемопоэтических органов (костный мозг, селезенка, лимфоузлы, тимус, миндалины), то есть являются экстранодальными [1]. Первичная лимфома костей (ПЛК) является одной из редких экстранодальных лимфатических опухолей.

Вовлечение костной ткани при гемобластозах впервые описано А. И. Щастным в 1876 г. у больных хроническим миелолейкозом [2]. Пер вое описание поражения лимфатической опухолью скелета принадлежит C. Oberling (1928 г.). Он рассматривал первичные лимфомы костей как один из вариантов саркомы Юинга [3]. После описания в 1936 г. 17 случаев первичной ретикулосаркомы костей заболевание было включено J. Ewing в классификацию опухолей костей Комитета по костным саркомам при Американской ассоциации хирургов [4, 5]. В дальнейшем J. Ewing в своих работах (1940—1942 гг.) неоднократно подчеркивал, что ретикулоклеточ ная саркома костей является самостоятельной нозологической единицей с наилучшим прогнозом по сравнению с другими злокачественными опу холями костей. Первоначально ПЛК рассматривалась как медленно рас тущая локальная опухоль, при которой хороший эффект дают как хирур гическое лечение (ампутации), так и лучевая терапия [4, 6, 7]. Термин «первичная лимфома костей» впервые предложил Dahlin в 1965 г., после того как был доказан лимфоидный фенотип клеток опухоли [6].

Первичные злокачественные опухоли скелета составляют лишь 0,2% от всех онкологических заболеваний, а ПЛК составляет 5% первичных злокачественных опухолей костей и 5—7% неходжкинских экстрано дальных лимфом. В соответствии с данными Национального института рака в последние десятилетия заболеваемость ПЛК, так же как и другими лимфатическими опухолями, возросла, что связывается с увеличением числа пациентов с иммунодефицитом [8].

Диагноз «первичная лимфома костей» устанавливается при первичном очаговом или множественном поражении костей и отсутствии признаков диссеминированного вовлечения костного мозга. Возможно вовлечение регионарных лимфоузлов и окружающих мягких тканей. При длительном течении заболевания (более 6 месяцев) нередко выявляются отдаленные нодальные и висцеральные очаги опухоли, что не исключает диагноза ПЛК [9, 10]. Критерии диагноза ПЛК отличаются в разных публикациях: в ряде исследований анализируются только случаи без вовлечения регио нарных лимфоузлов, мягких тканей, исключаются также пациенты с мно жественным поражением скелета [11—15]. Некоторые авторы включают в группу ПЛК случаи с системным вовлечением костного мозга [11].

1.2. Клиническая картина. Дифференциальный диагноз

Наиболее частой локализацией ПЛК являются длинные трубчатые кости, плоские кости, позвоночник в сочетании с поражением окружаю

681

Лимфопролиферативные заболевания

щих мягких тканей [11, 12]. Как и другие злокачественные опухоли кос тей, ПЛК относительно редко локализуется в дистальных отделах конеч ностей (стопы, кисти) [16]. В клинической картине доминируют болевой синдром, отек вследствие лимфовенозной компрессии опухолью, воз можны патологические переломы, признаки сдавления спинного мозга при поражении позвоночника. Факторами риска развития патологиче ских переломов являются выраженная деструкция коркового слоя, ос теопороз, большой объем биопсии. Для ПЛК характерно длительное бессимптомное течение даже при большом объеме опухоли [6, 12, 13, 17]. Пик заболеваемости отмечается в возрасте 40—50 лет, мужчины болеют примерно в два раза чаще (соотношение мужчин и женщин — 1,8:1) [13]. В целом, клинические проявления ПЛК неспецифичны и могут напоми нать симптомы других опухолевых и воспалительных заболеваний кос тей и мягких тканей.

Дифференциальная диагностика проводится с другими первичными опухолями костей (саркома Юинга, остеогенная саркома), метастазами нейробластомы, множественной миеломой / солитарной плазмоцито мой, остеомиелитом [12]. Уже со времени выделения ПЛК как отдельной нозологии исследователи столкнулись с проблемой дифференциальной диагностики с другими опухолевыми и воспалительными заболевания ми костей. В настоящее время, несмотря на появление новых методов диагностики (КТ, МРТ, сцинтиграфия), четких критериев лучевой диаг ностики, позволяющих провести дифференциальный диагноз с другими заболеваниями костно мышечной системы, по прежнему не существует [5—7, 9, 13, 18].

1.3.Морфологические варианты ПЛК

Увзрослых 90% случаев лимфатических опухолей костей и мягких тканей составляет ДБККЛ. Остальные 10% включают в себя лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, Т клеточные лимфомы, лимфому из клеток маргинальной зоны [11, 18]. У детей чаще встречаются лимфо ма Беркитта, анаплазированная Т крупноклеточная лимфома, лимфоб ластная лимфома и, реже, ДБККЛ [19].

1.4.Методы диагностики

1.4.1. Рентгенография. Компьютерная томография (КТ). Магнитно резонансная томография (МРТ)

Как отмечалось выше, наиболее частой локализацией являются диа физы и/или метафизы длинных трубчатых костей. При рентгенографии обычно выявляются рентгенопозитивный литический очаг с нечеткими границами или изменения по типу кости, «изъеденной молью». В поло вине случаев в процесс вовлекаются окружающие мягкие ткани. При вы раженной кортикальной деструкции возможно развитие патологических переломов. Между пораженной и нормальной костью выявляется об

682