Добавил:
Richie
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:patfiz_ekzamen-1
.pdf
баланс, его нарушения.
Нарушения белкового обмена
Поскольку белки занимают центральное положение в осуществлении процессов жизнедеятельности
организма, то и нарушения обмена белков в различных вариантах являются компонентами патогенеза всех без
исключения патологических процессов. Для получения полного представления о нарушениях белкового
обмена, исходят из понятия об азотистом равновесии. У нормального взрослого человека количество
азотистых веществ, выводимых из организма, равняется тому, которое он получает с пищей. В растущем
организме, при беременности, при введении или избыточной выработке гормонов анаболического действия,
при откармливании после истощающих заболеваний азота выводится меньше, чем поступает, т. е.
анаболические процессы преобладают над катаболическими (положительный азотистый баланс).
Отрицательный азотистый баланс имеет место при потере белков или большом расходе их организмом.
Это может быть при голодании, потере белков через почки (протеинурия), кожу (ожоги), кишки (понос), при
тиреотоксикозе, инфекционной лихорадке.
Нарушения белкового обмена возможны на всех этапах, начиная с всасывания и кончая выведением
из организма конечных продуктов обмена.
Нарушения белкового обмена могут носить первичный или вторичный характер.
Одной из наиболее частых причин общих нарушений белкового обмена является количественная или
качественная белковая недостаточность первичного (экзогенного) происхождения. Дефекты, связанные с
этим, обусловлены ограничением поступления экзогенных белков при полном или частичном голодании,
низкой биологической ценностью пищевых белков, дефицитом незаменимых аминокислот.
При некоторых заболеваниях нарушения белкового обмена могут развиваться в результате расстройства
переваривания и всасывания белковых продуктов (при гастроэнтеритах, язвенном колите), повышенного
распада белка в тканях (при стрессе, инфекционных болезнях), усиленной потери эндогенных белков (при
кровопотерях, нефрозе, травмах), нарушения синтеза белка (при гепатитах). Следствием указанных
нарушений часто является вторичная (эндогенная) белковая недостаточность с характерным отрицательным
азотистым балансом.
При длительной белковой недостаточности резко нарушается биосинтез белков в различных органах, что
ведет к патологическим изменениям обмена веществ в целом.
Белковая недостаточность может развиться и при достаточном поступлении белков с пищей, но при
нарушении белкового обмена.
Она может быть обусловлена:
-нарушением расщепления и всасывания белков в ЖКТ;
-замедлением поступления аминокислот в органы и ткани;
-нарушением биосинтеза белка;
-нарушением промежуточного обмена аминокислот;
-изменением скорости распада белка;
-патологией образования конечных продуктов белкового обмена.
Нарушения расщепления и всасывания белков.
В пищеварительном тракте бе лки расщепляются под влиянием протеолитических ферментов. При
этом, с одной стороны, белковые вещества и другие азотистые соединения, входящие в состав пищи, теряют
свои специфические особенности, с другой стороны, из белков образуются аминокислоты, из нуклеиновых
кислот — нуклеотиды и т.д. Образовавшиеся при переваривании пищи или находившиеся в ней
азотсодержащие вещества с небольшой молекулярной массой подвергаются всасыванию.
Основные причины недостаточного расщепления белков заключаются в количественном уменьшении
секреции соляной кислоты и ферментов, снижении активности протеолитических ферментов (пепсина,
трипсина, химотрипсина) и связанном с этим недостаточным образованием аминокислот, уменьшении времени
их воздействия (ускорение перистальтики). Так, при ослаблении секреции соляной кислоты снижается
кислотность желудочного сока, что ведет к уменьшению набухания пищевых белков в желудке и ослаблению
превращения пепсиногена в его активную форму — пепсин. В этих условиях часть белковых структур
переходит из желудка в двенадцатиперстную кишку в неизмененном состоянии, что затрудняет действие
трипсина, химотрипсина и других протеолитических ферментов кишечника.
Недостаточное образование свободных аминокислот из пищевых белков может происходить в случае
ограничения поступления в кишечник сока поджелудочной железы (при панкреатите, закупорке протока).
Недостаточность функции поджелудочной железы ве де т к дефициту трипсина, химотрипсина и других протеаз,
что снижает интенсивность полостного или пристеночного пищеварения.
Причинами нарушения всасывания аминокислот являются повреждение стенки тонкого кишечника
(отек слизистой оболочки, воспаление) или неравномерное по времени всасывание отдельных аминокислот.
Это ведет к нарушению (дисбалансу) соотношения аминокислот в крови и синтеза белка в целом, поскольку
незаменимые аминокислоты должны поступать в организм в определенных количествах и соотношениях.
Чаще всего имеет место нехватка метионина, триптофана, лизина и других аминокислот.
Помимо общих проявлений нарушения аминокислотного обмена, могут быть специфические нарушения,
связанные с отсутствием конкретной аминокислоты. Так, недостаток лизина (особенно в развивающемся
организме) задерживает рост и общее развитие, понижает содержание в крови гемоглобина и эритроцитов.
При недостатке в организме триптофана возникает гипохромная анемия. Дефицит аргинина приводит к
нарушению сперматогенеза, а гистидина — к развитию экземы, отставанию в росте, угнетению синтеза
гемоглобина.
Кишечная аутоинтоксикация.
В кишках человека, особенно в толстой и нижней части подвздошной кишки, обильная микрофлора,
представленная в основном облигатно анаэробными бесспоровыми палочками Bacteroides и Bifidobacterium.
Факультативно анаэробные кишечная палочка, молочнокислые бактерии, стрептококки и др. составляют около
10 % микрофлоры. Нормальная микрофлора кишок играет определенную защитную роль, тормозя развитие
патогенных микроорганизмов и способствуя выработке естественного иммунитета, что отчетливо показали
опыты на гнотобионтах (безмикробных животных). Микрофлора кишок синтезирует витамины.
Вместе с тем содержимое кишок может оказывать токсическое действие, которое обусловлено наличием
продуктов гниения (индол, скатол, протеиногенные амины и др.), образующихся в небольших количествах и в
нормальных условиях. Однако заметного токсического действия на организм, благод аря барьерной функции
кишечной стенки и печени, они не оказывают. Усиление гнилостных процессов при воспалении толстой кишки
(колит), запоре, непроходимости кишок и дисбактериозе сопровождается нарушением барьерных функций и
интоксикацией организма.
И. И. Мечников впервые предложил использовать микробный антагонизм для борьбы с кишечной
аутоинтоксикацией. Идеи Мечникова получили плодотворное развитие в плане борьбы с кишечным
дисбактериозом (патологическое изменение состава и распределения микрофлоры в кишках), развивающимся
в экстремальных условиях, при ослаблении организма, а иногда под влиянием антибактериальных
препаратов.
90. Нарушения состава белков плазмы. Диспротеинемия, гипопротеинемия,
гипоальбуминемия, их патологическое значение. Парапротеинемии, их виды и этиология.
Протеинурия, виды и патофизиологическое значение.
Нарушения белкового состава крови
Изменения в количественном и качественном соотношении белков крови наблюдаются почти при всех
патологических состояниях, которые поражают организм в целом, а также при врожденных аномалиях синтеза
белков. Нарушение содержания белков плазмы крови может выражаться изменением общего количества
белков (гипопротеинемия, гиперпротеинемия) или соотношения между отдельными белковыми фракциями
(диспротеинемия) при нормальном общем содержании белков.
Гипопротеинемия возникает главным образом за счет снижения количества альбуминов и может быть
приобретенной (при голодании, заболеваниях печени, нарушении всасывания белков) и наследственной. К
гипопротеинемии может привести также выход белков из кровеносного русла (кровопотеря, плазмопотеря,
экссудация, транссудация) и потеря белков с мочой (протеинурия).
Гиперпротеинемия чаще бывает относительной (сгущение крови). Абсолютная гиперпротеинемия
обычно связана с гиперглобулинемией, как правило, с увеличением уровня у-глобулинов (как компенсаторная
реакция при пониженном содержании альбуминов в крови, усилении синтеза антител).
Диспротеинемии имеют как приобретенный, так и наследственный характер. Условно они делятся на
дисглобулинемии, дисгаммаглобулинемии и дисиммунноглобулинемии. При последних белковый состав крови
является лишь отражением общей перестройки в иммунной системе, включающей и клеточную реакцию.
Примером наиболее часто встречающихся диспротеинемий может служить диспротеинемия с
увеличенным содержанием альфа-2-глобулинов, а также сульфатированных гликозаминов, которая
возникает при всех патологических состояниях, ведущих к полимеризации протеогликанов в соединительной
ткани (острые воспалительные процессы, диффузные заболевания соединительной ткани, аутосомные
заболевания). При нарушении функции печени снижается количество синтез ируемых в ней альфа - и бета-
липопротеидов.
Изменения гамма-глобулинов могут быть количественными и качественными.
Качественно изменённые гамма-глобулины называются парапротеинемиями. Они относятся к
иммунглобулинам, являются обычно продуктами единичных клонов антителопродуцирующих клеток.
Увеличение их количества в крови называется моноклональными гипергаммаглобулинемиями и наблюдаются
обычно при пролиферации соответствующих клонов, чаще всего обусловленной опухолевой природой
патологического процесса (миеломная болезнь, амкроглобулинемия Вальденстрема).
Разновидностью парапротеинемий являются также криоглобулины – патологические протеины с
особенностями иммуноглобулинов, которые преципитируют при охлаждении. Проявление их в крови вызывает
поражение сосудистой стенки, а также способствует тромбообразованию, что значительно осложняет течение
основного патологического процесса. Особенно отчётливо это проявляется при диффузных заболеваниях
соединительной ткани.
Протенурия – это наличие в моче белка, обычно альбумина. Высокая концентрация белка
обуславливает появление пенистой мочи.
Хотя клубочковая базальная мембрана является высокоселективным барьером для крупных молекул
(например, большинства белков плазмы, в первую очередь альбумина), небольшое количество бе лка проходит
через базальные мембраны капилляров в первичную мочу. Некоторое количество этого отфильтрованного
белка распадается и реабсорбируется проксимальными трубучками, но некоторое экскретируется в мочу.
Верхней границей нормального уровня экскреции белка с мочой считается 150 мг/сут, что может быть
измерено при суточном сборе мочи или оценено по соотношению содержания белок/креатинин в случайной
порции (значение менее 0,3 считается патологическим); для альбумина этот показатель составляет около 30
мг/сут. Эк скрецию альбумина 30–300 мг/сут (20–200 мкг/мин) расценивают как микроальбуминурию, более
высокие значения считают макроальбуминурией.
По механизму протеинурию можно подразделить на:
-Клубочковую
-Тубулярную
-Перегрузочную
-Функциональную
Клубочковая протеинурия вызывается гломерулярной патологией, которая обычно сопровождается
повышенной проницаемостью клубочков, эта проницаемость позволяет повышенному количеству белков
плазмы (иногда очень большому количеству) проникать в первичную мочу.
Тубулярная протеинурия обуславливается тубулоинтерстициальными заболеваниями почек, при
которых нарушается реабсорбция белка в проксимальных канальцах, что вызывает протеинурию (в основном
мелкомолекулярными белками, такими как легкоцепочечные иммуноглобулины, нежели альбуминами).
Исходные расстройства часто сопровождаются другими нарушениями канальцевой функции (например,
потерей HCO3, глюкозурией, аминацидурией) и иногда гломерулярной патологией (которая тоже вносит свой
вклад в развитие протеинурии).
Перегрузочная протеинурия наблюдается в тех случаях, когда избыточное количество
мелкомолекулярных белков плазмы (например легкоцепочечных иммуноглобулинов, секретируемых при
множественной миеломе) превосходит способность проксимальных канальцев к реабсорбции.
Функциональная протеинурия наблюдается, когда с увеличенным притоком крови (например,
вследствие физической нагрузки, лихорадки, сердечной недостаточности с высоким выбросом) в почки
доставляется повышенное количество белка, что приводит к увеличению его концентрации в моче (обычно не
более 1 г/сут). Функциональная протеинурия исчезает, когда почечный кровоток возвращается в нормальное
состояние.
Ортостатическая протеинурия является доброкачественным заболеванием (наиболее
распространенным среди детей и подростков), при котором протеинурия наблюдается в основном, когда
больной находится в вертикальном положении. Таким образом, большее количество белка в моче
наблюдается в дневное время (когда люди больше времени находятся в горизонтальном положении), чем во
время сна. Прогноз при ней очень хороший и она не требует специального лечения.
Последствия
Протеинурия вследствие заболеваний почек обычно постоянна (т.е. сохраняется при повторных
исследованиях) и, будучи в нефротическом диапазоне, может приводить к существенной потере бе лка).
Присутствие белка в моче токсично для почек и вызывает их повреждение.
91. Нарушения белкового обмена при эндокринных заболеваниях. Патология конечных
этапов обмена белка. Гиперазотемия, креатинурия, уремия, гипераммониемия: этиология и
патогенез, последствия. Их роль при возникновении различных видов комы.
Нарушения конечных этапов белкового обмена
Патофизиология конечных этапов белкового обмена включает в себя патологию процессов образования
азотистых продуктов (мочевина, аммиак, мочевая кислота) и выведения их из организма. Основным
показателем нарушения образования и выделения мочевины и других азотистых продуктов обмена является
изменение содержания и состава остаточно го (небелкового) азота в крови (норма – 20 – 30 мг%). Остаточный
азот на 50% состоит из азота мочевины, около 25% его приходится на долю аминокислот, остальная часть – на
другие азотистые продукты. Немочевинная часть его получила название резидуального азота. Увеличение
остаточного азота в крови – гиперазотемия – может быть следствием нарушения образования мочевины в
печени (продукционная, или печеночная, гиперазотемия) и нарушения выделительной функции почек
(ретенционная, или почечная, гиперазотемия).
Нарушения образования мочевины наблюдаются при ряде заболеваний (дистрофические изменения в
печени, гипоксия), а также могут быть наследственно обусловленным дефектом. Наследственные нарушения
мочевинообразования проявляются при недостаточном синтезе аргинин-сукцинатлиазы
(аргининсукцинатурия), карбамоилфосфатсинтетазы и орнитинкарбамоилтрансферазы (аммонийемия) и
аргининсукцинат-синтетазы (цитруллинурия).
Наиболее частым следствием нарушения синтеза мочевины является накопление аммиака в крови.
Количество его может увеличиваться при резко выраженном нарушении выделительной функции почек.
Токсическое действие аммиака обусловлено прежде всего его влиянием на центральную нервную систему.
Оно может быть прямым и опосредованным. Последнее заключается в усиленном обезвреживании аммиака
вследствие связывания его глутаминовой кислотой. Выключение вследствие этого глутаминовой кислоты из
обмена проявляется ускорением переаминирования аминокислот с а-кетоглутаровой кислотой, которая тем
самым отвлекается от участия в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Тор мож е н ие цикла Кребса
приводит к задержке утилизации ацетил-СоА, который, превращаясь в кетоновые тела, способствует развитию
коматозного состояния.
Нарушения образования и выделения мочевой кислоты. Мочевая кислота – это конечный продукт
обмена пуриновых оснований, входящих в структуру нуклеиновых кислот. Нарушения образования и
выделения мочевой кислоты могут наблюдаться при заболеваниях почек, при лейкозах. Однако наиболее ярко
эти нарушения проявляются при подагре.
Подагра была известна еще в древнем мире и описана Гипп ократом. Изучение заболевания началось в
1860 г., когда Гаррод, сам страдавший подагрой, дал ее классическое описание и обнаружил в крови у больных
увеличение содержания мочевой кислоты (гиперурикемия). К подагре существует предрасположение в виде
доминантно наследуемого повышения уровня мочевой кислоты в крови и, возможно, изменения факторов,
поддерживающих мочевую кислоту в растворенном состоянии. Факторами риска возникновения подагры могут
быть избыточное поступление пуринов в организм (употребление в пищу большого количества мяса, особенно
с вином и пивом); избыточное поступление в организм молибдена, который входит в состав ксантиноксидазы,
переводящей ксантин в гипоксантин, который затем превращается в мочевую кислоту; пол (чаще болеют
мужчины); пожилой возраст, для которого характерна возрастная гиперурикемия.
Механизм повышения уровня мочевой кислоты в крови у больных не совсем ясен. Определенная роль в
этом отводится как нарушению выделения мочекислых соединений почками, так и усиленному образованию их
из глицерина и других предшественников. Гиперури кемия может сопровождаться отложением солей мочевой
кислоты в суставах и хрящах, где в силу слабого кровоснабжения всегда имеется тенденция к закислению
среды, что способствует выпадению солей в осадок (особенно при дефекте факторов, поддерживающих их в
растворенном состоянии). Отложение солей вызывает острое подагрическое воспаление, сопровождающееся
болью, лихорадкой, а также аллергическими проявлениями и заканчивающееся образованием подагрических
узлов и деформацией суставов.
92. Ожирение, виды и различия. Первичное ожирение. Этиология, патогенез, модели.
Роль и механизмы нарушения липостатической функции при первичном ожирении.
Ожирение является результатом расстройства гомеостаза энергетического обмена. В его возникновении
принимают участие внутренние и внешние факторы, которые меняют поведение человека в отношении
питания.
Факторы, регулирующие поведение человека в отношении потребления пищи, опред еляются
генетически-конституциональными особенностями индивидуума, а также влияниями внешней среды. Среди
последних определенную роль играет питание матери в предродовой период; ребенка – в грудном возрасте и
раннем детстве; типы безусловных рефлексов, связанных с питанием; семейные, национальные традиции;
уровень материальной обеспеченности и доступность пиши; состояние двигательной активности.
Первичное ожирение — нарушение функционирования системы «адипоциты – гипоталамус». Это
является результатом дефицита и/или недостаточности эффектов лептина (по подавлению выработки
нейронами гипоталамуса нейропептида Y, который повышает аппетит и чувство голода).
Вторичное ожирение развивается при избыточной калорийности пищи и пониженном уровне
энергозатрат организма.
Патогенез ожирения
Основные механизмы: нейрогенный, эндокринный, метаболический.
Нейрогенные механизмы ожирения
1. Центрогенный (корковый, психогенный) механизм — один из вариантов расстройства пищевого
поведения (два других: неврогенная анорексия и булимия).
Причины: различные расстройства психики, проявляющиеся постоянным, иногда непреодолимым
стремлением к приёму пищи.
Основные звенья патогенеза:
– активация серотонинергической, дофаминергической, опиоидергической и других систем, участвующих
в формировании ощущений удовольствия и комфорта;
– восприятие пищи как сильного положительного стимула (допинга), что ещё более активирует
указанные системы — замыкается порочный круг центрогенного механизма развития ожирения.
2. Гипоталамический (диэнцефальный, подкорковый) механизм
Причина: повреждение нейронов вентромедиального и паравентрикулярного ядер гипоталамуса
(например, после сотрясения мозга, при энцефалитах, краниофарингиоме, метастазах опухолей в
гипоталамус).
Наиболее важные звенья патогенеза:
– Повышение синтеза и секреции нейропептида Y (без выясненной причины) нейронами
заднелатерального вентрального ядра гипоталамуса.
– Прямое повреждение или раздражение нейронов названного выше ядра. Это стимулирует синтез
и секрецию нейропептида Y и снижает чувствительность к факторам, ингибирующим синтез нейропептида Y
(главным образом — к лептину). При этом, нейропептид Y стимулирует чувство голода и повышает аппетит, а
лептин подавляет образование стимулятора аппетита — нейропептида Y.
– Нарушение участия гипоталамуса в формировании чувства голода. Это чувство формируется при
снижении ГПК, сокращении мышц желудка при эвакуации пищи и его опорожнении (чувство пищевого
дискомфорта — «сосёт под ложечкой»). Информация от периферических чувствительных нервных окончаний
интегрируется в нервных ядрах гипоталамуса, ответственных за пищевое поведение.
– В результате вышеназванных процессов усиливается выработка нейромедиаторов и
нейропептидов, формирующих чувство го лода и повышающих аппетит (ГАМК, дофамина, β-эндорфина,
энкефалинов) и/или нейромедиаторов и нейропептидов, формирующих чувство сытости и угнетающих
пищевое поведение (серотонина, норадреналина, холецистокинина, соматостатина).
93. Ожирение, виды и различия. Вторичное ожирение: этиология и патогенез разных видов,
нарушения обмена и функций в организме. Лизосомальные болезни накопления липидов.
Ожирение - избыточное отложение жира в жировой ткани. Считается, что человек страдает ожирением,
если его масса превышает нормальную более чем на 20% и продолжает увеличиваться далее.
Классификация ожирения.
Ожирение может возникать как самостоятельное заболевание - в этом случае говорят о первичном
ожирении. Вторичное ожирение - это синдром, возникающий вследствие гормональных или других
расстройств в организме.
• Первичное ожирение возникает при нарушении гормональной связи между жировой тканью и
гипоталамусом. Это генетически опосредованное нейроэндокринное заболевание, его главная черта -
абсолютная или относительная лептиновая недостаточность
• Вторичное ожирение - синдром, возникающий при нарушении соотношения между процессами
липолиза и липогенеза, носит симптоматический характер и порождается различными расстройствами
(эндокринопатии, опухоли мозга, нарушения мозгового кровообращения и пр.). По степени увеличения массы
тела различают ожирение I степени (масса тела увеличена на 30%); II степени (на 30-50%); III степени (более
чем на 50%). Одним из наиболее распространенных показателей для оценки степени ожирения является
индекс массы тела (ИМТ), рассчитываемый следующим образом:
ИМТ= Вес (кг) / [Рост (м)]2 .
По особенностям морфологии жировой ткани выделяют гипертрофическое и гиперпластическое
ожирение. Гипертрофическое ожирение связано с увеличением размеров адипоцитов (это лабильный
фактор, зависимый от питания), чаще встречается в зрелом возрасте. При этом виде ожирения масса тела
может увеличиваться в 3-3,3 раза. Гиперпластическое ожирение сопровождается увеличением количества
адипоцитов.
По патогенезу различают алиментарное, метаболическое и энергетическое ожирение.
• Алиментарное ожирение - развивается при чрезмерно м потреблении пищи, что может быть
обусловлено: а) нарушением деятельности гипоталамического пищевого центра (абсолютная или
относительная лептиновая недостаточность, длительное возбуждение вентролатеральных ядер в результате
травм, кровоизлияний, воспаления в диэнцефальной области (по этиологии это экзогенно-конституциональное
или гипоталамическое ожирение); б) афферентной импульсацией при частом возбуждении вкусовых
рецепторов; в) переходом от активного к малоподвижному образу жизни.
• Метаболическое ожирение обусловлено повышенным синтезом жира из углеводов. В обычных
условиях до 30% поступающей в организм глюкозы под действием инсулина превращается в жир. При
гиперфункции инсулярного аппарата этот процент возрастает. Аналогичное изменение метаболизма
развивается при повышенной продукции пролактина (гормона передней доли гипофиза), глюкокортикоидов (по
этиологии это гормональное ожирение).
• Энергетическое ожирение обусловлено недостаточным использованием жиров в качестве источника
энергии. Развивается при гиподинамии в сочетании с хорошим аппетитом, при снижении тонуса симпатической
нервной системы и недостаточной продукции жиромобилизующих гормонов (СТГ, тиреоидные гормоны,
катехоламины), поскольку задерживается выход жира из депо и использование его в качестве энергетического
субстрата
Лизосомные болезни (болезни лизосомного накопления)
Общее название наследственных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом -
внутриклеточных органелл, которые осуществляют переваривание экзогенного материала или отработавших
органелл клетки с помощью ферментов. Генетически детерминированное нарушение синтеза одного или
нескольких ферментов лизосом приводит к накоплению в них специфического субстрата этих ферментов.
Проявляются прогресирующим отложением вещества определенного типа (например, гликогена,
гликозаминоглик анов ) в клетках различных тканей. Примерами таких заболеваний являются гликогенозы ,
мукополисахаридозы .
Болезни накопления липидов характеризуются рядом постоянных признаков:
1) в тканях накапливаются сложные липиды
2) скорость синтеза запасаемого липида сравнима со скоростью его биосинтеза у здоровых людей;
3) при этих заболеваниях наблюдается недостаток специфичного фермента в лизосомах , необходимого
для гидролиза липида;
4) степень снижения активности фермента во всех тканях одинакова.
Эти болезни обусловлены генетическими нарушениями, в результате которых одна или несколько
лизосомных гидролаз оказываются дефектными. Нерасщепленный субстрат такой гидролазы накапливается в
лизосомах, что и обусловливает патологию. Обычно такие болезни вызываются мутацией в структурном гене,
кодирующем отдельную гидролазу.
Гипертригл ицеридемия является одним из признаков как болезни Гоше , так и нарушения запасания
гликогена. БОЛЕЗНЬ ГОШЕ относится к сфинголипидозам - болезням накопления липидов; обусловлена
дефектом гена, ответственного за синтез лизосомального гидролитического фермента бета-
глюкоцереброзидазы (бета-гликозидазы). Дефект и дефицит этого фермента ведут к нарушению утилизации
липидов - глюкоцереброзидов и накоплению их в макрофагах преимущественно костного мозга, селезенки,
печени.Болезнь Гоше наследуется рецессивно.Вначале бессимптомное увеличение селезенки, затем печени,
боль в костях. В крови постепенно нарастает цитопения. В костном мозге, печени и селезенке обилие клеток
Гош е.
94. Патофизиология нарушений аппетита. Нейрогенная анорексия и булимия, их
механизмы. Истощение и кахексия. Местные формы патологической утраты жировых
запасов.
(Диктовать не много только самое главное!)
.Нейрогенная анорексия и булимия. Истощение и кахексия.
НА — болезнь юных девушек и молодых женщин. 95% больных женского пола и у 80% болезнь
наступает в первые 7 лет после прихода месячных. Болеют, как правиNло, представительницы образованных
слоев населения . Подростковые психологи отмеNчают тревожную тенденцию учащения НА по мере торжества
в mass media нового идеала женской красоты и социальности.
К НА существует и полигенная наследственная предрасположенность. Фактором риска является и
психоэмоциональный стресс, в частности, порождённый исходно повышенной массой тела и подростковым
кризисом самооценки.
Основными диагностическими признаками НА служат:
- Дизморфофобия, при которой больная воспринимает собственный вес как повышенный, собственные
формы — как неизящные и испытывает навязчивое стремление похудеть. Ощущение избыточной массы тела
не проходит, а стремление похудеть не исчезает, несмотря на истощение.
- Аменорея (первичная или вторичная). Эндокринной основой этого симптома при НА является
понижение продукции гонадотропинов гипофиза и инфантильная неотвечаемость аденогипофиза на i
ипоталамический люлиберин.
Несмотря на то, что больные хотят есть, они отрицают или преуменьшают такие интерорецептивные
ощущения, как голод, утомление, депрессию.. Характерной психологической особенностью жертв НА является
большая зависимость от мнений и оценок окружающих, отсутствие уверенности в себе.
- Внешний вид больных нередко включает проявления каротинемической ложной желтухи. На теле
имеются пушковые волосы («лануго»).
В основе патогенеза НА лежат нейроэндокринные нарушения. Известно участие гипоталамуса, амигдалы
и лимбических структур в формировании пищевого поведения. Так, при разрушении амигдалы возникает
исчезновение пищевых предпочтений, то есть еда теряет положительные эмоциональные корреляты. При НА
снижена продукция эстрогенов, что вызывает остеопороз. Многие черты эндокринно-метаболической картины
НА совпадают с типовыми изменениями, наблюдаемыми и при других формах голодания (в частности,
нарушения тиреоидной и соматотропиновой регуляции). Однако, продукция вазопрессина понижена, а не
увеличена как при многих других формах голодания.
Наиболее интересной особенностью гормональной регуляции при НА считается обнаруженная у
значительного числа пациенток с этим диагнозом аномально высокая концентрация кахексина в крови. В
спинномозговой жидкости больных НА отмечается повышенная концентрация аппетит-подавляющего гормона
холецистокинина.
Несмотря на лечение, болезнь рецидивирует всю жизнь и может вызвать гибель больных (больничная
летальность до 6%) — от истощения и сопутствующей гипокалиемии, вызывающей аритмии.
Более мягкой формой того же расстройNства, что и НА, считается нейрогенная булимия. При булимии
попытки сбросить вес не характеризуются той степенью самоотречения и фанатизма, как при НА. Поэтому,
через некоторое время соблюдения диеты следует эпизод «запойной еды», когда больная поглощает огромное
количество пищи, причём, совсем не относящейся к деликатесам. Рекордный уровень ежедневного
потребления энергии при этом превышает 50 000 ккал/сутки! После такого пароксизма наступает раскаяние и
попытки «очисNтиться» в том числе —с помощью индукNции рвоты и применения слабительных.
В отличие от НА, при нейрогенной булимии вес держится в норме или понижен слегка. В отличие от
других форм булимии, приступы повышенного аппетита чередуются с периодами отказа от еды и попытками
«чисток». Нейрогенная булимия встречается в несколько раз чаще, чем НА. Ее развитию способствуют
наследственная предрасположенность и особенности семейного воспитания. Нейрогенная булимия связана с
особенностями продукNции эндогенных опиатов после акта еды. Указывалось также на дефицит аппетит-поN-
давляющих регуляторов серотонина и холецистокинина в спинномозговой жидкости пациенток на высоте
булимического приNступа. При нейрогенной булимии, в отличие от НА, продукция Л Г в ответ на люлиберин и
секреция пролактина повышены, половая функция более чем у половины больных сохранна. В целом, эта
форNма расстройства пищевого поведения протекает более благоприятно, чем НА.
Вместе с тем, эпизоды рвоты приводят к эзофагиту, фарингиту, аспирационным брон-холёгочным
нарушениям и аритмиям, которые могут вызвать смертельный исход. С течением времени у больных
прогрессирует депрессия, при тяжелой булимии не менее 5-6 % из них предпринимают суицидные попытки.
Оба расстройства протекают у мужчин тяжелее, чем у женщин.
Истощение и кахексия.
Истощение характеризуется понижением жировых запасов организма. При этом существенное
повышение смертности начинается при 20—25% дефиците индекса массы тела (ниже 20 кг/м}). Крайняя
степень истощения, с потерей более чем 50% от нормальной массы тела называется кахексией.
Кахексия может быть экзогенной — при голодании, и эндогеннойсм далее. Церебральная или
психогенная форма наблюдается при нейрогенной анорексии — булимии. Это заболевание, в патогенезе
которого особенно важна гиперпродукция кахексина и других пептидов, угнетающих активность центров голода
и стимулирующих катаболизм. В последнее время появились данные, что кахексин препятствует действию
эндотелиальной липопротеиновой липазы и переходу жирных кислот в адипоциты.
Кахексия и афагия развиваются при наруAшении продукции нейропептида Y в гипота-ламических вентро-
латеральных ядрах. Это может быть результатом некроза соответствуAющих клеток под действием травм,
опухолей, нарушений кровообращения. При болезни Симмондса развивается гипопитуитаризм с сочетанным
поражением вентро-латераль-ного гипоталамуса. Это ведет к анорексии и крайнему истощению.Сам по себе
гипопитуитаризм, без гипоталамических нарушений, к кахексии не ведет и может даже сопровождаться ожиреA-
нием. Известное значение при гипоталамо-гипофизарной форме кахексии имеет и втоAричная надпочечниковая
недостаточность, развивающаяся у таких больных.
При нейрогенной анорексии гиперпроAдукция кахексина может считаться первичAной. Все эти состояния
сопровождаAются вторичной гиперкахексинемией, сниAжением аппетита, усилением катаболизма и истощением
жировых запасов. Примерами могут служить раковая кахексия, раневое и ожоговое истощение, кахексия при
туберкуAлёзе, некоторых аутоиммунных болезнях. При онкологических заболеваниях причины кахексии
множественны. Кроме кахексина, обнаружен протеогликан, синтезируемый в организме раковых больных,
который ускоAряет расщепление белка в мышцах и других тканях больных. Какое-то значение придают и
эффекту метаболического обкрадывания организма хозяина опухолевыми клонами, которые значительно
менее эффективно исAпользуют энергоресурсы.
Установлено, что тканевые макрофаги увеличивают продукцию кахексина и при хронической венозной
гиперемии. Именно это служит одним из ведущих механизмов кахексии при хронической сердечной неA-
достаточности. Дополнительными фактораAми, усугубляющими истощение у таких больAных, считаются застой и
нарушение всасывания в кишечнике, нарушения усвоения пищевых веществ в застойной печени, рвота и
анорексия при интоксикации сердечными гликозидами, а также увеличение основного обмена.
Важной причиной кахексии служит гипоинсулинизм. При инсулинопеныческом сахарAном диабете
выпадают анаболические функAции инсулина в отношении липидов и белков. К исхуданию приводят
гиперглюкагонемия при глюкагономах и гиперсоматостатинемия — при соматостатиномах. В обоих случаях
понижается продукAция и возрастает расщепление жиров в адипоцитах.
Крайнее истощение развивается при хроAнической недостаточности функций коркоAвого вещества
надпочечников (болезни Аддисона), в связи с гипокортицизмом. При этом имеет значение отсутствие
липогенетического действия глюкокортикоидов. Однако, отAчасти снижение веса здесь обусловлено и
обезвоживанием, характерным для таких больных из-за усиленных потерь натрия.
Кахексия присутствует при тяжелых длиAтельных поражениях ЖКТ, связанных с ма-льабсорбцией.
Отчасти, это вызвано нарушеAнием усвоения пищи, кроме того имеет знаAчение повышение продукции
кахексина при инфекционных, онкологических и аутоимAмунных поражениях ЖКТ,
Таким образом, в патогенезе большинства форм истощения, не связанного с экзогенAным голоданием, в
настоящее время решаюAщее значение придают не простому дефициAту калорий, а нарушениям сигнальных
взаиAмоотношений с участием кахексина и других регуляторов.
Местные формы утраты жировых запасов
Существуют также локальные и региональAные разновидности утраты жировых запаAсов — липоатрофии.
Среди них большой интрес представляют болезнь Барракера-Симмондса, генерализованная липоатрофия, сеA-
мейная аутосомно-доминантная липодистро-фия и некоторые другие местные формы.
Утрата жировой ткани очагового характеAра наступает и при остром некротическом панникулите.
Ген ера л изо ва н ная липоатрофия (липоатрофический диабет) характеризуется приобAретенной или
наследственной аутосомно-рецессивной атрофией периферической и висцеральной жировой ткани (щадится
только околосуставной, эпидуральный, рет-роорбитальный, ладонный и подошвенный жир, а при
приобретенных формах — лицеAвой). Болезнь сопровождается гиперлипопр отеинемией V типа, стеатозом
печени, иногда вторичным ксантоматозом, и всеAгда — инсулинорезистентным сахарным диаAбетом.
Приобретенные формы провоцируютAся инфекциями, особенно часто мононуклеозом, корью и коклюшем,
могут проявиться при болезни фон Базедова и беременности.
У больных липодистрофией иногда фиксируются высокие титры аутоан-тител к инсулиновым
рецепторам. Адипоциты теряют жир и приобретают фибробласто-подобный вид.
При генерализованной форме предполаAгают наличие в крови липидмобилизующих факторов. Не исA-
ключен дефицит естественного ингибитора гормонозависимой липазы или выпадение липогенетического
действия инсулина. БлоAкада действия инсулина носит комбинироAванный рецепторно-пострецепторный хаA-
рактер. Поскольку инсулинорезистентность в печени и мышцах выражена меньше, чем в жировой ткани,
кетоацидоз при данной аноAмалии встречается редко.
При парциальных формах пересадка жиAровой ткани со здоровых участков в атрофичные приводит к их
вовлечению в атрофию, обратная трансплантация ведет к прекращеAнию потери триглицеридов в
аутотрансплантате. . При данной форме липодистрофии имеется ускорение роста в препубертатном периоде,
зависящее от имитации эффектов инсулиноподобного фактора роста избытAком инсулина. У женщин
наблюдаются гир-сутизм, поликистоз яичников, у лиц обоего пола часты поражения почек и бывает сниAжен
интеллект. Стеатоз печени может законAчиться циррозом. Регулярно отмечается неAспецифический кожный
симптом инсулино-резистентности acantosis nigricans в виде бархатистых темных пятен на коже. ИнтеAресно,
что очаговой липоатрофии способAствует подкожное введение инсулина при ИЗСДI, а ее очаги нередко
образуются именAно в области инъекций.
Болезн ь Барракера - Симмондса (приобретенная парциальная липодистрофия) пораAжает, почти
исключительно, женщин. ЗабоAлевание характеризуется чаще всего прогресAсирующей нисходящей атрофией
жировой ткани, начиная с головы («голова мертвеца») вниз, вплоть до охвата всей верхней половиAны
туловища. Жир на бёдрах и ягодицах не только сохраняется, но и может дополниAтельно откладываться.
Болезнь, скорее всего, носит иммунопатологический характер, ибо при ней регулярно обнаруживают дефицит
факторов комплемента.
Известны и другие локальные липоатрофические синдромы: аутосомно-доминантная л ипоатрофия
конечностей, сочетанная с синдромом Ригера (пороки развития зубов и глаз); опоясывающая абдоминальная л
ипоатAрофия у грудных детей, циркулярная и полуAциркулярная л ипоатрофия конечностей и т.д.
Панникулит представляет собой острое воспаление жировой клетчатки, охватываюAщее очаги в пределах
ее долек. Панникулит протекает остро, заканчивается некрозом жировой ткани, сопровождается иногда лиA-
хорадкой, ответом острой фазы и лейкемоид-ной реакцией. В развитии этого нарушения большое значение
имеет дефицит ингибитоAров протеаз. НаибоAлее тяжелая форма некротического панникуAлита —
диссеминированный некроз жировой ткани — наблюдается при остром панкреатиAте и распадающихся
опухолях поджелудочAной железы. Ее характерным осложнением подчас служит гипокальциемия из-за связыA-
вания кальция мылами, образующимися в разрушаемой жировой клетчатке.
95. Нарушения липидного обмена, их виды и распространенность. Алиментарная
липидная недостаточность. Нарушения переваривания и всасывания липидов. Стеаторея, ее
виды и патогенез. Стеатоз печени. Кетоз.
Патологические изменения в обмене жиров (липидов), в частности триглицеридов и высших жирных
кислот, могут возникать в результате нарушения всасывания и выделения жиров; нарушения транспорта жиров
в ткани; избыточного накопления жиров в органах, не относящихся к жировой ткани (жировая инфильтрация и
жировая дистрофия); нарушения промежуточного жирового обмена; нарушения жирового обмена в жировой
ткани (избыточное или недостаточное его образование и отложение).
Нарушения всасывания и выделения жиров
Одним из основных условий, обеспечивающих нормальное всасывание жира, является его
эмульгирование, расщепление на глицерин и жирные кислоты и образование соединений с желчными
кислотами (холеинатов). Эмульгирование жира обеспечивается при определенном соотношении желчных,
жирных кислот и моноглицеридов. Два последних компонента образуются в результате расщепления жира
панкреатической липазой. Следовательно, недостаток липазы, который возникает при заболеваниях
поджелудочной железы (панкреатит, острый некроз, склероз), а также дефицит желчных кислот
(обтурационная желтуха, билиарный цирроз) сопровождаются нарушением всасывания жира. В этом случае
содержание жира в кале резко увеличивается, наблюдаетсястеаторея. Стеаторея может возникать и при
использовании антибиотиков (неомицина сульфат и хлортетрациклина гидрохлорид), которые подавляют
липолиз. К таким же последствиям приводит понос, вызванный быстрым продвижением жира по кишкам. При
избытке в пище кальция и магния нарушается всасывание жирных кислот – образуются нерастворимые в воде
соли жирных кислот (мыла), которые выводятся через кишки. Процесс всасывания жиров страдает и при
нарушении фосфорилирования. Последнее может измениться при отравлении ядами (монойодуксусная
кислота, флоридзин), а также при недостаточности коркового вещества надпочечных желез.
Всасывание жира тормозится при поражении эпителия тонких кишок инфекционными и токсическими
агентами, при авитаминозах А и В, в течение которых нарушается образование ферментов, участвующих в
ресинтезе триглицеридов. На резорбции жира отражается и недостаток холина.
В нормальных условиях в организме обычно усваивается около 95% вводимого жира, около 5% жира
выводится в основном через кишки и в меньшей степени – сальными и потовыми железами. При приеме жира
в больших количествах так же, как и при размножении костного мозга, при травматизации больших участков
жировой ткани, липоидном нефрозе, наблюдается липурия
Последствием нарушения всасывания жира является качественное голодание (см. раздел XV –
"Гол од ание ").
Нарушения транспорта жира и перехода его в ткани
Ресинтезированные в кишечной стенке жиры поступают в лимфатическую систему, затем в
плечеголовные вены и циркулируют в крови в виде хиломикронов, содержащих до 1% белков и 99% липидов.
Первый орган, в котором часть хиломикронов задерживается, – легкие. Они обладают липопектическим
свойством, регулирующим поступление жира в артериальную кровь. Если дыхательная функция легких
ограничена (пневмоторакс, эмфизема), жиры задерживаются в них. Увеличение дыхательной поверхности
легких, ускорение кровотока (у певцов) при недостаточном развитии мезенхиальных элементов легких
приводят к большому поступлению липидов в артериальную кровь и отложению их в жировой ткани. Часть
хиломикронов в крови расщепляется липопротеидной липазой (фактор просветления), которая локализуется в
эндотелии сосудов и выходит в кровь под влиянием гепарина. Образующиеся при этом
неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) адсорбируются на альбумине и 0-липопротеидах и
транспортируются в органы и ткани. В печени часть НЭЖК ресинтезируется в триглицериды, а часть
используется как источник энергии. Жиры транспортируются кровью не только от кишок к органам и тканям, но
и от жировой ткани к печени и другим органам.
96. Гиперлипопротеинемии, их виды, этиология, патогенез. Последствия, значение.
Гиполипопротеинемии. Роль нарушений обмена липидов в развитии атеросклероза и других
хронических заболеваний. Ксантоматоз.
Гиперлипопротеинемии — состояния, характеризующиеся расстройством образования, транспорта и
обмена ЛП и проявляющиеся стойким повышением в плазме крови содержания холестерина и/или
триглицеридов.
Гиперлипопротеинемии включают гиперлипопротеинемии I, IIa, IIб, III. IV и V типа (по Фридериксону с
соавторами), при которых основное изменение в составе липопротеинов заключается в повышении
содержания в плазме крови хиломикронов, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, и
гиперальфалипопротеинемию (повышение концентрации липопротеинов высокой плотности).
• I тип — гиперхиломикронемия, или индуцированная жирами липемия; обусловлен недостаточностью
фермента липопротеинлипазы, обычно наследуемой по аутосомно-рецессивному типу. Харак теризуется
высоким содержанием в плазме хиломикронов и триглицеридов. уровень холестерина может быть
нормальным или слегка повышенным (гиперхолестеринемия). коэффициент холестерин: триглицериды менее
0,2. При стоянии крови больного в холодильнике через 12—24 ч над прозрачной плазмой образуется
сливкообразный слой, состоящий из хиломикронов. Клинические проявления возникают в возрасте до 10 лет;
характерны отложения липидов в коже в виде эруптивных ксантом (см. Ксантоматоз), а также в печени и
селезенке, что проявляется гепатоспленомегалией. Часто наблюдаются боли в животе, панкреатит. Развитие
атеросклероза не характерно. Гиперхиломикронемия составляет менее 1% всех случаев
гиперлипопротеинемии.
• IIa тип — гипербеталипопротеинемия — наследуется по аутосомно-доминантному типу. В крови
повышено содержание b-липопротеинов, резко увеличено количество холестерина, концентрация
триглицеридов в норме, коэффициент холестерин: триглицериды более 1,5. Плазма крови после стояния в
холодильнике в течение 12—24 ч остается прозрачной. Клинические проявления у гомозигот возникают в
детском возрасте, у гетерозигот — в возрасте старше 30 лет. Характерны ксантомы в области ахиллова
сухожилия, сухожилий разгибателей стоп и кистей, периорбитальные ксантелазмы. Нередко отмечаются
признаки раннего атеросклероза, описаны случаи смерти от инфаркта миокарда в детском и юношеском
возрасте. Гипе рбетал ипопр отеи немия составляет 3—11% всех случаев гиперлипопротеинемии.
• IIб тип — сочетание гипербеталипопротеинемии и гиперпребеталипопротеинемии; наследуется по
аутосомно-доминантному типу. Характеризуется высоким содержанием в крови одновременно двух классов
липопротеинов — b-липопротеинов и пре-b-липопротеинов, гиперхолестеринемией и триглицеридемией.
Сыворотка крови, взятая у больного натощак, прозрачная или мутная, но сливкообразного слоя при стоянии в
холодильнике не образуется. Клинические проявления возникают в первые 5 лет жизни. Характерны ксантомы,
сердечно-сосудистые расстройства. Нередко отмечаются избыточная масса тела, нарушенная толерантность к
глюкозе. Заболевание составляет около 40% всех случаев гиперлипопротеинемии.
• Ill тип — дисбеталипопротеинемия, или индуцированная углеводами липемия, или «флотирующая»
гиперлипопротеинемия; наследуется предположительно по рецессивному типу. Проявляется повышением
концентрации липопротеинов очень низкой плотности, гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией.
Коэффициент холестерин: триглицериды обычно равен 1,0. Плазма крови при стоянии в пробирке становится
мутной. Заболевание проявляется в детском возрасте. Характерными признаками являются желтовато-
коричневые отложения липидов в коже ладонных линий, сухожильные и туберозные ксантомы, ожирение.
Часто наблюдаются жировая инфильтрация печени, гиперурикемия. У многих больных отмечается
патологическая толерантность к углеводам, развивается сахарный диабет. Часто обнаруживают различные
проявления атеросклероза: ишемическую болезнь сердца, поражение сосудов нижних конечностей.
Дисбеталипопротеинемия составляет 1—8% всех случаев гиперлипопротеинемий.
• IV тип — гиперпребеталипопротеинемия, или индуцированная углеводами липемия. Тип
наследования не уточнен. Характеризуется увеличением содержания в плазме крови липопротеинов очень
низкой плотности (пре-b-липопротеинов) при нормальном или уменьшенном содержании липопротеинов
низкой плотности и отсутствии хиломикронов. Количество триглицеридов в сыворотке крови повышено при
неизмененном содержании холестерина. Коэффициент хол естерин: триглицериды меньше 1,0. Плазма крови в
пробирке прозрачная или мутная, сливкообразный слой при стоянии в холодильнике не образуется.
• Клинические признаки появляются в любом возрасте, но чаще в юношеском и зрелом. Характерна
увеличенная печень плотноэластической консистенции с тупым краем (результат жировой инфильтрации
печени). Очень часто наблюдаются сниженная толерантность к углеводам, сахарный диабет. У многих больных
развивается атеросклероз коронарных сосудов, проявляющийся ишемической болезнью сердца. У ряда
больных возникает ожирение. При исследовании глазного дна могут быть выявлены жировые отложения в
сетчатке. В случае резкого повышения триглицеридов в крови липиды могут откладываться в коже в виде
эруптивных ксантом.
• V тип — сочетание гиперпребеталипопротеинемии и гиперхиломикронемии (индуцированная жирами
и углеводами липемия). Заболевание обусловлено незначительным понижением активности
липопротеинлипазы (в отличие от гиперхиломикронемии, при которой недо статочность этого фермента резко
выражена), наследуется полигенно. В крови повышена концентрация пре-b-липопротеинов и хиломихронов,
значительно увеличено содержание триглицеридов, уровень холестерина в норме или несколько выше.
Коэффициент холестерин: триглицериды равен 0,15—0,6. Плазма крови больного мутная, после стояния в
холодильнике в течение 12—24 чобразуется сливкообразный слой.
Клинически этот тип гиперлипопротеинемии проявляется у лиц старше 20 лет, отмечаются ожирение,
эруптивные ксантомы, нередко возникают боли в животе. Толерантность к углеводам и жирам снижена. Иногда
выявляется скрытый или умеренно выраженный сахарный диабет. Ишемическая болезнь сердца наблюдается
реже, чем при гиперлипопротеинемиях IIa, III и IV типа.
Гиполип опротеине мии и алипопротеинемии — состояния, характеризующиеся расстройством
образования, транспорта и обмена ЛП и проявляющиеся стойким снижением их уровня в плазме крови или
полным их отсутствием.
Гиполипопротеинемии включают гипоальфа- и гипобеталипопротеинемию, характеризующиеся низким
содержанием в крови соответственно a- и b-липопротеинов. Клинически они менее выражены, чем аальфа- и
абеталипопротеинемии, нередко протекают бессимптомно. Гипоальфалипопротеинемия часто встречается у
лиц со II, IV, и V типом гиперлипопротеинемии; при этом значительно увеличивается риск развития
атеросклероза и связанных с ним осложнений.
Гиполипопротеинемия новорожденных характеризуется отсутствием хиломикронов и значительным
уменьшением концентрации липопротеинов очень низкой плотности. Основным классом липопротеинов в
крови новорожденных являются липопротеины высокой плотности.
СВЯЗЬ С АТЕРОСКЛЕРОЗОМ:
механизм начального этапа атеросклероза, характеризующегося избыточным накоплением
липидов в интиме артерий, может быть обусловлен:
1. Генетической аномалией рецептор-опосредованного эндоцитоза ЛПНП (отсутствие рецепторов –
менее 2% от нормы, уменьшение их числа – 2 – 30% от нормы). Наличие таких дефектов обнаружено при
семейной гиперхолестеринемии (гипербеталипопротеидемия II А типа) у гомо- и гетерозигот. Выведена линия
кроликов (Ватанабе) с наследственным дефектом рецепторов к ЛПНП.
2. Перегрузкой рецепторопосредованного эндоцитоза при алиментарной гиперхолестеринемии. И в том,
и в другом случае наступает резкое усиление нерегулируемого эндоцитозного захвата частиц ЛП
эндотелиальными клетками, макрофагами и гладкомышечными клетками стенки сосудов вследствие
выраженной гиперхолестеринемии.
3. Замедлением удаления атерогенных липопротеидов из стенки сосудов через лимфатическую систему
в связи с гиперплазией, гипертензией, воспалительными изменениями.
Существенный дополнительный момент – различные превращения (модификации) липопротеидов в
крови и сосудистой стенке. Речь идет об образовании в условиях гиперхолестеринемии аутоиммунных
комплексов ЛП – IgG в крови, растворимых и нерастворимых комплексов ЛП с гликозаминогликанами,
фибронектином, коллагеном и эластином в сосудистой стенке (А. Н. Климов, В. А. Нагорнев).
97. Атеросклероз, его этиология и патогенез. Роль нарушений липидного обмена.
Понятие о факторах риска и антириска в атерогенезе. Теории атерогенеза.
Экспериментальные модели.
Атеросклероз - это хроническое заболевание, основные проявления которого связаны с образованием в
стенке артерий специфических для данной патологии атероматозных бля шек, вызывающих нарушение
кровотока в органах и тканях.
Коварность атеросклероза состоит в том, что он длительное время протекает бессимптомно и
клинически не проявляется до тех пор, пока не нарушается кровообращение соответствующего органа. Как
правило, симптомы ишемии появляются при стенозировании просвета сосуда более чем на 50% (так
называемый гемодинамически значимый стеноз). Поэтому среди причин смерти на первом месте стоят
ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, разрыв аневризмы аорты, ишемический или
геморрагический инсульт.
ЭТИОЛОГИЯ
атеросклероз - многофакторное заболевание. Факторы, которые способствуют развитию атеросклероза,
принято называть факторами риска. Они могут проявиться, но могут и не оказывать своего действия.
• Возраст
• Пол. Фактором риска в этом смысле является принадлежность к мужскому полу. У мужчин риск
развития атеросклероза в 3 раза выше
• Наследственность. Атеросклероз нельзя отнести к «чисто наследственной» патологии. Вместе с тем
генетические детерминанты оказывают свое влияние на результат воздействия факторов окружающей среды
(образ жизни, характер питания, вредные привычки и др.). Установлено, что важную роль в
генезе атеросклероза играет ген, кодирующий структуру ангиотензинконвертазы - фермента, который
катализирует биосинтез ангиотензина-II. Этот мутантный ген обозначили латинской буквой D. Установлено, что
у людей, гомозиготных по данному гену, повышается активность ангиотензинконвертазы, в результате чего
возрастает уровень ангиотензина- II, который вызывает вазоконстрикцию и способствует избыточной
пролиферации гладкомышечных клеток, участвующих в формировании атеросклеротической бляшки. Более
того, оказалось, что у людей, страдающих сахарным диабетом и имеющих генотип DD, резко увеличивается
риск развития атеросклероза даже при нормальном уровне холестерина и липопротеинов крови.
• На процесс атерогенеза влияет нарушение оптимального соотношения между разными фракциями
липопротеинов. В связи с этим для клиники важным является определение трех основных показателей плазмы
крови, взятой натощак: 1) общего холестерина; 2) холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП);
3) триацилглицеролов. Общий холестерин представляет собой сумму
холестерина, входящего в состав трех липопротеинов: общий холестерин = холестерин ЛПВП + холестерин
липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) + холестерин ЛПНП.
Во всех европейских странах уровень общего холестерина до 250 мг% (6,5 ммоль/л) принято считать
умеренной гиперхолестеринемией, от 250 до 300 мг% (7,8 ммоль/л) - выраженной гиперхолестеринемией и
свыше 300 мг% - высокой гиперхолестеринемией.
Кроме того, на практике чаще пользуются определением так называемого коэффициента атерогенности
(К), который рассчитывают по формуле: К = (холестерин общий - холестерин ЛПВП) / холестерин ЛПВП. У
здоровых людей значение этого коэффициента не превышает 2-3 (максимум 3,5), при прогрессировании
атеросклероза может увеличиваться до 4, а иногда даже более 6-7 единиц.
• Гипертенз ия. Сочетание атеросклероза и гипертонии встречается настолько часто, что неоднократно
возникали суждения об этиологической и патогенетической общности этих заболеваний. Стойкий подъем
кровяного давления любой этиологии намного ускоряет развитие атеросклероза. Это обусловлено тем, что
спазм артерий сопровождается сдавлением проходящих в их стенке собственных кровеносных и
лимфатических сосудов (vasa vasorum) и как следствие нарушением оттока липидов из интимы и медии.
• Курение.
• Нерациональное питание.
• Ожирение
• Стресс, психозы вечные
• Малоподвижный образ
• Гормональные нарушения. Среди эндокринных факторов, способствующих возникновению
атеросклероза, ведущую роль играют сахарный диабет и гипотиреоз
• гипофункция щитовидной железы является одной из причин прогрессирования атеросклероза. Это
связано с тем, что тироксин и трийодотиронин стимулируют катаболизм липидов и их окисление в цикле
Кребса, а недостаток названных гормонов способствует преобладанию процессов синтеза липидов над их
распадом и как следствие увеличению содержания холестерина и атерогенных липопротеинов в плазме крови.
• Жесткая вода
Патогенез атеросклероза
Многочисленные теории патогенеза атеросклероза укладываются в рамки двух основных положений:
1) первичным при атеросклерозе является нарушение липидного обмена, а повреждение артериальной
стенки - вторичным;
2) основным звеном патогенеза атеросклероза является повреждение клеточных, соединительнотканных
и других структур артериальной стенки различной этиологии.
Первая теория патогенеза атеросклероза, получившая в литературе название холестериновой, была
сформулирована Н.Н. Аничковым в 1915 г. Суть ее сам автор выразил словами: «без холестерина не может
быть атеросклероза». Продолжая свои исследования, Н.Н. Аничков выдвинул комбинационную теорию
происхождения атеросклероза, согласно которой холестерин рассматривается как фактор, непосредственно
реализующий атеросклеротические изменения артерий. Способствуют отложению холестерина следующие
явления: 1) нарушения липидного обмена и его регуляции (конституциональные, эндокринные и др.); 2)
алиментарный фактор (избыток холестерина в пище); 3) «механические» влияния (главным образом
гемодинамические) на стенки сосудов; 4) первичные изменения артерий (дистрофические, возрастные и др.).
Представления Н.Н. Аничкова о патогенезе атеросклероза легли в основу так называемой инфильтрационно-
комбинационной теории, которая исходит из положения о том, что основная часть энергетических
потребностей артериальной стенки восполняется за счет липидов плазмы крови, которые поступают в интиму
и медию путем инфильтрации. В норме эти липиды проходят в адвентицию без задержки и удаляются через
систему лимфатических сосудов. В тех же случаях, когда концентрация липидов в крови возрастает, они
накапливаются в сосудистой стенке, вызывая развитие липидоза.. Эндотелиальная теория утверждает, что
«пусковым фактором» для возникновения атерогенной бляшки служит повреждение клеток эндотелия, а роль
нарушений липидного обмена сводится к способствующим атерогенезу условиям. Например, известно, что ряд
вирусов (Коксаки, Эпштейна-Барр, простого герпеса, цитомегаловирусной инфекции и др.) может поражать
клетки сосудистого эндотелия, нарушая в них липидный обмен и создавая условия для формирования
атеросклеротической бляшки. Повреждения внутренней оболочки сосудов могут индуцировать перекиси
липидов (по A. Szczeklik, 1980), которые ингибируют в эндотелиальных клетках артерий фермент
простациклин-синтетазу. В результате развиваются локальная недостаточность простациклина (вазодилататор)
и относительное преобладание его функционального антагониста тромбоксана, проявляющего
вазоконстрикторные свойства. Это приводит к адгезии тромбоцитов на поверхности эндотелия,
способствующей повреждению клеток последнего и развитию бляшки . В 1974 г. появилась моноклинальная
теория, рассматривающая атероматозную бляшк у как своеобразную «доброкачественную опухоль»,
образование которой вызвано вирусами и мутагенами. Автором этой теории явился американский ученый E.
Bendit, обративший внимание на то, что для атеросклеротических поражений характерна пролиферация
гладкомышечных клеток. Близка по своей сути к предыдущей теории мембранная гипотеза D. Jackson и A.
Gotto (1976), объясняющая причину пролиферации гладкомы- шечных клеток избыточным поступлением в них
неэстерифицированного холестерина, который, встраиваясь в мембранные структуры клеток, способствует их
гиперплазии. В нашей стране под руководством академика А.Н. Климова активно развивается аутоиммунная
теория патогенеза атеросклероза, согласно которой этот патологический процесс инициируют аутоиммунные
комплексы, содержащие липопротеины в качестве антигена. Аутоиммунные комплексы характеризуются
следующими особенностями: 1) вызывают повреждение эндотелия и тем самым ускоряют проникновение
липопротеинов крови в сосудистую стенку; 2) продлевают циркуляцию липопротеинов в крови; 3) задерживают
окисление и экскрецию холестерина с желчью, т.е. способствуют развитию гиперлипопротеинемии; 4)
проявляют цитотоксическое действие, откладываясь и фиксируясь в стенке артерий. Несмотря на
существование различных теорий, наиболее популярной точкой зрения относительно патогенеза
атеросклероза остается признание ключевой роли холестерина и атерогенных липопротеинов.
ЭСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ
Экспериментальные модели.
В 1912 г. Н. Н. Аничков и С. С. Халатов предложили способ моделирования атеросклероза у кроликов
путем введения внутрь холестерина (через зонд или посредством примешивания к обычному корму).
Выраженные атеросклеротические изменения развивались через несколько месяцев при ежедневном
применении 0,5 – 0,1 г холестерина на 1 кг массы тела. Как правило, им сопутствовало повышение уровня
холестерина в сыворотке крови (в 3 – 5 раз по сравнению с исходным уровнем), что явилось основанием для
предположения о ведущей патогенетической роли в развитии атеросклерозагиперхолестеринемии. Эта модель
легко воспроизводима не только у кроликов, но и у кур, голубей, обезьян, свиней.
У собак и крыс, резистентных к действию холестерина, атеросклероз воспроизводится путем
комбинированного влияния холестерина и метилтиоурацила, который подавляет функцию щитовидной
железы. Такое сочетание двух факторов (экзогенного и эндогенного) ведет к длительной и резкой
гиперхолестеринемии (свыше 26 ммоль/л – 100 мг%). Добавление к пище сливочного масла и солей желчных
кислот также способствует развитию атеросклероза.
У кур (петухов) экспериментальный атеросклероз аорты развивается после длительного (4 – 5 мес)
воздействия диэтилстильбэстролом. В этом случае атеросклеротические изменения появляются на фоне
эндогенной гиперхолестеринемии, возникающей вследствие нарушения гормональной регуляции обмена
веществ.
98. Нарушения витаминного баланса организма, их виды. Эндогенные и экзогенные
гиповитаминозы. Понятие об антивитаминах. Этиология и патогенез бери-бери, пеллагры,
арибофлавиноза.
Заболевания, развивающиеся при глубоком дефиците витаминов в организме (отсутствии поступления с
пищей некумулируемых и несинтезируемых эндогенно витаминов либо нарушении их обмена) и
характеризующиеся клиническими симптомами, принято называть авитаминозами (цинга, бери-бери,
пеллагра, рахит и др.).
В случае если витамины поступают с пищей и/или усваиваются в недостаточном количестве либо они
запасаются или частично синтезируются в организме, клиническая картина заболевания (гиповитаминоз)
менее специфична и характеризуется преобладанием общих, неспецифических проявлений умеренного
дефицита витаминов (головокружение, раздражительность, головная боль, ослабление памяти, физическая и
умственная утомляемость и т.д.). Недостаток витамина сначала ведет к мобилизации его запасов в организме
и истощению тканевых депо (печень и жировая ткань для жирорастворимых витаминов), затем к
биохимическим нарушениям (субклинический дефицит) и, наконец, к истинной недостаточности с выраженной
клинической картиной заболевания. При недостаточности питания может иметь место дефицит не одного
витамина, а нескольких (полигипоили полиавитаминоз), приводящий к развитию сложной клинической
картины.
Гипервитаминозы - патологические состояния, вызванные поступлением в организм чрезмерно
большого количества витаминов и характеризующиеся нарушениями физиологических процессов, связанными
со специфической ролью витаминов в обмене веществ, а отчасти имеющие характер неспецифического
отравления. Более других токсичны жирорастворимые витамины А и D.
Гипо- и авитаминозы у человека и животных называют
экзогенными (первичными), если их причиной является недостаточное поступление или полное
отсутствие витаминов (или их предшественников) в пище при нормальных потребностях.
Важнейшими причинами эндогенных (вторичных) гипо- и авитаминозов являются:
1) недостаточный синтез некоторых витаминов кишечной микрофлорой;
2) нарушения процессов всасывания витаминов при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, печени,
поджелудочной железы;
3) усиленный распад или конкурентная утилизация витаминов в кишечнике при наличии кишечных
паразитов и патогенной микрофлоры;
4) поступление в организм антивитаминов (пищевых, лекарственных и др.);
5) повышенные потери витаминов;
6) повышенная потребность в витаминах при некоторых физиологических и патологических состояниях
(беременность, лактация, физическая и нервно-психическая нагрузка, тиреотоксикоз и др.);
7) нарушения обмена витаминов, связанные с заболеваниями органов, которые принимают участие в
метаболизме витаминов, или с недостатком необходимых для метаболизма витаминов веществ;
8) врожденные нарушения обмена витаминов. К врожденным нарушениям обмена и функций витаминов
относятся витаминзависимые состояния (корригируются мегадозами витаминов) и витаминрезистентные
состояния (введение даже высоких доз соответствующих витаминов не устраняет явлений их
недостаточности).
Клиническая картина врожденных нарушений обмена и функций витаминов (пиридоксинзависимый
судорожный синдром, пиридоксинзависимая анемия, витамин D-резистентный рахит, витамин D-зависимый
Соседние файлы в предмете Патологическая физиология