Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_219_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
51
без гипопаратиреоза. Механизмы, лежащие в основе связи между хроническим ги-
попаратиреозом и прогрессированием ХБП, остаются не вполне понятными. Хро-
нический гипопаратиреоз обычно лечится с помощью традиционной терапии, ко-
торая направлена на поддержание концентрация кальция в сыворотке крови в ниж-
ней части нормального диапазона (т.е. 2,0–2,15 ммоль/л) [153]. Традиционная тера-
пия корректирует гипокальциемию за счет увеличения всасывания кальция в ки-
шечнике, но не заменяет действия паратиреоидного гормона на почки, которые сти-
мулируют реабсорбцию кальция почками и выведение фосфата с мочой. Парати-
реоидный гормон оказывает кальций-сберегающее и фосфатурическое действие на
почки, а потеря гормона приводит к нарушению минерального гомеостаза, что при-
водит к нестабильному уровню кальция в сыворотке крови, гиперфосфатемии и ги-
перкальциурии. В датском исследовании пациентов с гипопаратиреозом, получав-
ших традиционную терапию, риск заболевания почек был связан с повышенным
кальций-фосфатным произведением [221]. Недавно сообщалось, что в исследова-
нии пациентов с хроническим гипопаратиреозом рСКФ снизилась на 8,0 мл/мин/
1,73м² у 53 пациентов, получавших лечение без рекомбинантного человеческого
паратиреоидного гормона (rhPTH(1-84)) в течение 5-летнего периода наблюдения
[130]. Напротив, рСКФ оставалась стабильной у 69 пациентов, получавших rhPTH
(1-84), что позволяет предположить, что заместительная гормональная терапия мо-
жет улучшить снижение рСКФ. Предполагается возможная роль кальций-индуци-
рованной аутофагии, дальнейшие исследования необходимы, чтобы понять меха-
низмы связи хронического гипопаратиреоза с патогенезом ХБП.
Выглядевшее в 2015 году научным курьезом, первое сообщение о замедле-
нии прогрессирования ХБП после создания артериовенозной фистулы (АВФ) по-
лучило более строгое подтверждение в других публикациях, собранных в 2022 году
в мета-анализ [37]: в шести исследованиях (3871 пациента) создание АВФ приво-
дило к снижению темпа падения рСКФ на 1,57 SD (стандартизованное различие
средних); 95%ДИ -3,08 – -0,07, р<0,001. Большая часть АВФ создавалась при рСКФ
в диапазоне 10-15 мл/мин/1,73м². Предтечей возможного объяснения эффекта было
https://t.me/med1917
52
небольшое исследование группы McIntyre C.W., в котором было показано, что со-
здание адекватной фистулы приводит к ряду позитивных изменений гемодина-
мики: снижались общее периферическое сопротивление, АД, скорость проведения
пульсовой волны и увеличивались ударный объем и сердечный выброс, а также
фракция выброса [101]. Все изменения в значительной степени сохранялись через
3 месяца. Никаких изменений в состоянии гидратации/составе тела не было. Воз-
можным объяснением может служить дистанционное (remote) ишемическое пре-
кондиционирование (RIPC) во время создания доступа. Недавние исследования
продемонстрировали, что RIPC, индуцируемый повторяющимся циклом надувания
и сдувания манжеток для измерения артериального давления, может усиливать за-
щиту почек от ишемических повреждений за счет различных гуморальных, проти-
вовоспалительных, антиоксидантных и антиапоптотических эффектов. Локальная
ишемия конечности, вызванная пережатием артерий и перевязкой мелких артериол
во время создания АВФ, может вызвать острые изменения, подобные тем, которые
наблюдаются при RIPC. Кроме того, уже через 2 недели после создания АВФ ин-
дуцирует увеличение сердечного выброса за счет увеличения частоты сердечных
сокращений, сократимости сердца и венозного возврата, а также снижает систем-
ное периферическое сопротивление и жесткость артерий за счет изменений эндо-
телия, вызванных повышенным напряжением стенки. Увеличенный сердечный вы-
брос и более низкое системное периферическое сопротивление благоприятствуют
перфузии почек [128].
1.5 Оценка прогрессирования хронической болезни почек при помощи суррогат-
ных критериев
1.5.1 Наклон кривой снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации
Возможность использовать наклон кривой снижения рСКФ для прогнозиро-
вания твердых клинических исходов оценена в мета-анализе 47 РКИ с 11 различ-
ными вмешательствами [121]. Наклон линии мета-регрессии указывает на то, что
https://t.me/med1917
53
больший эффект лечения (уменьшение темпов падения рСКФ на 0,75
мл/мин/1,73м²/год) был связан со снижением риска твердых исходов (в среднем на
27%, 95%ДИ 20%-34%). Средняя рСКФ в 47 исследованиях с 60620 пациентов со-
ставила 62±26 мл/мин/1,73м² при медиане альбуминурии 60 мг/г (Q1–Q3 13-554
мг/г). Объединенный по всем исследованиям средний общий наклон за 3 года со-
ставил -3,49 (95%ДИ -4,04 – -2,93) мл/мин/1,73м²/год в контрольной группе и -2,94
(-3,45– -2,43) мл/мин/1,73м²/год в группе лечения.
В опубликованном в 2022 г. метаанализе [70] данные отдельных участников
43 когорт (общее число пациентов 1 621 817) из наблюдательных исследований,
электронных медицинских карт и клинических испытаний с глобальным предста-
вительством были разделены на когорты разработки и валидации. Модели были
разработаны и валидированы раздельно для пациентов с сахарным диабетом и без
него и стратифицированы по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ
≥60 или <60 мл/мин/1,73 м²), чтобы предсказать общее снижение рСКФ не менее
чем на 40% (или потребность в ЗПТ) в течение 2-3 лет. В когортах разработки и
валидации было зарегистрировано 17 399 и 24 591 событий соответственно. Мо-
дели, предсказывающие снижение рСКФ ≥40% или потребность в ЗПТ, включали
возраст, пол, рСКФ, альбуминурию, систолическое артериальное давление, прием
антигипертензивных препаратов, СН в анамнезе, ишемическую болезнь сердца,
фибрилляцию предсердий, статус курения и ИМТ, а у пациентов с диабетом –
HbА
1C
, терапию инсулином и пероральными сахароснижающими препаратами.
Следует отметить, что медиана исходной рСКФ в этом мета-анализе была суще-
ственно выше, чем в нашей группе, и большую часть когорты составляли пациенты
с исходной рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м²). Вероятно, поэтому в число независимых
предикторов не попали параметры коррекции фосфатемии, анемии, метаболиче-
ского ацидоза, которые могут быть весьма значимы. Исследования на относительно
поздних стадиях ХБП были в значимом меньшинстве в метаанализе, небольшими
и довольно короткими. Консенсусная конференция Национального Почечного
Фонда (NKF), Управления по контролю за продуктами питания и лекарствами
США (FDA) и Европейского агентства по лекарственным средствам (EMEA) (2022)
https://t.me/med1917
54
склонилась в пользу темпов снижения рСКФ в сравнении с общим снижением
рСКФ на 40% и 30% при оценке чувствительности метода [121].
По результатам специального симуляционного анализа, в большинстве слу-
чаев, когда лечение не оказывало транзиторный начального эффекта, анализ
наклона рСКФ обеспечивал аналогичную или улучшенную статистическую досто-
верность по сравнению с клинической конечной точкой, часто позволяя исследова-
телям сократить период наблюдения, по крайней мере, наполовину при одновре-
менном сокращении объема выборки [121]. При более высоких исходных значе-
ниях рСКФ, преимущества в мощности исследования для наклона рСКФ увеличи-
ваются. Однако транзиторные начальные эффекты лечения (выраженные, по мень-
шей мере, для блокаторов РААС, малобелковых диет, иНГЛТ-2) в течение несколь-
ких месяцев или недель после начала лечения могут увеличить риск ложных выво-
дов о терапии на основе наклона рСКФ. При разработке и анализе исследования
необходима осторожность, чтобы избежать таких ложных выводов.
1.5.2 Нелинейность траектории снижения расчетной скорости клубочковой филь-
трации
Недавние исследования показали, что, в отличие от существующей пара-
дигмы, функция почек не всегда может линейно снижаться с течением времени. В
одном из наиболее детально проведенном анализе объединенных первичных дан-
ных шести РКИ исследований показано, что траектории рСКФ линейны у большин-
ства пациентов без диабета [151]. Целый ряд ранних наблюдательных исследова-
ний также исходил из предположения о линейности снижения, однако они были
относительно небольшими и включали преимущественно лиц с сахарным диабе-
том. В более позднем и крупном исследовании снижение рСКФ было линейным у
68% пациентов; у 15% траектория не исключала линейной модели, и только у 17%
пациентов был обнаружен нелинейный характер снижения [207]. В исследовании с
1103 пациентов с ХБП также сообщалось, что у подавляющего большинства паци-
ентов (90%) наблюдалось линейное снижение СКФ, измеренное по клиренсу
51
Cr-
https://t.me/med1917
55
EDTA, тогда как у 10% пациентов наблюдалось резко нелинейное снижение или
нелинейное улучшение СКФ [126]. Напротив, еще в одном исследовании с 342
взрослыми пациентами с ХБП показало, что у 46% пациентов наблюдалось нели-
нейное снижение [164]. Наконец, среди афроамериканцев с гипертоническим
нефросклерозом (N=846, не менее трех лет наблюдения, медиана – 9 лет, и не менее
8 точек определения функции почек), участвующих в исследовании AASK, у мно-
гих была нелинейная траектория с периодами ускорения или замедления снижения
функции почек [149]. Следует отметить, что медиана наблюдения в AASK соста-
вила 9 лет, что было заметно дольше по сравнению с испытаниями, включенными
в упомянутый выше анализ шести РКИ [151]. Вероятность обнаружения нелиней-
ного снижения СКФ связана с продолжительностью наблюдения, поскольку суще-
ствует больше возможностей для возникновения и обнаружения нелинейной кар-
тины, однако средняя продолжительность наблюдения этих РКИ типична для кли-
нических испытаний, и результаты объединенного анализа применимы только к
клиническим испытаниям со сроками наблюдения, аналогичными включенным ис-
пытаниям. Не найдены различия в вероятности нелинейности, когда популяция
была стратифицирована в соответствии с медианой продолжительности наблюде-
ния, а при множественном анализе продолжительность наблюдения не была свя-
зана с вероятностью нелинейности. В целом, нелинейные траектории рСКФ в зна-
чительной степени определяются количеством оценок СКФ и продолжительно-
стью наблюдения, и не исключено, что в значительной степени этим обусловлена
линейность получаемых моделей во многих исследованиях.
Альтернативно, физиологическим объяснением нелинейности (особенно, у
пациентов с диабетом) может быть то, что более тяжелая дисфункция ауторегуля-
ции афферентной артериолы у пациентов с диабетом по сравнению с пациентами
без диабета приводит к прямой передаче системного колебания артериального дав-
ления в клубочковой капиллярной сети. Это, в свою очередь, способно вызвать рез-
кие колебания СКФ, и, соответственно, к более высокой вероятности нелинейных
траекторий. Еще одна возможность заключается в том, что эпизоды острого повре-
ждения почек приводят к большим колебаниям рСКФ с течением времени [232].
https://t.me/med1917
56
Более высокая исходная рСКФ и более резкое снижение рСКФ во время наблюде-
ния были независимыми факторами, определяющими более высокую вероятность
нелинейности. Снижение функции почек, как правило, происходит медленнее у па-
циентов с более высокой исходной рСКФ. Из-за более медленной скорости сниже-
ния рСКФ у них может быть больше шансов продемонстрировать колебания рСКФ
с течением времени из-за биологической /измерительной изменчивости концентра-
ции креатинина в сыворотке крови. Более резкое снижение рСКФ за время наблю-
дения связано с более высокой вероятностью нелинейной траектории. Возможно,
что эпизоды ОПП, которые чаще наблюдаются у пациентов с более резким сниже-
нием рСКФ, объясняют более высокую вероятность нелинейной траектории рСКФ.
1.5.3 Темпы прогрессирования хронической болезни почек при различных нозо-
логиях
Специфические для каждой нозологии траектории снижения функции почек
при прогрессирующей ХБП четко не определены. В рамках подготовки к крупному
исследованию Hoshino J. и соавт. сравнили эти траектории рСКФ по стадиям ХБП
у пациентов с множественными измерениями рСКФ в течение 5-летнего периода
предварительной регистрации [76].
Среднегодовое снижение рСКФ рассчитывалось на основе линейных моде-
лей с учетом корректирующих переменных: исходной стадии ХБП, возраста, пола
и текущей стадии ХБП, а также уровня протеинурии (ХБП-A1-3). Среди 1969 вклю-
ченных пациентов с ХБП3Б-5 скорректированное снижение рСКФ
(мл/мин/1,73м²/год) было значительно выше у пациентов с ДН и поликистозной бо-
лезнью почек (ПК), чем у пациентов с другими первично-почечными нозологиями
(ДН, 2,96±0,13; ПК, 2,82±0,17; и другие, 1,95±0,05, р<0,01). Снижение было более
быстрым при более продвинутых стадиях ХБП. У пациентов с ДБП снижение
рСКФ было значительно быстрее при ХБП5, чем при ХБП4 (4,10±0,18 против
2,76±0,20, р<0,01), в то время как у пациентов с ПК эти снижения были аналогич-
https://t.me/med1917
57
ными. Снижение рСКФ у пациентов с ПК было значительно быстрее, чем у паци-
ентов с ДБП при ХБП4 (2,92±0,23 против 2,76±0,20, p<0,01) и при ХБП-A2
(3,36±0,35 против 1,40±0,26, р<0,01). Таким образом, по сравнению с другими за-
болеваниями почек, снижение функции у пациентов с ПК происходило быстрее с
ранних стадий ХБП. Эти результаты свидетельствуют о важности ведения пациен-
тов с ХБП на ранних стадиях.
После выявления связи между почечной дисфункцией и другими систем-
ными заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания и скелетно-
мышечных дисфункций, ведение этих пациентов с прогрессирующей ХБП является
очень важной проблемой во всем мире, и необходимо четкое понимание причинно-
обусловленных траекторий рСКФ, особенно у пациентов с прогрессирующей ХБП.
Torres V.E. и соавт. сравнили ежегодное снижение рСКФ у пациентов с прогресси-
рующей ХБП (ХБП3Б-5) для разных первичных заболеваний почек, стадий ХБП и
уровней альбуминурии; обнаружено, что снижение СКФ в группе ПК было быст-
рее, чем в группе ДН для ХБП4 и A1-2 пациентов. Это снижение было более быст-
рым, чем у группы нефросклероза и хронического гломерулонефрита на любых
стадиях ХБП. Ранее сообщалось, что годовое снижение рСКФ у пациентов с ПК с
клиренсом креатинина ≥60 мл/мин в группах толваптана и плацебо составило 2,72
и 3,70 мл/ мин/ 1,73м², соответственно, причем, снижение у японских участников
было относительно более быстрым как в группах толваптана, так и в группах пла-
цебо, с 3,83 и 5,05 мл/мин/1,73м², соответственно [174, 206]. В небольшом иссле-
довании темпы снижения рСКФ у японских пациентов с ПК не различались при
ХБП3 (3,1±3,3; n=71) и ХБП4-5 (2,8±1,7; n=31) [184]. Вопреки этим выводам, не-
скорректированная средняя рСКФ снижается у пациентов с ПК при стадиях ХБП3-
5 с разной скоростью (2,04±0,31, 3,17±0,23, и 3,35±0,29 мл/мин/1,73м²) в представ-
ленном более крупном исследовании [209]. Возможно, расхождение связано с
меньшим числом пациентов с прогрессирующей ХБП в предыдущих сообщениях.
Расхождение может быть связано с различиями в характеристиках когорт. Суще-
ствуют некоторые неудовлетворенные потребности в лечении ПК, особенно на от-
носительно ранних стадиях дисфункции почек. На самом деле, варианты лечения у
https://t.me/med1917
58
пациентов с ПК ограничены. В 2012 году исследование TEMPO показало благопри-
ятное влияние толваптана как на функцию почек, так и на общий объем почек у
пациентов с относительно сохранной функцией [177]. Об эффективности толвап-
тана у пациентов с поздней стадией ПКД сообщалось позже. Сегодня, в дополнение
к традиционному лечению ХБП, толваптан широко используется во многих стра-
нах. Однако эффективность толваптана у пациентов с ХБП-5 никогда не была про-
демонстрирована из-за ограничений по критериям включения в клинические испы-
тания и доступности толваптана в странах по всему миру.
Давно известно, что при ДН более высокие показатели темпов снижения
рСКФ обнаруживаются у пациентов с более высокой альбуминурией [181]. Оценки
среднегодовые темпов снижения рСКФ среди пациентов с нормо-, микро- и мак-
роальбуминурией составили −1,9, −2,1 и −2,9 мл/мин/ 1,73м², соответственно, у па-
циентов с ХБП3 и −0,17, −1,35 и −2,74 мл/мин/1,73м², соответственно, в сравнении
с −4,69 мл/мин/1,73м² для пациентов с тяжелой альбуминурией в исследовании
CRIC со средней исходной рСКФ 41,2 мл/мин/1,73м² [179, 191]. В японской когорте
нескорректированное среднее снижение рСКФ у пациентов с ХБП (средний воз-
раст 70) были 1,80±0,24, 2,86±0,19, и 4,41±0,18 мл/ мин/1,73м² при ХБП3, ХБП4 и
ХБП5, соответственно. В подгруппах по уровням альбуминурии A1, А2 и А3 сред-
негодовые темпы снижения рСКФ у пациентов с ДН составили 1,30±0,27,
1,48±0,28, и 4,06±0,16 мл/ мин/1,73м², соответственно. Хотя средняя рСКФ в этой
когорте с ДН (20,9±9,9 мл/мин/1,73м²) была значительно ниже, чем в предыдущих
сообщениях, годовой темп снижение рСКФ было немного меньше, в упомянутых
исследованиях. Различные характеристики, такие как низкий ИМТ или этническая
принадлежность, могут повлиять на это различие.
Рассчитанные по методу наименьших квадратов (±SE) темпы снижения
рСКФ от исходного уровня до 30 месяцев в группах дапаглифлозина и плацебо со-
ставили 2,86±0,11 и -3,79±0,11 мл/мин/1,73м²/год, соответственно, что приводит к
разнице между группами в 0,93 мл/мин/1,73м²/год (95%ДИ от 0,61 до 1,25). Во
время первого двухнедельного периода наблюдалось большее снижение расчетной
СКФ в группе дапаглифлозина, чем в группе плацебо (3,97±0,15 против 0,82±0,15
https://t.me/med1917
59
мл/мин/1,73м²). После этого годовой темп снижения средней рСКФ был меньшим
с дапаглифлозином, чем с плацебо (1,67±0,11 и -3,59±0,11 мл/мин/1,73м²/год, соот-
ветственно), при разнице между группами в 1,92 мл/мин/1,73м²/год (95%ДИ от 1,61
до 2,24). Интересно, что первоначальный эффект более быстрого снижения рСКФ
в исследовании с глифлозином сменился замедлением прогрессирования значи-
тельно быстрее (после двух недель), чем в исследовании с малобелковой диетой и
интенсивным контролем АД (MDRD Study), где первоначальный негативный эф-
фект продолжался до четырех месяцев [210].
Часто встречающееся наличие транзиторных эффектов при начальном воз-
действии лечения на прогрессирование ХБП потенциально ограничивает исполь-
зование наклона рСКФ как критерия эффективности, и при его применении часто
возникают вопросы о том, как следует рассчитать наклон рСКФ — использовать
ли общий наклон, который включает как острый, так и хронический периоды, или
только хронический период.
1.5.4 Изменение альбуминурии
Мета-анализ Heerspink H.J.L. и соавт. представляет всестороннюю оценку из-
менения альбуминурии в качестве суррогатной конечной точки на основе совмест-
ного анализа 29979 человек в 41 исследовании [60]. Обнаружено, что в исследова-
ниях вмешательств, в которых альбуминурия рассматривается как маркер, облада-
ющий биологическим правдоподобием в качестве суррогатной конечной точки, эф-
фект лечения на альбуминурию имел средней силы связь с эффектом лечения на
клинические конечные точки. Связь была сильнее у участников с исходными уров-
нями отношения уровней альбумина к креатинину в моче (ОАК) более 30 мг/г (что
эквивалентно 3,4 мг/ммоль), не найдено свидетельств различий в эффектах в зави-
симости от исходного уровня рСКФ или для других подгрупп (т.е. возраста, пола,
исходного уровня ОАК, исходного уровня рСКФ, заболевания, или вмешатель-
ства). В мета-анализе установлены пороговые значения для минимального воздей-
ствия на изменение альбуминурии, которые обеспечивают высокую уверенность в
https://t.me/med1917
60
значимом воздействии лечения на конечную клиническую точку; эти пороги пред-
ставляют рекомендации, как внедрить изменение ОАК в качестве конечной точки
в будущих РКИ. В параллельно опубликованном мета-анализе обсервационных ис-
следований изучена связь между изменениями ОАК и последующим риском ХБП5
примерно у 700 тысяч человек и показано, что после корректировки на ошибку из-
мерения, снижение альбуминурии на 30%, оцененное в течение 2 лет, было связано
со снижением риска развития ХБП5 на 22% (ОР 0,78, 95%ДИ 0,66-0,92)
[59]. Сход-
ство между результатами мета-анализов среди РКИ и наблюдательных исследова-
ний дает уверенность в достоверности результатов и полезности изменений альбу-
минурии для прогнозирования клинического прогноза. В совокупности эти резуль-
таты подтверждают использование раннего изменения альбуминурии в качестве
суррогатной конечной точки для РКИ прогрессирования ХБП [59, 91]. Предыду-
щие мета-анализы сообщали о противоречивых результатах относительно досто-
верности изменения альбуминурии в качестве суррогатной конечной точки [91,
214, 184]. Один большой метаанализ по оценке суррогатных конечных точек с уча-
стием 9088 пациентов в 37 исследованиях не выявили четкой связи между ранними
изменениями альбуминурии и клинической конечной точкой, но в этих исследова-
ниях было недостаточно различий в эффектах лечения или статистической мощно-
сти, или и того, и другого, чтобы адекватно ответить на вопрос [91]. Другой мета-
анализ включал более крупные клинические испытания и сообщил о сильной связи
между воздействием лечения на ранние и поздние изменения альбуминурии и раз-
витие ХБП5 [184]. Однако это исследование не учитывало корреляцию между
ошибками выборки в эффектах лечения (что можно сделать с помощью байесов-
ской метарегрессии). Более поздний мета-анализ не выявил существенной связи
между изменениями альбуминурии и терминальной стадией заболевания почек, но
был ограничен недостаточным количеством исследований и диапазоном вмеша-
тельств, а также отсутствием согласования конечных точек [214, 135]. Различные
выводы из этих предыдущих мета-анализов, вероятно, являются результатом раз-
личий, включенных исследованиий и аналитической методологии, что исключает
окончательные выводы относительно обоснованности изменения альбуминурии в
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана