Infekcii_v_chirurgii_Gostigchev

Имеются сообщения о токсическом действии аминогликозидов, полимиксина на периферические нервы (полиневриты) в 0,2-1 % кли­ нических наблюдений.

К тяжелым осложнениям, обусловленным нейротоксическим действием антибиотиков (аминогликозиды, полимиксин), относится нервно-мышечный блок. Описана (60-е годы) внезапная остановка дыхания при введении препаратов в брюшную полость во время лапаротомии под эфирным наркозом.

Избирательность взаимодействия аминогликозидов (стрептоми­ цин, полимиксин) с мышечными релаксантами заставляет исключить подобные сочетания не только при операциях на органах брюшной и грудной полостей, но и при других вмешательствах с введением боль­ ших доз антибиотиков (регионарная перфузия, длительная инфузия) при лечении гнойных процессов различной локализации.

Гематологические синдромы составляют небольшую группу ослож­ нений антибиотикотерапии. Изменения периферической крови разно­ образны и включают в себя эозинофилию, агранулоцитоз, апластическую, гемолитическую анемию, лейкопению, тромбоцитопению.

Геморрагический синдром вызывают цефалоспорины второго-третье­ го поколения, имеющие N-метилтиотетразольное кольцо: цефамандол, цефотетан, цефоперазон, моксалактам (нарушают всасывание витамина К в кишечнике), а также антисинегнойные пенициллины: карбенициллин, реже — тикарциллин, еще реже — уреидопенициллины (нарушают функцию мембран тромбоцитов) и метронидазол (вытесняет антикоагу­ лянты кумаринового ряда из связи с альбуминами).

Нейропения/агранулоцитоз в единичных случаях возникают при применении антисинегнойных пенициллинов, нитрофуранов, суль­ фаниламидов, рифампицина, чаще — при применении хлорамфеникола (левомицетин).

Влияние левомицетина на кроветворение больных бывает редко, но при длительном применении больших доз возможны изменения кроветворного аппарата. Отрицательное действие левомицетина на кроветворение не следует переоценивать, но лечение необходимо проводить под постоянным контролем анализов крови и при первых признаках токсического действия отменить препарат.

Побочное действие на желудочно-кишечный тракт оказывают прак­ тически все антибиотики, чаще тетрациклины, макролиды, линкомицин. При лечении тетрациклином могут наблюдаться тошнота, рвота, боли в животе, понос, метеоризм.

При лечении препаратами тетрациклинового ряда, линкомицином наблюдаются рвота, понос, тошнота. Очень редко возникают эрозив­ ный гастрит, желудочные кровотечения (наблюдались при гастроскопии у больных, получавших хлортетрациклин). Больные отмечают сухость во рту, жжение языка. В 2/3 наблюдений диспепсические расстройства при лечении тетрациклинами сочетались с высыпаниями на коже, что свидетельствует о влиянии аллергических реакций на функции желу­ дочно-кишечного тракта.

Псевдомембранозный колит возникает на фоне антибактериальной терапии как эндогенная суперинфекция (этиологический фактор Clostridium defficile) и сопровождается выраженной диареей (4—6 раз и более в сутки), кровянистым стулом, схваткообразными болями в животе, лихорадкой (39-40 °С), лейкоцитозом. Риск наиболее высо­ кий при применении линкомицина, клиндамицина, ампициллина.

При появлении этих признаков антибиотик отменяют; назначают ванкомицин внутрь по 125 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней или метронидазол внутрь по 250 мг 4 раза в сутки в течение 7—10 дней.

Псевдомембранозный колит часто заканчивается смертью. Поражение почек при проведении антибиотикотерапии может иметь

аллергическую природу или быть следствием прямого нефротоксического действия. Интерстициальный нефрит (симптомы: гематурия, протеинурия, лихорадка, сыпь, эозинофилия в крови и моче, нарушение функции почек в 50 % случаев) чаще вызывается полусинтетическими пенициллинами (оксациллин, метициллин). Токсическое действие на почки (снижение функции почек с увеличением концентрации в крови мочевины, креатинина) наиболее часто проявляется на фоне применения аминогликозидов, полимиксинов, ванкомицина. К нему предрасполагают пожилой возраст, гипотензия, гиповолемия, заболе­ вания печени, предшествующее лечение аминогликозидами, сочетание некоторых лекарств (например, аминогликозидов с диуретиками).

Гепатотоксические эффекты (могут проявляться в форме холестаза или гепатита) развиваются на фоне применения противотуберкулез­ ных средств, оксациллина и метициллина, азтреонама, тетрациклинов, линкозаминов, сульфаниламидов.

Профилактические меры при назначении препаратов с гепатотоксическим действием аналогичны таковым при лечении другими антибиотиками с органотоксическими свойствами: при поражении паренхимы печени применение этих препаратов должно быть огра­ ничено. С профилактической и лечебной целью показано назначение

42 Глава 1. Лечение больных с гнойными заболеваниями

витаминов, особенно группы В. При первых признаках поражения печени препарат должен быть отменен.

Гемолиз может развиться под действием бета-лактамных антибиоти­ ков, ко-тримоксазола, триметоприма (аутоиммунный гемолиз), а также при применении сульфаниламидов, нитрофуранов, фторхинолонов, ко-тримоксазола, рифампицина вследствие наследственного дефици­ та в эритроцитах глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

Флебиты возможны при внутривенном применении практически всех антибактериальных средств, особенно часто (в порядке убы­ вания) при введении монобактамов, тетрациклинов, ванкомицина, полимиксина, цефалоспоринов.

Нарушение толерантности к алкоголю развивается при применении метронидазола, хлорамфеникола и цефалоспоринов второго-третьего поколения, имеющих метилтиотетразольное кольцо (цефамандол, цефоперазон, цефотетан, цефметазол). При одновременном употреб­ лении алкоголя наблюдаются тошнота, рвота, головокружение, голо­ вная боль, гипотензия, потливость.

Фоточувствительность бывает при применении фторхинолонов, реже — тетрациклинов, сульфаниламидов, проявляется потемнением кожи на открытых участках тела под воздействием солнечных лучей (загар вплоть до ожогов).

Токсическое действие некоторых антибиотиков на организм требу­ ет особой тактики антибиотикотерапии бактериальных инфекций у беременных и родильниц. У беременных следует учитывать опасность воздействия препарата на развивающийся плод, а у родильниц — вли­ яние антибиотиков, выделяемых с молоком матери, на ребенка.

При лечении беременных аминогликозидами первого поколения описаны случаи поражения у новорожденных органов слуха, печени, почек, нарушение формирования скелета, зубов; в связи с этим при­ менение левомицетина, тетрациклинов, аминогликозидов первого поколения противопоказано за 3—6 нед до родов.

Во время беременности при необходимости возможно назначение антибиотиков второго поколения, в первую очередь противостафилококковых, не оказывающих эмбриотоксического и тератогенного действия, т.е. полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов. При назначении ампициллина, метициллина, оксациллина, цепорина, кефзола следует ориентироваться на терапевтические дозы, превышение которых опасно вследствие токсического воздействия на плод, особенно в ранние сроки.

При лечении гнойно-воспалительных заболеваний у беремен­ ных, кормящих матерей противопоказаны тетрациклины, левомицетин, стрептомицин, рифампицин, хлорамфеникол. Нецелесообразно также назначение аминогликозидов. Следует иметь в виду, что показания к антибиотикотерапии у этой категории больных не должны превышать риска действия препарата на ребенка, что может выражаться в сенсибилизации, нарушении формирования нормальной микрофло­ ры, развитии антибиотикорезистентности микробной флоры.

В случаях тяжелой гнойной инфекции, когда кормящим матерям необходима антибиотикотерапия, ребенка следует отнять от груди на время лечения или окончательно. В таких случаях нужно обеспечить полноценное питание ребенка донорским молоком или искусствен­ ными смесями.

При послеродовом мастите, вызванном золотистым стафилокок­ ком, показаны ванкомицин, пенициллиназоустойчивые полусинте­ тические пенициллины — оксациллин, ампициллин, метициллин, диклоксациллин, а также цефалоспорины, фузидин, линкомицин.

Среди побочных реакций антибиотикотерапии, обусловленных прямым химиотерапевтическим действием препаратов, следует упо­ мянуть реакцию обострения — токсический шок (реакция Яриша— Герксгеймера), которая возникает в основном при лечении больных сифилисом, брюшным тифом, бруцеллезом.

В условиях антибиотикотерапии в результате подавления конку­ рирующей микробной флоры начинают размножаться условно-пато­ генные бактерии или обостряется инфекция их «дремлющих очагов».

Суперинфекцией можно считать лишь те патологические состо­ яния, при которых в результате терапии ликвидируется инфекци­ онный процесс и возникает новая болезнь («патология терапии» по И.В. Давыдовскому, 1962) с особыми клиническими проявлениями и новым возбудителем. Возбудителями инфекции могут быть естес­ твенные обитатели организма (аутоинфекция) — протей, Е. coli, псевдомонады и др. Обитателям кишечника в результате антибиоти­ котерапии при подготовке к операции можно создать благоприятные условия развития вследствие гибели конкурентной флоры. В случаях целенаправленного подавления антибиотиками естественной бак­ териальной флоры чрезвычайно важно учитывать спектр действия применяемых препаратов.

Одним из проявлений суперинфекций во время антибиотикотера-

иии служат кандидозы, которые встречаются у 1 % больных сахарным

44 Глава 1. Лечение больных с гнойными заболеваниями

диабетом, лечившихся антибиотиками по поводу гнойно-воспали­ тельных заболеваний. Больные сахарным диабетом предрасположены к кандидамикозам.

Кандидозы вызывают грибы группы Candida, около 30 видов которых существуют в организме как комменсалы. Патогенез генерализованных кандидозов имеет сложный механизм, и трудно объяснить их возник­ новение лишь дисбактериозом. Патогенетическую концепцию роли антибиотикотерапии в развитии кандидозов можно сформулировать следующим образом. Длительная антибиотикотерапии при опреде­ ленных фоновых состояниях и отсутствии соответствующих про­ филактических мероприятий приводит к нарушению естественного антагонизма микроорганизмов. В результате подавления нормальной, чувствительной к антибиотикам сапрофитирующей микрофлоры грибы усиленно и беспрепятственно размножаются, что и становится отправным моментом в развитии патологического процесса.

Лечение кандидозов любой локализации должно быть комплек­ сным и включать как специфическую противогрибковую терапию, так и применение витаминов, полноценное белковое питание, в тяже­ лых случаях гемотрансфузии, переливания плазмы крови, белковых кровезаменителей, введения гамма-глобулина. В качестве средств специфического воздействия применяют противогрибковые антиби­ отики (нистатин, леворин), йодиды (йодиды калия, натрия, настойка йода), анилиновые красители (генциановый фиолетовый, пиоктанин, метиленовый синий, бриллиантовый зеленый), кроме того, исполь­ зуют растворы перманганата калия, танина, гексаметилентетрамина (уротропин) и т.д.

Таким образом, побочные реакции на антибиотики зависят от их групповых особенностей.

Цефалоспорины третьей-четвертой генерации могут приводить к суперинфекции грамположительными бактериями, а также синегнойной палочкой или грибами.

Аминогликозидам присущи нефро- и нейротоксичность, кото­ рая возрастает при сочетании этих препаратов с ванкомицином или диуретиками (дихлотиазид, этакриновая кислота). Аминогликозиды следует применять не более 7 дней.

Фторхинолоны способны вызывать фотодерматит, не исключается их влияние на развитие скелета.

Гликопептиды (ванкомицин) оказывают нефротоксическое дейс­ твие и могут вызывать сосудистые реакции.

Макролиды способны вызывать расстройства желудочно-кишеч­ ного тракта, обусловленные усилением моторики кишечника и повы­ шением его тонуса.

Ошибки антибиотикотерапии

Рациональное применение лекарственных препаратов является непременным условием успешного лечения. Неудачи при лечении антибиотиками, быстрый рост устойчивости микробной флоры, побочные реакции во многом определяются ошибками при назна­ чении антибиотиков. Ошибки обусловлены в основном недостаточ­ ным знакомством практических врачей с основами антибиотикоте­ рапии. В.Я. Шлапоберский (1965) справедливо замечал: «Критике следует подвергать не антибиотики, а тех, кто их применяет нераци­ онально, без соответствующих показаний». Н. Welch (1967) считает антибиотики, в частности пенициллин, «лучшим средством для злоупотребления».

Ошибочным следует считать широкое, без должных показаний применение антибиотиков тогда, когда без них вполне можно обой­ тись. Так, использование антибиотиков при ринитах, фарингитах, фурункулах, гриппе, необъяснимом субфебрилитете и т.д. не только бесполезно, но и вредно.

Следующей тактической ошибкой антибиотикотерапии является применение малых или неоправданно высоких доз препаратов, назна­ чение слишком коротких или слишком длительных курсов лечения.

Малые дозы вызывают быструю адаптацию микрофлоры к антиби­ отикам. В результате свободной (без рецептов) продажи антибиотиков в аптеках больные применяют антибиотики по поводу различных недомоганий, в основном простудных. Отрицательное отношение к применению антибиотиков в малых дозах высказано на XIV сессии АМН СССР.

Другая крайность — назначение чрезмерно высоких доз антибио­ тиков без учета их токсичности и побочных реакций.

Серьезная ошибка — назначение антибиотиков без учета чувстви­ тельности микрофлоры и быстро наступающей адаптации микро­ организмов к ним, что требует своевременной смены антибиотиков, особенно при эмпирической терапии.

Недостаточное знакомство практических врачей с новыми отечест­ венными и импортными препаратами приводит к применению одних и тех же антибиотиков, имеющих различные фирменные названия.

Неспецифические факторы защиты (лизоцим, комплемент, пропердин, бета-лизин и др.) осуществляют первую линию защиты организма, давая ему время для более совершенной специфической иммунной перестройки. В начальном периоде воспаления происхо­ дит стимуляция иммунных механизмов, в последующем возникают сложные изменения иммуногенеза, которые проявляются значи­ тельным снижением содержания IgG (IgG составляет 70—80 % всех иммуноглобулинов, причем 90 % из них — это антибактериальные и противовирусные антитела).

Антитела, относящиеся к классу IgM (10 %), первыми появляются в ответ на антигенные раздражения, особенно на антигены грамотрицательных бактерий.

Антитела, относящиеся к классу IgA (10 %), синтезируются плаз­ матическими клетками, расположенными в стенке кишечника. Содержание IgA повышается в начальном периоде и сохраняется на этом уровне в последующие 10-15 дней болезни.

Втерминальной фазе у больных с крайне тяжелым течением гнойной инфекции отмечается значительное угнетение иммуно­ генеза: резко уменьшается количество IgM, IgG, IgA, снижаются содержание лизоцима, титр комплемента, определяется угнетение фагоцитоза.

Тенденция к нормализации уровня лизоцима после операции служит благоприятным признаком. Если после операции развива­ ется гнойное осложнение, концентрация сывороточного лизоцима остается пониженной. Дальнейшее снижение этого показателя может указывать на генерализацию инфекционного процесса.

Одним из механизмов иммунного ответа является образование иммунных комплексов антиген-антитело, элиминация которых из сосу­ дистого русла осуществляется системой мононуклеарных фагоцитов. Высокий уровень иммунных комплексов свидетельствует о нарушении процессов фагоцитоза. Содержание иммунных комплексов у уми­ рающих больных в 1,5 раза выше, чем у реконвалесцентов. Высокое содержание иммунных комплексов считают показанием к проведению дезинтоксикационной терапии (гемосорбция, плазмаферез).

Воценке иммунной реактивности организма большое значение имеет изучение относительного и абсолютного содержания Т- и В-лимфоцитов

иих функциональной активности. Специфическая защита организма направлена против конкретных возбудителей или их компонентов и зависит от функционального состояния Т- и В-лимфоцитов.

Выраженное снижение содержания Т- и В-лимфоцитов в пери­ ферической крови отмечено при гнойно-деструктивном процессе и сепсисе. Этот показатель расценивается как признак прогрессирую­ щей недостаточности иммунитета, когда не происходит разрешения инфекционного процесса. Изменение иммунной реактивности орга­ низма часто приводит к инверсии патогенных свойств сапрофитирующей флоры, повышению ее вирулентности. В то же время показатели иммунной активности организма не всегда коррелируют с исходом болезни, особенно при энергическом и гиперергическом течении заболевания.

При тяжелых гнойных заболеваниях и осложнениях снижаются показатели гуморального и клеточного иммунитета, а также нару­ шается состояние эндотоксинсвязывающих систем сыворотки крови, что усугубляет тяжесть заболевания и способствует генерализации инфекции. Это обусловливает актуальность своевременной и целе­ направленной коррекции иммунного статуса больных.

Легкий токсикоз сопровождается некоторой активацией защитнокомпенсаторных механизмов иммунной системы с незначительным ростом уровня активных Т-лимфоцитов (67,9 ± 1,5 %), Т-хелперов (38,6 ± 1,2 %) и Т-супрессоров (23,5 ± 0,2 %). В гуморальном звене иммунитета также происходит незначительный рост содержания В-лимфоцитов (22,4 ± 0,9 %) и уровня иммуноглобулинов (IgG — 16,2 + 0,8 мг/мл; IgM - 1,7 + 0,5 мг/мл; IgA - 3,7 + 0,1 мг/мл). Отмечается незначительное усиление фагоцитарной активности лей­ коцитов в результате повышения количества активизированных нейтрофилов. Уровень ЦИК остается в пределах нормы (1,3 ± 0,2 мг/мл).

У больных со среднетяжелым токсикозом выявляются признаки некоторого напряжения иммунитета. Изменения клеточного звена иммунитета обусловливают незначительное снижение количества Т-лимфоцитов (63,1 ± 0,9 %) и Т-хелперов (34,7 ± 0,8 %) при сохранении нормального содержания Т-супрессоров. Гуморальное звено имму­ нитета также претерпевает некоторые изменения в виде снижения количества В-лимфоцитов (18,4 + 1,2 %) и IgG (12,7 ± 0,5 мг/мл) при сохранении нормального уровня иммуноглобулинов. Фагоцитарная активность лейкоцитов остается в пределах нормы. Уровень ЦИК имеет некоторую тенденцию к нарастанию (1,6 ± 0,3 мг/мл).

Тяжелая гнойная инфекция сопровождается появлением признаков вторичной иммуносупрессии. В клеточном звене иммунитета отме­ чают снижение количества активных Т-лимфоцитов (18,4 ± 0,5 %),

Г-лимфоцитов (58,2 + 1,2 %) и Т-хелперов (32,7 + 1,0 %) при умерен­ ном повышении количества Т-супрессоров. Дефицит гуморального звена иммунитета проявляется относительным снижением коли­ чества В-лимфоцитов и снижением уровня IgG (9,8 + 0,9 мг/мл) и IgA (2,7 + 0,1 мг/мл), при неизмененной концентрации IgM. Эти изменения сопровождаются повышением уровня ЦИК (2,9 + 0,4 мг/мл, р 99,9 %), снижением фагоцитарной активности лейкоцитов.

Быстро развивающиеся изменения в иммунном статусе больных с тяжелыми распространенными формами острых гнойных заболе­ ваний являются результатом не только нарастающей тяжелой ауто­ интоксикации и вторичной аутосенсибилизации, но и значительных потерь иммунного материала с секвестрированной плазмой в зоне экссудации и некроза и плевральной полости. Эти процессы протека­ ют на фоне выраженного катаболизма с общей потерей белка.

Таким образом, легкий и среднетяжелый токсикоз при острых гнойных заболеваниях проявляется активацией и напряжением защитно-компенсаторных механизмов организма, а тяжелые формы заболевания сопровождаются вторичной иммуносупрессией.

Возможности комплексной иммунокорригирующей терапии постоянно расширяются. В зависимости от механизма действия иммунобиологических препаратов иммунокоррекцию проводят в комплексе. Для этой цели с большим эффектом применяют гипер­

иммунную антистафилококковую и антиколибациллярную плазму,

с помощью которой проводят пассивную иммунизацию. Более выраженный клинический эффект достигается не при однократ­ ном введении гипериммунной плазмы, а после курса лечения, включающего 3—5 ежедневных внутривенных вливаний препара­ та в количестве до 200 мл/сут. А.А. Рудин и соавт. (1986) успешно применили гипериммунную плазму для ускорения стабилизации показателей неспецифической защиты и эндотоксинсвязывающих систем организма.

При выявлении возбудителя оправдано использование антистафи­ лококкового гамма-глобулина. Препарат выпускается в ампулах по 5 мл (40 АЕ/мл). Препарат вводят внутримышечно 1 раз в день (через день или через 2 дня на 3-й). Схему применения препарата и число инъек­ ций подбирают индивидуально с учетом возраста больного, тяжести и длительности заболевания. На курс иммунотерапии назначают до 10 внутримышечных инъекций. Высокоэффективны также поливалент­ ные гамма-глобулины пентаглобин, сандоглобулин.