Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_219_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
41
ней с мочевой кислотой. Впрочем, до сих пор неясно, почему пациенты, образую-
щие камни с мочевой кислотой, имеют более высокую экскрецию уратов. Фебук-
состат не продемонстрировал лучших исходов в сравнении с аллопуринолом, но
исследования продемонстрировали отсутствие значительных побочных эффектов
при применении более высоких урат-снижающих доз аллопуринола и фебуксо-
стата, независимо от почечной функции, в том числе, и у пациентов с ХБП4-5 (без
диализа)
[74, 224]. Это может подтолкнуть другие исследования к назначению бо-
лее высоких доз в поисках возможности продемонстрировать снижение прогресси-
рования ХБП.
1.4.3 Предотвращение эпизодов острого почечного повреждения
Если эффективность фармакологических вмешательств в рамках нефропро-
тективной стратегии подтверждена не для всех стадий ХБП и может зависеть от
иных условий, то действенность предотвращения эпизодов острого почечного по-
вреждения (ОПП) не вызывает сомнения в любых обстоятельствах (таблица 1).
Эпизоды ОПП связаны со значительной летальностью и морбидностью,
включая увеличение риска ухудшения функции почек. Процесс ОПП никогда не
является самоограничивающимся, поскольку оно служит путем и пуском к после-
дующим эпизодам ОПП и, потенциально, к развитию ХБП, независимо от того,
происходит ли восстановление функции почек после эпизодов ОПП или нет. Более
того, один эпизод тяжелого ОПП, наложившийся на ранее существовавшую ХБП,
может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек до ХБП5 быстро и ускоря-
ющимся темпом. Факторы риска, связанные с ускорением прогрессирования забо-
левания почек, связанным с ОПП, включают пожилой возраст, замедленное восста-
новление функции почек после ОПП, тяжесть эпизодов ОПП, наличие протеину-
рии и сопутствующих заболеваний, таких как СД, АГ, и СН (таблица 2). [234].
Биомаркеры, такие как молекула повреждения почек (KIM)-1 и липокалин,
ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), способны выявлять ОПП
https://t.me/med1917
42
раньше, чем обычные показатели. Более того, было показано, что комбинация био-
маркеров, таких как инсулиноподобный фактор роста, связывающий белок 7
(IGFBP7) и тканевой ингибитор металлопротеиназ-2 (TIMP-2), успешно прогнози-
рует развитие ОПП в течение последующих 12 ч после анализа крови и может
направлять выбор вмешательств для предотвращения ОПП [52].
Продолжается изучение механизмов, ответственных за переход от ОПП к
ХБП, но важную роль играет неадаптивная репаративная реакция с частичной эпи-
телиально–мезенхимальной трансформацией, особенно в проксимальном ка-
нальце. Остановка клеточного цикла в фазе G2/M, нерегулируемая регенерация по-
врежденного эпителия из-за митохондриальной дисфункции и аберрантная актива-
ция сигнальных путей (таких как пути Wnt, Hedgehog и Notch) также способствуют
переходу от ОПП к ХБП. Фенотипические изменения фибробластов в миофиб-
робласты или образование третичной лимфоидной ткани, а также дефектные пере-
ключения рекрутированных Т-клеток и макрофагов М1 на регуляторные Т-клетки
и макрофаги М2, соответственно, стабилизируют на высоком уровне воспаление и
фиброз, приводя к разрежению капилляров, гипоксии и повреждению клеток ка-
нальцев, и образуя порочный круг [150]. Кроме того, негативное влияние оказывает
постоянная экспрессия либо трансформирующего фактора роста (TGF)-β, либо
KIM-1 [127]. Примечательно, что некоторые патогенные процессы, способствую-
щих переходу ОПП в ХБП, являются также физиологическими процессами репара-
ции в почках. Дополнительные нарушения, включая высокое потребление соли и
белка, использование нефротоксических средства в течение или после эпизодов
ОПП, а также предсуществующая нефрологическая патология (например, ДН), мо-
гут привести к нарушению физиологической реакции почек на регенерацию.
Гломерулопатия представляет собой гетерогенную группу заболеваний и яв-
ляется причиной значительного числа ХБП. Они чаще встречаются у молодых лю-
дей и характеризуются неспецифическими проявлениями. Несмотря на попытки
найти новые диагностические инструменты («жидкая биопсия» – специфические
маркеры), биопсия почки по-прежнему является золотым стандартом для достиже-
ния определенного диагноза.
https://t.me/med1917
43
Таблица 2 - Распространенные этиологии острого почечного повреждения [232]
Механизм
Примеры
Пререналь-
ные
Снижение сер-
дечного выброса
Острый инфаркт миокарда, разрыв клапана, острый перикар-
дит, острый миокардит
Препараты, усугубляющие сердечную недостаточность (ин-
гибиторы ЦОГ, кальциевые блокаторы, тиазолидиндион
(TZD), ингибиторы дипептидил-пептидазы-4 (DPP-4i)
Лекарственные средства, вызывающие прямое повреждение
сердца (ревматологические средства (например, ингибиторы
ФНО-α), антрациклины, таксаны, таргетная терапия (напри-
мер, бевацизумаб, сорафениб), антипаркинсонические сред-
ства (Перголид, Прамипексол)
Истинная гипо-
волемия
Почечная потери жидкости (диуретики, осмотический ди-
урез); Внепочечная потери жидкости (диарея, кровотечение,
ожог, «третье пространство»)
Снижение эф-
фективного объ-
ема
Сепсис, нейрогенный шок, анафилаксия
Внутрипочечная
вазоконстрикция
Гиперкальциемия, гепаторенальный синдром, лекарствен-
ные препараты (НПВП, сосудосуживающие средства).
Гломерулярное
повреждение
Нефротический синдром (БМИ, мембранопролиферативный
гломерулонефрит (МПГН), лекарственные средства: НПВП,
золото, пеницилламин)
Нефритический синдром (волчаночный нефрит, АНЦА-вас-
кулит, анти-GBM болезнь, IgA-нефропатия, лекарственные
средства (например, гидралазин))
Канальцевые по-
вреждения
Тяжелые преренальные причины, токсины (эндогенные: ге-
молиз, рабдомиолиз, синдром лизиса опухоли) или экзоген-
ные (аминогликозид, контраст, ингибиторы кальциневрина,
ацикловир, литий, ванкомицин))
https://t.me/med1917
44
Продолжение таблицы 2
Механизм
Примеры
Ренальные
Интерсти-циаль-
ное поврежде-
ния
Аллергия (лекарственные средства: цефалоспорин, пеницил-
лин, ИПП, НПВП, травы); Инфекция (бактерии, грибки, ви-
русы, лептоспироз); Аутоиммунные (волчанка, анти-КБМ-
болезнь, АНЦА-васкулит)
Сосудистые по-
вреждения
малого калибра (ТМА: злокачественная гипертензия,
ГУС/ТТП, ДВС), почечный криз при склеродермии;
крупного калибра (инфаркт почки, тромбоз почечных вен)
Постреналь-
ные
Мочевой тракт
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
нейрогенный мочевой пузырь; Внутриуретральные повре-
ждения (камни, опухоли); Экстрауретральные повреждения
(забрюшинный фиброз, внутрибрюшные опухоли)
Внутри-почеч-
ные
Кристаллы (ацикловир, индинавир), камни, опухоли, пара-
протеин (миелома)
Примечание - ФНО – фактор некроза опухоли, БМИ – болезнь минимальных изменений,
НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты, ИПП – ингибиторы протонной
помпы, КБМ – канальцевая базальная мембрана, ТМА: тромботическая микроангиопатия,
ГУС/ТТП - гемолитико-уремический синдром/тромботическая тромбоцитопеническая пур-
пура, ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, ЦОГ – циклооксиге-
назы, АНЦА - антитела к цитоплазме нейтрофилов класса IgA.
У части пациентов наблюдается медленное ухудшение функции почек. Фак-
торы риска более быстрого снижения рСКФ (помимо описанных выше) включают
значительную протеинурию (обычно >1 г/сутки). Генетические факторы способ-
ствуют быстрой потере рСКФ, такие как число аллелей риска аполипопротеин L1
для ФСГС, а также, например, при болезни Фабри – редко выявляемом своевре-
менно наследственном заболевании, вызванном мутацией, нарушающей синтез ли-
зосомального фермента α-галактозидазы-А с накоплением глоботриаозилцерамида
и ухудшением клеточного метаболизма. В 2021 KDIGO выпустила Клинические
рекомендации по гломерулярным болезням, одобренный KDIGO перевод на рус-
ский язык опубликован в 2022 году [144, 8].
https://t.me/med1917
45
Сахарный диабет (СД) является наиболее распространенной этиологией
ХБП, в том числе, ХБП5, во всем мире, хотя в России доля пациентов с СД на ЗПТ
и в существующих региональных регистрах не превышает 10-15% [222, 2, 5]. Диа-
бетическая нефропатия (ДН) чаще возникает у пациентов с неудовлетворительным
контролем гликемии, но развивается также и у 30-40% пациентов с интенсивным
контролем гликемии, что свидетельствует о сложном и многофакторном патоге-
незе ДН [124]. В дополнение к адекватному контролю гликемии блокада РААС яв-
ляется центральным элементом лечения ДН. Пентоксифиллин и статины могут ока-
зывать антипротеинурический эффект и замедлять прогрессирование ХБП у паци-
ентов с СД, уже получающих блокаторы РААС [234]. Глифлозины (иНГЛТ-2) яв-
ляются новейшими сахароснижающими средствами, действующими за счет инги-
бирования реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах. Одновременное бло-
кирование реабсорбции натрия помимо прямого натрийуретического эффекта
улучшает внутриклубочковую гемодинамику, действуя комплементарно к блока-
торам РААС, что обеспечивает нефро- и кардиопротективные эффекты.
ХБП, связанная с артериальной гипертензией, – одна из наиболее частых при-
чин. Хотя вопрос о целевых значениях АД (и обоснованной интенсивности тера-
пии) остается открытым, снижение АД является одной из наиболее важных страте-
гий ведения пациентов с артериальной гипертензией и ХБП. Помимо изменений
образа жизни, включая ограничение потребления соли, отказ от курения, снижение
веса и адекватную физическую нагрузку, необходимой в большинстве случаев
остается фармакотерапия, базой которой (по крайней мере, на ранних стадиях) яв-
ляются блокаторы РААС (но не их комбинация), к которой оправдано добавлять
иНГЛТ-2, в том числе, и у пациентов без диабета, а также карведилол. В отношении
уже целого ряда препаратов сделаны выводы о значимых нефропротективных
свойствах – при самостоятельном применении или в качестве добавления к «базо-
вой» нефропротекции, но пока не предпринято эффективных усилий в отношении
создания алгоритма выбора групп препаратов [236, 141, 78]. В группе антагонистов
минералокортикоидных рецепторов (АРМ) происходит смена поколений на несте-
https://t.me/med1917
46
роидные препараты, имеющие меньше побочных эффектов и лучшую доказатель-
ную базу (финеренон и эсаксеренон) [89]. Из препаратов, созданных с другими це-
лями, но заявивших о себе как о нефропротекторах, помимо глифлозинов, следует
отметить ингибиторы нейтральной эндопептидазы (неприлизина), обеспечиваю-
щие замедление разрушения натрийуретических пептидов (НУП). Помимо харак-
терных для их эффектов вазодилятации и натрийуреза обеспечивается торможение
пролиферативной и профибротической активности за счет воздействия на ряд дру-
гих гормонов. Ингибиторы неприлизина (сакубитрил) комбинируются в готовой
лекарственной формой с БРА (валсартаном). В мета-анализе 17 РКИ риск любого
почечного события снижался на 18% (ОР 0,82, [0,7- 0,97]) по сравнению с лечением
только иАПФ или БРА, а риск тяжелых острых почечных осложнений – на 20% (ОР
0,8, [0,69- 0,93]). Также фиксировалось меньшее на 0,58 мл/мин, [-0,83 – -0,33
мл/мин] снижение рСКФ и не было различий в развитии хронических почечных
событий или гиперкалиемии [188]. Ангионевротический отек при применении
функционального аналога сакубитрила – омапатрилата (потерпевшего неудачу в
клиническом исследовании и так и не выведенного на рынок) – был обусловлен его
двойным механизмом действия, ингибирующим как ангиотензинпревращающий
фермент (АПФ), так и неприлизин, оба эти фермента отвечают за метаболизм бра-
дикинина, который вызывает расширение сосудов, ангионевротический отек и об-
струкцию дыхательных путей. Отчасти эти риски сохраняются и у сакубитрила и,
по крайней мере, не допускают его совместного применения с иАПФ.
Нефролитиаз значительно увеличивает риск развития ХБП и составляет
около 2-3% случаев с ХБП5. Пациенты с камнеобразованием имеют более низкую
рСКФ по сравнению с теми, у кого нет камней в почках. Это явление, вероятно,
является результатом того факта, что нефролитиаз имеет много общих факторов
риска с ХБП, включая использование нефротоксических анальгетиков при болях
при обструктивной уропатии, снижение потребления воды, приводящее к дефи-
циту водных объемов, повышенное потребление белка с пищей, рецидивирующие
инфекции вплоть до уросепсиса, структурные нарушения мочевыводящих путей и
контрастная нефропатия. Примечательно, что как операции, так и ударно-волновая
https://t.me/med1917
47
литотрипсия вызывают повреждение почечной паренхимы, воспаление и фиброз.
Различные типы камней коррелируют с различным риском развития ХБП, с самым
высоким – цистиновые, затем – уратные и струвитные [226].
Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь (АДПКБ) является наиболее
распространенной генетической причиной ХБП5. Помимо почечных проявлений
клинические проявления АДПКБ включают и внепочечные: аневризма головного
мозга, кисты в печени или других органах и порок клапанов сердца. Было выска-
зано предположение, что множественные сигнальные пути вызывают метаболиче-
ские нарушения в процессе развития АДПБП. Традиционная нефропротективная
терапия, практически не имея субстрата для воздействия, имеет ограниченное вли-
яние на темп снижения рСКФ, поэтому трансплантация являлась лучшей страте-
гией. Толваптан, антагонист рецепторов вазопрессина 2 типа, в регистрационных
РКИ и в условиях реальной клинической практики снижает темп роста объема по-
чек с 11% до 3%, а темп снижения рСКФ с -3,3 до -2,3 мл/мин/1,73м² [177]. Причем,
позитивная динамика по рСКФ наблюдается независимо от изменения темпа роста
общего объема почек. Частота осложнений: повышение печеночных ферментов,
жажда и гиперурикемия – была невелика (по 7-8%).
1.4.4 Коррекция синдромов хронической болезни почек в рамках нефропротек-
тивной стратегии.
Клинические проявления ХБП различны в зависимости от этиологии, стадии
и сопутствующих заболеваний. Почки не только обеспечивают выведение раство-
ренных веществ и водный баланс, но и поддерживают эндокринный гомеостаз. По
мере прогрессирования ХБП эти функции угасают, а уремические токсины накап-
ливаться. Надлежащее лечение осложнений ХБП также может снизить темп про-
грессирования заболевания почек.
Метаболический ацидоз. При прогрессирующей потере функции почек сни-
жение способности почек выделять кислоту и синтезировать аммиак наряду с уве-
https://t.me/med1917
48
личением выработки нелетучих кислот приводит к метаболическому ацидозу. Рас-
пространенность метаболического ацидоза линейно увеличивается со снижением
рСКФ, увеличивая риски неблагоприятных исходов, в том числе, прогрессирова-
ния ХБП [212,154]. Применение алкилирующей терапии (препаратами соды, или
диетой) замедляет прогрессирование почечной недостаточности [106]. Механизм
прогрессирования заболевания почек, вызванного метаболическим ацидозом, мно-
гогранен: может иметь значение повышенная выработка аммиака в оставшихся не-
фронах, способная привести к активации комплемента с тубулоинтерстициаль-
ными повреждениями; повышается выработка эндотелина. Помимо почечных по-
бочных эффектов, метаболический ацидоз негативно влияет на сердечно-сосуди-
стые исходы, усугубляя воспалительные реакции, увеличивая секрецию альдосте-
рона, усиливая синтез эндотелина и нарушая функцию эндотелия, а также снижая
активность Na+ /K+-АТФ-азы и впоследствии нарушая сократительную способ-
ность сердца. Метаболический ацидоз также связан с нарушением минерализации
костной ткани, резистентностью к инсулину и, в целом, более высокой летально-
стью от всех причин [234].
Возможность того, что коррекция анемии с помощью эритропоэз стимулиру-
ющих средств (ЭСС), может замедлить прогрессирование ХБП, изучалась в тече-
ние многих лет. Кроме того, из национальных регистровых наблюдательных иссле-
дований (Швеция) известно, что большее время, проведенное с уровнем гемогло-
бина (Hb) до ХБП5Д >120 г/л, было связано с более низким (на 24%) риском боль-
ших сердечно-сосудистых событий после начала диализа, а более низкий индекс
резистентности к эритропоэтину до ХБП5Д был связан с улучшением выживаемо-
сти на 39% [115]. Теоретически нефропротективный эффект ЭСС может быть опо-
средован либо уменьшением почечной гипоксии, благодаря коррекции анемии,
либо активацией плейотропных механизмов. Было предложено несколько защит-
ных эффектов эритропоэтина (ЭПО), от подавления апоптоза и воспаления до уско-
рения регенерации канальцев и уменьшения фиброза [62]. Некоторые исследова-
ния также показали, что ЭПО может предотвращать избыточное образование ак-
тивных форм кислорода при ДН и у крыс с прогрессирующим гломерулонефритом.
https://t.me/med1917
49
В рамках дальнейшего подтверждения роли плейотропных механизмов (т.е. не опо-
средованных эритропоэзом) рецепторы эритропоэтина были идентифицированы в
мезангии, проксимальных канальцах и клетках медуллярных собирательных тру-
бочек, но сродство этих рецепторов составляет ниже, то есть, для индукции цито-
протекции требуются значительно более высокие дозы ЭПО по сравнению со сти-
муляцией эритропоэза [234].
Попытки полной коррекции анемии не привели к какой-либо пользе, а, воз-
можно, нанесли вред [29, 98]. Следует отметить, что во многих из этих исследова-
ний не была собрана информация о протеинурии на исходном этапе и во время по-
следующего наблюдения. Спустя десятилетие после исследований TREAT и
CHOIR вновь были предприняты попытки замедлить прогрессирование ХБП низ-
кими дозами препаратов ЭПО длительного действия у пациентов без анемии или у
пациентов без сахарного диабета с прежними высокими целевыми уровнями гемо-
глобина 110-130 г/л (дарбэпоэтином и CERA), которые не принесли успеха [92, 77,
189]. В то же время, не вызывает сомнений эффективность коррекции анемии от
низких уровней до определенного современными клиническими рекомендациями
целевого диапазона [10, 222]. Регистрационные исследования III фазы не подтвер-
дили теоретическую возможность замедления прогрессирования ХБП при приме-
нении стабилизаторов гипоксия-индуцируемого фактора (ГИФ) (несколько препа-
ратов класса), которая могла бы быть связана с замедлением фиброза, защитой от
острого почечного повреждения или другими многочисленными эффектами ГИФ.
Возможно, решающим для получения эффекта станет правильный выбор периода
применения этих препаратов на протяжении прогрессирования ХБП [69].
Давно и неоднократно подтверждена связь гиперурикемии с более высокими
темпами прогрессирования ХБП. Однако возможности замедлить прогрессирова-
ние за счет снижения уровня мочевой кислоты гипоурикемическими препаратами
не столь однозначна. В систематическом анализе РКИ 2022 года [178] сделан вывод
о том, что топироксостат значительно улучшал рСКФ и снижал соотношение аль-
бумин/креатинин в моче по сравнению с плацебо: разница средних (MD) и 95%ДИ:
https://t.me/med1917
50
1,49; [0,08-2,90], р = 0,038 и 26% [13-38%], р <0,001 соответственно. Хотя фебуксо-
стат не показал положительного эффекта в целом, он значительно улучшил функ-
цию почек (по рСКФ) в подгруппе пациентов с ХБП с гиперурикемией (MD): 0,85
[0,02-1,67], р = 0,045). Аллопуринол и пеглотиказа не показали положительного эф-
фекта. Близкие результаты в отношении фебуксостата были получены и в мета-
анализе наблюдательных исследований [222]. Впрочем, отдельные исследования
отдают предпочтение аллопуринолу в сравнении с фебуксостатом в отношении за-
медления снижения функции почек [202]. Разумным выглядит стремление ограни-
чить поступление мочевой кислоты с питанием.
Хронический гипопаратиреоз с обычной терапией пероральными добавками
кальция и активным витамином D может увеличить риск почечных осложнений. В
большой популяции изучены риски развития и прогрессирования ХБП, а также
оценивалось снижение рСКФ у пациентов с хроническим гипопаратиреозом [193].
Ретроспективное когортное исследование с 2007 по 2017 год включало пациентов
с хроническим гипопаратиреозом (исключая тех, кто получал паратиреоидный гор-
мон) и случайно отобранных пациентов без гипопаратиреоза, наблюдавшихся в те-
чение 5 лет. Основными исходами были (1) развитие ХБП, определяемое как новый
диагноз ХБП 3-й стадии и выше или ≥ 2 измерения рСКФ <60 мл/мин/1,73м2 с ин-
тервалом ≥ 3 месяцев, (2) прогрессирование ХБП, определяемое как увеличение
исходной стадии ХБП, (3) прогрессирование до ХБП5 и (4) снижение рСКФ ≥ 30%
от исходного уровня. В исследовании приняли участие 8097 взрослых с хрониче-
ским гипопаратиреозом и 40485 без него. В анализе выживаемости по Каплана-
Мейеру пациенты с хроническим гипопаратиреозом имели более высокий риск раз-
вития ХБП и прогрессирования ХБП и более высокие темпы снижения рСКФ (все
р<0,001). В многомерных моделях Кокса, скорректированных с учетом исходных
характеристик, отношение риска (95%ДИ) составили 2,91 (2,61-3,25) для развития
ХБП, 1,58 (1,23-2,01) для прогрессирования стадии ХБП, 2,14 (1,51-3,04) для про-
грессирования до ХБП5 и 2,56 (1,62-4,03) для величины снижения рСКФ>30% (все
р<0,001) у пациентов с хроническим гипопаратиреозом по сравнению с пациентами
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана