Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_219_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
31
Таблица 1 - Риски потребности в заместительной почечной терапии, развития сер-
дечно-сосудистой патологии и смерти по данным мета-анализа [49]
Факторы
Отношение рисков (95%ДИ)
ЗПТ
ССП
Смерть
Возраст, на 10 лет
0,74 (0,69–0,80)
1,30 (1,18–1,44)
1,68 (1,61–1,76)
Мужской пол
1,44 (1,34–1,55)
1,14 (1,08–1,21)
1,14 (1,08–1,21)
Негроидная раса
1,49 (1,29–1,72)
1,02 (0,85–1,23)
0,93 (0,82–1,05)
ССП в анамнезе
0,91 (0,82–1,02)
2,57 (2,27–2,92)
1,27 (1,18–1,36)
Курение
1,02 (0,93–1,11)
1,07 (0,99–1,16)
1,37 (1,25–1,50)
сАД<140, на 20 мм Hg
1,25 (1,10–1,41)
0,90 (0,85–0,95)
0,84 (0,81–0,88)
сАД≥140, на 20 мм Hg
1,17 (1,10–1,24)
1,09 (1,04–1,15)
1,02 (0,97–1,07)
Сахарный диабет
1,30 (1,14–1,47)
1,41 (1,30–1,53)
1,12 (1,03–1,22)
рСКФ, снижение на
мл/мин/1,73м²
1,73 (1,58–1,90)
1,07 (1,05–1,10)
1,12 (1,09–1,15)
ОАК, рост в 2 раза
1,26 (1,21–1,31)
1,05 (1,04–1,07)
1,04 (1,02–1,05)
ССП, новая*
2,28 (2,02–2,57)
2,87 (2,57–3,20)
Старт ЗПТ*
1,39 (1,15–1,68)
2,07 (1,80–2,38)
Примечание – * – зависимая от времени переменная; сАД – систолическое артериальное
давление; рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации; ОАК – отношение альбу-
мина в моче к креатинину: ССП – сердечно-сосудистая патология.
По-прежнему в качестве основного критерия эффективности работы «кли-
ники низкой СКФ» рассматривается стабилизация остаточной функции почек, и
лишь в качестве дополнения учитывается коррекция основных уремических син-
дромов, которая достигается благодаря комплексному подходу, проводимому в
условиях организованной клиники, существующей физически или функционально.
1.4 Нефропротективная терапия
Пациенты с поздними стадиями ХБП находятся под значительным риском
ранней смерти, коморбидности и снижения физической и ментальной функции при
прогрессировании ХБП, и эти риски являются конкурирующими с риском дости-
https://t.me/med1917
32
жения потребности в ЗПТ. Классические представления о нефропротективной те-
рапии, направленной на улучшение внутрипочечной гемодинамики с исключением
факторов, провоцирующих гиперфильтрацию [59], в настоящее время дополня-
ются целым набором мер, способных замедлить снижение почечной функции, не-
редко одновременно снижая риски и проявления синдромов почечной недостаточ-
ности. Для оценки эффективности этих вмешательств, часто применяемых парал-
лельно, требуются оперативные инструменты, не предполагающие длительного
ожидания результатов. В нефрологическом мире прямо звучат вопросы: «Is Chronic
Dialysis the Right Hard Renal End Point To Evaluate Renoprotective Drug Effects?»
[136] (Правильно ли ждать диализа для оценки нефропротективной терапии?)
1.4.1 Модификация стиля жизни – основа нефропротекции
Эффект физических упражнений у пациентов с поздними стадиями ХБП в
отношении замедления прогрессирования ХБП неясен. В мета-анализе 18 рандоми-
зированных исследований, включающих 848 пациентов, влияние физических
упражнений на риск смерти от всех причин и расчетную скорость клубочковой
фильтрации остались незначимым по сравнению с контрольной группой. Физиче-
ские упражнения улучшили пиковое/максимальное потребление кислорода, физи-
ческую работоспособность и способность ходить у пациентов с недиализной ХБП
по сравнению с обычным уходом [105]. Впрочем, и эти результаты могут снизить
риски падений, особенно, у ослабленных пациентов, что, в свою очередь, уменьшит
риски переломов и долгосрочный прогноз. Авторы другого мета-анализа РКИ
смогли зафиксировать лучшую (на 0,65 SD) сохранность остаточной функции по-
чек [208]. Обилие мета-анализов на эту тему с противоречивыми результатами по-
будили провести зонтичный обзор результатов 31 мета-анализа со 120 различными
исходами [215]. Размер эффекта по большинству кардиологических и ренальных
исходов был небольшим, а качество исследований по шкале GRADE низким.
Замедлить прогрессирование ХБП ограничением белка – идея, установивша-
яся еще в прошлом веке. Но крупные исследования, такие как MDRD Study, дали
https://t.me/med1917
33
негативный результат, при этом ни в ветви низкобелковой диеты, ни в ветви очень
низкобелковой диеты целевое потребление белка не было достигнуто. Ограниче-
ния белка несут риски белково-энергетической недостаточности, а с другой сто-
роны, пациенты сами ограничивают потребление белка с нарастанием азотемии.
Подходы XXI века близки: цели – те же: 0,6 и 0,3 г/кг/сутки (последнее – в сочета-
нии с кетоаналогами аминокислот; настоятельным требованием является реальный
контроль потребления белков по суточному выведению мочевины при регулярном
контроле нутриционного статуса. Нет твердых клинических доказательств преиму-
щества белков растительного происхождения, хотя указания на возможность за-
медления прогрессирования ХБП, снижения АД и коррекция ацидоза поощряют
продолжение исследований [9]. По-видимому, очень низкобелковые диеты умень-
шают число пациентов с ХБП 4 или 5, которые прогрессируют до потребности в
ЗПТ. Напротив, диеты с низким содержанием белка могут мало повлиять этот по-
казатель; диеты с низким или очень низким содержанием белка, вероятно, не вли-
яют на риск смерти, но ограниченные данные указывают на риски развития бел-
ково-энергетической недостаточности (БЭН). Кроме того, нет данных о том, вли-
яют ли на качество жизни трудности в соблюдении ограничения белка [123].
Ограничение натрия в общей популяции – безусловный императив. Но при
ХБП наблюдается J-образная зависимость рисков неблагоприятных исходов от
натриемии. Вероятным объяснением является связь гипонатриемии с иной комор-
бидностью (сердечно-сосудистой патологией, БЭН), которые и определяют высо-
кий риск смерти. Несомненно, ограничение соли приводит к снижению АД, умень-
шению объема внеклеточной жидкости, снижению альбуминурии. Замедление про-
грессирования ХБП продемонстрировано менее убедительно, все исследования
имели небольшую продолжительность (не более 6 месяцев). Следует отметить, что
в исследованиях по блокаде РААС ограничение соли было позитивным фактором,
а высокое потребление соли, наоборот, блокировало нефро- и кардиопротективный
эффект. При введении режима ограничения соли в качестве краткосрочных послед-
ствий следует ожидать снижения СКФ – (как и при подавлении активности РААС,
назначении ингибиторов натрий-глюкозного транспортера-2 или ограничении
https://t.me/med1917
34
белка) – за счет элиминации гиперфильтрации) [33]. Внутрикожное накопление
натрия в неионной форме может служить внутренним источником натрия после
введения ограничения диетарного потребления и объяснять задержку (lag) прояв-
лений позитивных эффектов [199].
В общей популяции не столько уровень натрия, как взаимодействие Na+ – K+
влияет на артериальную гипертензию. При ХБП большее потребление калия замед-
ляло прогрессирование. Дополнительный анализ суточной экскреции натрия и ка-
лия в исследованиях ONTARGET и TRANSCEND (телмисартан в предотвращении
сердечно-сосудистых рисков) показал, что богатая овощами-фруктами диета за-
медляет прогрессирование (эффект калия?), обогащение диеты калием добавляет
гипотензивного эффекта медикаментозным препаратам. Впрочем, сохраняются со-
мнения: что в вегетарианской диете позитивно? Богатая калием пища, содержание
пищевых волокон (с эффектом на микробиоту, воспаление, уремические токсины
кишечного происхождения) или ограничение быстро всасывающихся фосфатов
[158]? Требования по ограничению поступления калия становятся актуальными с
ХБП3Б – 2,5 г/сутки с последующей либерализацией под контролем калиемии [39].
При этом интерес отдельных исследователей к траектории изменения калиемии на
поздних стадиях ХБП позволил продемонстрировать, что именно понижающий
тренд калиемии (быстрее 0,1 ммоль/л/год) у пациентов в последние три года перед
стартом диализа был связан с большим на 8% риском смерти после начала диализа
среди большой когорты преддиализных пациентов (более 34 тысяч) [168]. Иссле-
дователи исходили из линейности тренда и допускали его оценку при числе опре-
делений от трех. Следует учитывать, что пациенты с додиализной ХБП могут по-
стоянно получать препараты, влияющие на гомеостаз калия: ингибиторы РААС и
диуретики для коррекции очень распространенных сопутствующих состояний, та-
ких как гипертензия и сердечно-сосудистые патология. В той же популяции проде-
монстрирован и повышенный риск (на 14%) последующей общей летальности в
верхнем квартиле вариабельности калиемии на преддиализном этапе [174].
https://t.me/med1917
35
В общей популяции потребление фосфатов (в первую очередь, за счет техно-
логических добавок в полуфабрикаты) в современной цивилизации намного пре-
вышает потребности. При ХБП – эффекты гиперфосфатемии несравненно опаснее!
Гиперфосфатемия ускоряет прогрессирование ХБП и противодействует нефропро-
тективному эффекту блокады РААС. Сложность состоит и в том, что борьба с ги-
перфосфатемией не должна оборачиваться значительными ограничениями потреб-
ления белков. Дополнительные к диетическим [163] меры борьбы с гиперфосфате-
мией включают медикаментозные (фосфат-связывающие средства, а также блока-
торы транспорта фосфатов) и ограничение прогрессирования вторичного гиперпа-
ратиреоза. Риски сосудистой кальцификации на преддиализных стадиях – даже для
бескальциевых фосфат-биндеров ограничивают их применение. Невозможность
использовать для подавления вторичного гиперпаратиреоза кальцимиметики (опе-
режающий рост фосфатемии в сравнении с подавлением паратгормона (ПТГ)) и
ограничения для препаратов витамина D (риски гиперкальциемии) возвращают
внимание к инвазивным (сначала – малоинвазивным) методикам (инъекции актив-
ных форм витамина D в околощитовидные железы, затем – паратиреоидэктомия)
[22].
В общей популяции потребление легкоусвояемых углеводов ведет к метабо-
лическому синдрому, гипертензии, альбуминурии, развитию и прогрессированию
ХБП. При ХБП прямые исследования практически отсутствуют. Известно, что из-
быток фруктозы независимо от калорийности питания провоцирует метаболиче-
ский синдром, артериальную гипертензию, генерацию мочевой кислоты, переход
на низкофрукозную диету снижает АД (но только при нормальном суточном про-
филе АД – у ночных дипперов), понижает уровень воспалительных маркеров. По-
вышенное содержание конечных продуктов гликирования в пище увеличивает
риски смерти при ХБП, а снижение содержания КПГ в диете – улучшает функцию
почек и понижает уровень воспалительных маркеров при ожирении [32].
В 2017 году ожирение при ХБП стало темой Всемирного Дня Почки [11]. Все
более самостоятельное значение приобретают вопросы изменения микробиоты ки-
шечника при ХБП как последствия продвинутых стадий ХБП и как предиктор ее
https://t.me/med1917
36
прогрессирования [16]. На объеме в 120 тысяч пациентов с ожирением и гипертен-
зией (без диабета), которым были назначены блокаторы РААС, получен тревожный
вывод, что риски развития/прогрессирования ХБП повышались [71]. Впрочем, та-
кие выводы пока не воспроизведены в других анализах. При использовании осно-
ванных на креатинине расчетах необходимо учитывать возможное влияние изме-
нений продукции (поступления) креатинина (изменения мышечной массы) и харак-
тера питания (поступление пищевого креатина); эти факторы могут стать решаю-
щими при быстром изменении пищевого поведения, например, в рамках программ
снижения веса. За быстрым изменением веса может скрываться развитие саркопе-
нии, имеющей самостоятельное влияние на прогноз [20].
1.4.2 Фармакологические методы нефропротекции
Результаты сетевого мета-анализа показали, что, хотя терапия блокаторами-
РААС приводила к определенному увеличению вероятности гиперкалиемии, гипо-
тензии и кашля у пациентов с додиализной ХБП 3-5, она все же была наиболее по-
лезной для этой популяции [31]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фер-
мента (АПФ), превосходят блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и другие
антигипертензивные препараты, с наибольшей вероятностью являются наиболее
эффективным методом лечения ХБП, улучшения сердечно-сосудистых исходов и
снижения риска смерти от всех причин у пациентов с ХБП 3-5, не находящихся на
диализе. В подгруппе пациентов с диабетической нефропатией БРА превосходили
иАПФ в снижении вероятности почечных и сердечно-сосудистых осложнений, но
уступали им в снижении риска смерти от всех причин. Тем не менее, следует учи-
тывать потенциальный вред этих методов лечения; необходимо сбалансировать
преимущества и потенциальный вред при выборе препарата и дозы для отдельных
пациентов. Использование протоколов профилактики и лечения гиперкалиемии по-
могло бы сбалансировать уровни калия в сыворотке крови, что позволило бы
начать или продолжить применение ингибирования РААС у пациентов с ХБП 3–5.
В то же время, мета-анализ 2022 года (5 РКИ, 1582 пациентов на диализе) показал,
https://t.me/med1917
37
что среди пациентов, уже находящихся на диализе, применение иАПФ/БРА не свя-
зано с более низким риском сердечно-сосудистых событий и смерти от всех причин
по сравнению с плацебо или без дополнительного лечения [120]. Эти выводы не
изменялись, когда включенные РКИ были стратифицированы по подгруппам: ар-
териальная гипертензия, этническая принадлежность, размер выборки, продолжи-
тельность наблюдения и качество исследований.
Крупное (>5000 пациентов в сопоставленных группах) национальное реги-
стровое исследование реальной клинической практики показало, что начало тера-
пии ингибиторами РААС по сравнению с началом терапии кальциевыми блокато-
рами может снизить риск потребности в диализе на 21% у пациентов с прогресси-
рующей ХБП4-5 при сопоставимой эффективности кардиопротекции [75]. В том
же регистре показано, что среди пациентов с прогрессирующей ХБП прекращение
ингибирования РААС было связано с более высоким абсолютным риском смерти
и серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, но также и с более
низким абсолютным риском потребности в начале ЗПТ [201]. Возможно, негатив-
ный эффект блокады РААС в отношении функции почек – лишь вопрос необходи-
мой коррекции дозы, в соответствии с концепцией эквивалентной нормализован-
ной дозы [82].
Таким образом, остается неясным, с какого уровня снижения функции почек
ранее эффективный нефропротективный подход более не может выступать в такой
роли. В целом, лишь в отношении отдельных нозологий и методов лечения полу-
чены подтверждения тому, что начальное снижение рСКФ коррелирует с последу-
ющим долгосрочным эффектом уменьшения темпов снижения рСКФ, например,
при применении толваптана при АДПКБ [134].
Кроме того, остается неясным, в какой степени выигрышен или хотя бы до-
пустим интенсивный контроль АД с целевыми уровнями <120/80 мм рт.ст.: по-
пытки интенсифицировать гипотензивную терапию до достижения АД<120/80
мм рт.ст. приводили к ускорению снижения функции почек (правда, при снижении
рисков СС событий), чаще развивались эпизоды острого почечного повреждения
(ОПП), нефропротективный эффект гипотензивной терапии существенно ниже при
https://t.me/med1917
38
протеинурии < 1 г/сутки, хотя, в целом, более интенсивный контроль АД способ-
ствует улучшению выживаемости при ХБП3-5 [236]. Остроты этой дискуссии при-
дал выход Клинических рекомендаций KDIGO по АД при ХБП [141]. Интенсивное
лечение АГ важно при ХБП для снижения рисков сердечно-сосудистых осложне-
ний, смерти и прогрессирования ХБП. Рекомендации KDIGO по АГ при ХБП под-
черкивают важность стандартизированного измерения и строгого контроля АД.
Однако рекомендация KDIGO о целевом уровне систолического АД <120 мм рт. ст.
представляется спорной. Она основана на слабых доказательствах, полученных в
основном в результате одного РКИ и анализа его подгрупп по стадиям ХБП.
Вполне возможно, цель, рекомендованная KDIGO, не применима к большинству
людей с ХБП. Стандартизированные измерения АД сложно проводить вне специа-
лизированных клиник, и этот целевой показатель (систолического АД <120 мм
рт.ст.) нельзя экстраполировать на обычные измерения АД в клинике. При приме-
нении к рутинному измерению АД эта цель подвергнет мультиморбидных и «хруп-
ких» пациентов с ХБП риску нежелательных явлений, включая падения и пере-
ломы. Эта цель будет недостижима у большинства пациентов с ХБП [78].
Более того, мета-анализ накопленных в РКИ данных к 2019 году вынудил
признать неубедительными и результаты использования блокаторов РААС в каче-
стве нефропротективной терапии на стадиях ХБП3-4 (ОШ более высокой рСКФ к
концу наблюдения 1,03 [0,96-1,11]) и даже в популяциях ХБП1-4 (ОШ 1,05 [0,99-
1,11]) при наличии значимой доли ХБП3-4 и продолжительностью не менее двух
лет. Тот же мета-анализ подтвердил эффективность липид-снижающей терапии
(ОШ 1,04 [1,00-1,08]) и контроля гликемии (ОШ 1,06 [1,02-1,10]) [100].
Инструментарий сетевого мета-анализа позволяет сравнивать эффективность
вмешательств, даже если прямых сравнительных исследований не проводилось. В
недавней публикации (2020) представлено одно из таких широких сопоставлений
[31]. Ингибиторы АПФ (иАПФ) и БРА обеспечивают значительную защиту почек
и сердечно-сосудистой системы у пациентов в общей группе ХБП, но эффектив-
ность и безопасность этих препаратов у пациентов с ХБП 3-5 (до диализа) все еще
остаются неопределенными. Этот сетевой мета-анализ продемонстрировал, что
https://t.me/med1917
39
иАПФ превосходят БРА и другие антигипертензивные средства в снижении риска
неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и развитии почечной недостаточ-
ности, а также смерти от всех причин у пациентов с ХБП 3-5, не находящихся на
диализе, а также превосходят БРА в снижении вероятности смерти от всех причин,
но не почечных событий и сердечно-сосудистых события в подгруппе пациентов с
прогрессирующей ХБП.
Сложности в принятии решения о выборе медикаментозной терапии в каче-
стве нефропротективной-гипотензивной добавляет расширяющийся спектр клас-
сов препаратов, заявивших себя в этом качестве. Ценность давно известного уме-
ренного нефропротективного эффекта антагонистов стероидных минерал-кортико-
идных рецепторов (АРМ) отчасти снижалась наличием побочных эффектов, свя-
занных с низкой специфичностью и сопоставимым подавлением андрогенных ре-
цепторов. Более современный препарат практически не несет в себе антиандроген-
ной активности, а новый нестероидный АРМ прямо продемонстрировал эффектив-
ность в замедлении прогрессирования нефропатии при сахарном диабете 2 типа
(СД-2), причем 10% пациентов в группе получали одновременно и ингибиторы
натрий-глюкозного ко-транспортера-2 (иНГЛТ2)
[234, 89].
Созданные в качестве сахароснижающего препарата, иНГЛТ2 продемонстри-
ровали в серии РКИ более выраженный нефропротективный эффект (снижение на
38% риска достижения комбинированных почечных исходов), чем кардиопротек-
тивные (снижение риска больших сердечно-сосудистых исходов на 10%, сердечно-
сосудистой летальности на 15% и госпитализации по поводу сердечной недоста-
точности (СН) на 32%) [46].
Важным обстоятельством является механизм гемодинамического эффекта
глифлозинов, состоящий в том, что блокада реабсорбции натрия из проксимальных
канальцев, приводя к увеличению доставки натрия к плотному пятну югстагломе-
рулярного аппарата, вызывает сужение приносящей артерии. Это является допол-
няющим эффектом к расширению выносящей артерии, обеспечиваемому
иАПФ/БРА [104, 161]. В регистрационных и последующий РКИ глифлозины при-
менялись с блокаторами РААС, при сочетании их нефропротективный эффект не
https://t.me/med1917
40
снижался. Соотношение описанных свойств побудило включить в РКИ с глифло-
зинами существенную долю пациентов без сахарного диабета, среди которых ре-
нальные эффекты иНГЛТ-2 не уменьшились [96, 110, 56]. В исследовании EMPA-
KIDNEY средний уровень рСКФ составил 37 мл/мин/1,73м², а диапазон рСКФ при-
нимаемых пациентов опустился до 20 мл/мин/1,73м² [110, 111]. В исследовании
DAPA-CKD треть пациентов не имели сахарного диабета, и все исходно получали
иАПФ/БРА; снижение риска ухудшения функции почек (первичная точка: >50%
устойчивое снижения рСКФ или развитие ХБП5) составило 39%, снижение риска
достижения вторичных конечных точек (включая смерть от всех причин) – 29%-
44% [102, 103]. Среди сахароснижающих препаратов определенные нефропротек-
тивные свойства обсуждаются и у агонистов рецепторов глюкагон-подобного пеп-
тида-1, но в сетевом мета-анализе нефропротективные (в отличие от кардиопротек-
тивных) возможности не были подтверждены [84, 57].
В ряде исследований и мета-анализов подтверждены нефропротективные
свойства ингибитора неприлизина, нейтральной эндопептидазы, разрушающей
натрийуретические пептиды (сакубитрил), а также антагонистов минералокортико-
идных рецепторов, особенно – новых нестероидных (финеренон)
[188, 116]. Но эти
эффекты получены в строгих контролируемых исследованиях в отобранных попу-
ляциях, и совсем не ясно, как компоненты широкого теперь нефропротективного
арсенала можно сочетать или выбирать. В этом отношении делаются только первые
самые общие оценки [159].
Повышенный уровень уратов ранее связывали с прогрессированием ХБП, но
результаты исследований PERL (со средним рСКФ 70 мл/мин) и CKD-FIX (со сред-
ним рСКФ 32 мл/мин) не подтвердили, что аллопуринол замедлял темп снижения
рСКФ [196]. Авторы исследования SURE-PD3 поставили задачу определить, замед-
лит ли увеличение уровня мочевой кислоты прогрессирование болезни Паркинсона
[99]. Результаты, в конечном счете, не подтвердили эту гипотезу, но высокий уро-
вень мочевой кислоты в моче увеличил частоту мочекислого камнеобразования (но
не для кальциевых камней). Низкий рН мочи остается ключом к образованию кам-
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана