Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_219_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
61
качестве суррогатной конечной точки. Более сильная связь между воздействием ле-
чения на изменение альбуминурии и воздействием лечения на клиническую конеч-
ную точку в подгруппах с более высокой исходной альбуминурией согласуется с
гипотезой о том, что механизм благоприятного эффекта вмешательств заключается
в снижении альбуминурии, и подразумевает, что будущие РКИ, в которых измене-
ние альбуминурии используется в качестве конечной точки, должны быть ограни-
чены участниками, у которых есть некоторая степень альбуминурии.
Потребность в изменениях альбуминурии на 20-30% для больших объемов
выборки в будущих исследованиях могут показаться чрезмерно серьезными и не-
достижимыми во многих условиях; однако эти пороговые значения повышают ве-
роятность значимого эффекта лечения на клиническую конечную точку, по суще-
ству делая альбуминурию более сильным суррогатом. Кроме того, использование
изменения альбуминурии в качестве суррогатной конечной точки сокращает тре-
буемую продолжительность исследования, что может привести к более эффектив-
ному и, вероятно, менее дорогостоящему дизайну исследования. Увеличение коли-
чества измерения альбуминурии, скорее всего, повысят точность оценки лечебного
эффекта [162] и снизят требуемый порог изменения альбуминурии, когда размер
выборки невелик.
1.5.5 Оценка суррогатных показателей прогрессирования на согласительных кон-
ференциях Национального почечного фонда, Управления по контролю за продук-
тами питания и лекарствами Соединенных Штатов Америки и Европейского
агентства по лекарственным средствам
В развитие первоначально поставленной цели разработки оперативных кри-
териев оценки эффективности нефропротективных вмешательств (2014) Нацио-
нальный почечный фонд (NKF),
Управление по контролю за продуктами питания
и лекарствами США FDAи Европейское агентство по лекарственным средствам
(EMA) провели две согласительных конференции в 2020 и 2022 гг., на которых
https://t.me/med1917
62
были исследованы возможности оценить темпы прогрессирования ХБП и их изме-
нений, в первую очередь, в рамках проведения регистрационных РКИ для подтвер-
ждения эффективности новых фармакологических средств и подходов в замедле-
нии развития ХБП [148, 58, 70]. Ясно, что ожидание достижения потребности в
диализе для подобных исследований – неприемлемый подход, особенно – на отно-
сительно ранних стадиях ХБП, которым и были посвящены мероприятия. Основ-
ные выводы в отношении главных кандидатов на искомые маркеры прогрессиро-
вания в качестве суррогатных исходов в исследованиях по ХБП – изменения тем-
пов снижения рСКФ и альбуминурии – представлены ниже.
В рамках подготовки Рабочего симпозиума NKF совместно с регуляторами
(FDA и EMA) и по его результатам проанализировано большое количество про-
спективных когорт, клинических испытаний и симуляционных исследований (28
когорт с 700 тыс. человек и 41 клиническое испытание с 30 тыс. пациентов для
изменения альбуминурии и 14 когорт с 3,8 млн участников и 47 клинических ис-
пытаний с 60620 пациентами). Рассмотрены сильные стороны и ограничения пред-
ложенных кандидатов на суррогатные исходы и описаны условия, в которых они
могут быть применимы, а могут и не быть [148]. Результаты подтверждают важную
роль, как раннего изменения альбуминурии, так и изменения наклона графика
рСКФ в качестве суррогатных конечных точек прогрессирования заболевания по-
чек в клинических испытаниях. Доказательства, подтверждающие обоснованность
этих суррогатных конечных точек, более убедительны для темпов снижения рСКФ,
чем для изменения альбуминурии. Кроме того, использование изменения альбуми-
нурии целесообразно только для заболеваний, характеризующихся альбуминурией,
и вмешательств, при которых снижение альбуминурии, как предполагается, явля-
ется одним из основных механизмов действия, тогда как использование наклона
рСКФ подходит шире, но требует внимания к острым эффектам и требует более
длительного наблюдения для определения эффекта лечения, чем для изменения
альбуминурии. Предлагаемые пороговые значения для воздействия лечения на сни-
жение альбуминурии (среднее геометрическое значение 30% в течение 6 месяцев)
или на рСКФ (от 0,5 до 1,0 мл/мин/1,73м² в течение 2-3 лет) надежно связано со
https://t.me/med1917
63
значимым воздействием лечения на клиническую конечную точку прогрессирова-
ния заболевания при некоторых состояниях. Внедрение этого подхода требует по-
нимания условий, при которых суррогатный исход, вероятно, будет хорошо рабо-
тать, и ограничения его использования этими условиями. Надлежащее внедрение
суррогатных исходов могло бы облегчить клинические испытания на ранних ста-
диях ХБП. Оптимальная конечная точка, основанная на изменении альбуминурии
или рСКФ, зависит от многих факторов, которые необходимо учитывать при раз-
работке исследования для конкретного заболевания и конкретного лечебного воз-
действия.
Заключения, вынесенные Рабочим симпозиумом [190] в отношении альбу-
минурии в качестве суррогатной конечной точки, состояли в следующем:
• Изменение альбуминурии может быть достаточно вероятной или под-
твержденной суррогатной конечной точкой в РКИ 3 фазы у пациентов с альбуми-
нурией от умеренной до тяжелой степени, в зависимости от контекста
• Мера соответствия целям исследования зависит от заболевания и вме-
шательства; она подходит для заболеваний, характеризующихся повышенной аль-
буминурией, и для вмешательств, при которых снижение альбуминурии предполо-
жительно является одним из основных механизмов действия.
• Для надежного прогнозирования эффекта лечения на клиническую ко-
нечную точку требуется значительный лечебный эффект на суррогатный исход.
• Для оценки изменений СКФ или вопросов безопасности при примене-
нии изменений альбуминурии в качестве суррогатного исхода могут потребоваться
более масштабные исследования с более длительным наблюдением.
Эти заключения поддерживаются следующими результатами анализа когорт
и сравниваемых в РКИ групп пациентов:
• Сила связи сопоставима в когортных исследованиях и в клинических
испытаниях
• Более сильные эффекты наблюдаются при более высоких исходных
ОАК
https://t.me/med1917
64
• Отсутствие существенных различий в зависимости от исходной рСКФ
или основного заболевания
• Эффект лечения может быть обнаружен в течение 6 месяцев
• Пороговое снижение ОАК на 21%-27% (среднее геометрическое значе-
ние) обеспечивает позитивную прогностическую ценность метода в 97,5% при
ненулевом влиянии на клинический исход у участников с ОАК ≥30 мг/г (пороговое
значение варьируется в зависимости от размера выборки)
При планировании клинических исследований, оценивающих скорость про-
грессирования ХБП, следует учитывать следующие рекомендации:
• Положения применимы к группам населения с высоким риском сниже-
ния рСКФ, таким, например, как ДН с исходным уровнем ОАК >300 мг/г
• Альбуминурия предпочтительнее общего белка, но может измерять и
то, и другое
• Многократные измерения в начале и в конце повышают точность
• Для оценки изменения СКФ или вопросов безопасности потребуются
более длительные исследования
Представлены также обстоятельства, при которых изменение альбуминурии
может быть неприменимо в качестве суррогатной конечной точки
• Заболевания, не характеризующиеся альбуминурией, или вмешатель-
ства, при которых снижение альбуминурии не считается одним из основных меха-
низмов вмешательства; в таких случаях возможные решения включают:
o Темп снижения рСКФ как конечная точка (время до события или
наклон кривой рСКФ)
o Другие маркеры повреждения почек в качестве конечной точки,
специфичные для заболевания и вмешательства (в настоящее время не одоб-
рены регулирующими органами)
o Общий объем почек на ранних стадиях ПК
o Маркеры повреждения канальцев при тубулоинтерстициальных
заболеваниях
https://t.me/med1917
65
• Вмешательства, которые недостаточно снижают альбуминурию; в та-
ких случаях возможные решения включают:
o Темп снижения рСКФ как конечная точка
o Комбинированная конечная точка со темпом снижения рСКФ
Заключения, вынесенные Рабочим симпозиумом [190] в отношении альбуми-
нурии в качестве суррогатной конечной точки, состояли в следующем:
• Наклон кривой рСКФ может быть допустимой суррогатной конечной
точкой в РКИ 3-й фазы
• Разница в наклонах, наблюдаемая в течение более длительного наблю-
дения, с большей вероятностью предсказывает пользу в клинической конечной
точке.
• Может потребоваться 2-3-летний период наблюдения для оценки
наклонов, которые надежно прогнозируют влияние лечения на долгосрочные кли-
нические исходы.
• Наклон рСКФ более полезен, чем время до события в качестве конеч-
ной точки:
o Для исследуемых групп с более высокой vs. более низкой исход-
ной рСКФ
o Для более коротких vs. с более длительных сроков наблюдения
o Для вмешательств с более равномерным vs. с пропорциональным
лечебным эффектом
• Острые эффекты могут усложнить интерпретацию эффекта лечения;
следует оценить острый, хронический и общий наклон кривой.
• Оценка обратимости острых эффектов до и после лечения может быть
полезной при интерпретации
Эти заключения поддерживаются следующими результатами анализа когорт
и сравниваемых в РКИ групп пациентов:
• Сила связи сопоставима в когортных исследованиях и клинических ис-
пытаниях
https://t.me/med1917
66
• Отсутствие значимые различий в зависимости от исходной рСКФ, ОАК
или основного заболевания
• Эффект лечения может быть обнаружен в течение 2 лет
• порог снижения темпов рСКФ на 0,5-1,0 мл/мин/1,73м²/год (разница в
среднем значении темпов снижения) обеспечивает позитивную прогностическую
ценность в 97,5% при ненулевом влиянии на клинический исход в исследовании
(пороговое значение варьируется в зависимости от размера выборки)
• Распространенными являются острые эффекты вмешательства (в тече-
ние первых недель)
• Многие факторы влияют на решение использовать общий или хрони-
ческий наклон
При планировании клинических исследований, оценивающих скорость про-
грессирования ХБП следует учитывать следующие рекомендации:
• Группы населения с высоким риском прогрессирующей болезни почек,
без существенных различий между подгруппами
• Многократные измерения в важные моменты времени для повышения
точности
• Измерения в начале, в ранний период (≈3 месяца) и в конце для оценки
острого эффекта
• Что делать, если наблюдается острый эффект?
o Продлить наблюдение достаточно долго, чтобы хронический
наклон мог преодолеть риск ошибки 1 типа в суррогатной конечной точке
относительно клинического исхода из-за первоначального отрицательного
острого эффекта при анализе общего наклона.
o Требуется подтвердить больший эффект лечения на последую-
щую фазу замедления снижения СКФ (хронический наклон), чтобы преодо-
леть риск ошибки 1-го типа для суррогатной конечной точки относительно
клинического исхода из-за первоначального быстрого снижения СКФ (отри-
цательного острого эффекта).
https://t.me/med1917
67
o Получить рСКФ до лечения и окончательную рСКФ после от-
мены лечения (оценить общий “наклон вне лечения”)
o Используйте анализ времени до события: снижение рСКФ на 40-
57% или ХБП5 вместо наклона кривой
Обстоятельства, отличные от острых эффектов, при которых наклон рСКФ
может быть неприменим в качестве суррогатной конечной точки
• Влияние вмешательств на факторы, не связанные со рСКФ, определя-
ющие уровень креатинина в сыворотке крови; в таких случаях возможные решения
включают:
o Измерьте другие маркеры фильтрации (цистатин С и т.д.)
o Измерить (а не рассчитывать) СКФ
• Пропорциональные эффекты лечения; в таких случаях потенциальным
решением являются конечные точки от времени до события
Следует отметить, что проведенные оценки касались, в первую очередь, ран-
них стадий ХБП, на которых применяются классические подходы к нефропротек-
ции, адресованные благоприятным изменениям внутрипочечной гемодинамики
для снижения гиперфильтрации и протеинурии. Специального акцента на особен-
ности поздних стадий ХБП не было сделано.
1.6 Другие маркеры прогрессирования хронической болезни почек
В дополнение к классическим показателям прогрессирования ХБП можно
было бы использовать новые биомаркеры для лучшего выявления субъектов, под-
верженных риску быстрого снижения функции почек. Показано, что специфиче-
ский классификатор риска, основанный на протеомике мочи (CKD273), позволяет
идентифицировать пациентов с нормоальбуминурическим диабетом, у которых
позже прогрессировало явное заболевание почек [155]. Классификатор CKD273 ра-
ботает лучше, чем используемые в настоящее время маркеры; он идентифицировал
75% случаев быстрого прогрессирования, в то время как альбумин мочи идентифи-
цировал только 65% из них. Анализ с помощью индекса чистой реклассификации
https://t.me/med1917
68
показал, что панель CKD273 в моче позволила лучше выявлять на 30% более быст-
рые прогрессирующие заболевания по сравнению с использованием только альбу-
мина в моче [85]. До сих пор абсолютное большинство исследований по биомарке-
рам относится к прогрессированию ДН, преимущественно, на ранних стадиях ХБП.
Именно в этой области находят значительное число информативных биомаркеров
[53], больше мочевых, чем сывороточных, но большинство опубликованных работ
носят пока больше поисковый характер, чем прикладной.
1.7 Переходный период от хронической болезни почек 5(4) к стабильной про-
грамме хронического диализа
Одним из аспектов специализированной помощи при продвинутых стадиях
ХБП, который остается в значительной степени нерешенным на системном уровне,
является переходный период от ХБП и ОПП к стабильному программному диализу.
Этот период характеризуется высокими рисками по целому ряду направлений [168,
174]. Последние месяцы перед стартом диализа и первые 30 дней диализной по-
мощи - самая критическая фаза в течении ХБП.
За последние 20 лет в мире была реализована или продолжает реализовы-
ваться целая череда программ, направленных на улучшение клинических результа-
тов и улучшение качество жизни пациентов с поздними стадиями ХБП. Инициа-
тива «Fistula first» высветила преимущества АВФ в выживаемости и инфекционных
осложнениях в сравнении с центральными венозными катетерами (ЦВК) в качестве
доступа [118]. Ее рефреном в ином аспекте стала программа «PD first» [167]. Суще-
ственную информацию принесло расширение диализной наблюдательной про-
граммы Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) на преддиализный
период – CKDOPPS [170]. Хотя эффект от конкретной программы можно обсуж-
дать, нет никаких сомнений том, что результаты лечения пациентов улучшились.
Тем не менее, показатели летальности и госпитализации остаются наиболее высо-
кими у пациентов, находящихся в переходном периоде от прогрессирующей пред-
https://t.me/med1917
69
диализной стадии к стабильной программе диализа. Переходный период дает воз-
можность устранить многочисленные недостатки на более ранних этапах лечение
ХБП, включая оптимизацию целевого веса, коррекцию анемии, артериальной ги-
пертензии, метаболических нарушений, психосоциальную поддержку и обучение
выбору метода лечения. К сожалению, большая доля пациентов, находящихся на
диализе, не получали значимой помощи до начала диализа [229]. Из этой потреб-
ности возникла концепция специализированных отделений, которые можно
назвать Центрами переходного периода [130].
Развернутая декларация, вводящая понятие переходного периода (transition
period) от ХБП4 к устоявшемуся плановому диализу, была представлена в 2017
году и в ряде последующих публикаций получила развитие [218]. Раздельно анали-
зировались самые различные факторы: гипонатриемия <130 ммоль/л в преддиализ-
ный период повышала риски смерти после начала диализа на 54%; гипоальбумине-
мия (<28г/л) – увеличивала риски на 87%, и, напротив, рост альбумина на 2,5
г/л/год уменьшал риски на 24%; уровни гемоглобина >120 г/л и <100 г/л были свя-
заны с относительными рисками в 1,09 и 1,25, соответственно [44, 43, 42]. Госпи-
тализации из-за гипогликемии в преддиализный период связаны были с рисками
смерти после начала диализа (ОР 1,21, 1,47 и 2,07 для одной, двух и трех госпита-
лизаций) [125]. На прогноз диализного лечения влияла стабильность контроля гли-
кемии (для HbA
1C
8-9% и >9% в сравнении с <8% относительный риск 1,19 и 1,48),
депрессия (ОР 1,06), использование опиатных анальгетиков или габапентина/пре-
габалина ОР 1,07, но не нестероидных противовоспалительных препаратов, а также
темп падения рСКФ (в сравнении с -5 – -0 мл/мин/1,73м²/год для снижения быстрее
-10 мл/мин/1,73м²/год и в диапазоне -10 – -5 мл/мин/1,73м²/год ОР составил 1,06 и
1,11)
[41, 175, 235, 47]. Гипокальциемия и тенденция к более быстрому снижению
уровня кальция в преддиализном периоде ассоциируется с лучшей выживаемостью
на диализе [45]. Быстрое падение рСКФ перед стартом диализа (определенное как
рСКФ ≥30 мл/мин за три месяца до начала диализа) в наблюдательном исследова-
нии CRIC было связано с трехкратным риском смерти в период лечения диализом
https://t.me/med1917
70
[30]. Само наличие преддиализной нефрологической помощи среди мужчин стар-
шего возраста с выявленной по лабораторному контролю сниженной функцией по-
чек было связано со снижением риска смерти на 12%, но большим на 48% риском
достижения потребности в ЗПТ [183].
В проспективном исследовании CRIC за переходный период произошло
ухудшение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (с 52,5% до 48,6%;
p<0,001) и конечного систолического объема ЛЖ (с 18,6 до 20,2 мл/м
2,7
; Р<0,001).
За это время произошло улучшение индекса массы ЛЖ (от 60,4 до 58,4 г/ м
2,7
;
p=0,005) и диастолического расслабления (от 11,11% до 4,94% при исходных уме-
ренных/тяжелых отклонениях; Р=0,02). Изменения объема левого предсердия (от
4,09 до 4,15 мл/м²; p=0,08) или конечного диастолического объема ЛЖ (от 38,6 до
38,4 мл/м
2,7
; p=0,8) не были значимыми. С повышенным риском смерти после
старта диализа были независимо связаны ухудшение за переходный период фрак-
ции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (ОР на каждое снижение на 1% ФВ ЛЖ,
1,03) и конечного систолического объема ЛЖ (ОР на каждое увеличение на 1
мл/м
2,7
, 1,04) [51].
Отсутствие регулярного наблюдения связано с более плохими результатами,
включая повышенную летальность, отсроченное включение в лист ожидания
трансплантации, более высокую вероятность начала диализной терапии с ЦВК и
недостаточную подготовку к выбору метода диализа [64]. Выявление пациентов с
высоким риском прогрессирования ХБП может быть затруднено даже при оказании
специализированной помощи. Ретроспективный обзор пациентов, находящихся на
диализе, ранее получавших нефрологическую помощь и начавших диализную те-
рапию с ЦВК, продемонстрировал частое неожиданное ускорение снижения СКФ
за 6 месяцев, предшествовавших началу диализной терапии [147]. До настоящего
времени более половины пациентов получают неоптимальную преддиализную по-
мощь [146], даже когда она определяется как обеспечение необходимых меропри-
ятий в весьма ограниченном объеме. Клиническая картина неоптимального или
«экстренного» начала диализа у пациента представляет собой еще ряд проблем.
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана