Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_219_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
11
развитие больших сердечно-сосудистых событий, удвоение креатинина в сыво-
ротке крови – неприменимы в решении оперативных задач оценки прогрессирова-
ния ХБП у отдельного пациента и в группе, в которой проводится исследование по
нефропротекции.
Впервые количественно описан характер криволинейного снижения СКФ на
поздних стадиях ХБП; это описание позволяет точнее прогнозировать дальнейший
ход снижения СКФ до приближения к потребности в ЗПТ. Полиномиальная модель
лучше позволяет предсказать дальнейшую ускоряющуюся траекторию изменения
рСКФ.
Практическая значимость работы обусловлена тем, что в рамках реализации
полноценной программы нефропротективной терапии на поздних стадиях ХБП от-
работан алгоритм интенсивного наблюдения и подтверждена значимость коррек-
ции выявляемых нарушений для замедления прогрессирования ХБП, возможность
отодвинуть на значимый срок потребность в ЗПТ и снизить риски других неблаго-
приятных исходов.
Особенностью организации предложенной программы служит то обстоятель-
ство, что она может быть реализована за счет ресурсов, доступных в рамках обяза-
тельного медицинского страхования (ОМС), не противоречит национальным кли-
ническим рекомендациях по ХБП, стандартам специализированной помощи, что
открывает возможность ее воспроизведения в других центрах и регионах. Про-
грамма реализована в рамках ОМС и внедрена в работу центра диализа СПБ ГБУЗ
«Городская Мариинская больница», являясь прообразом центра переходного пери-
ода от преддиализных стадий ХБП к стабильной программе диализа. Такой подход
позволяет осуществлять не только нефропротективную терапию, но и проводить
подготовку к ЗПТ, включая осознанный выбор метода, своевременное создание
диализного доступа, обучение пациента и психологическое сопровождение, содей-
ствие в получении социальной помощи.
Результаты работы внедрены в клиническую практику городского нефроло-
гического центра, которая закреплена в утвержденном главным врачом положении
https://t.me/med1917
12
об отделении диализа СПб ГБУЗ «Городская Мариинская больница», что позво-
лило увеличить вдвое число наблюдаемых пациентов и продолжить расширение
программы по спектру исследований и вмешательств.
Методология и методы исследования
Проведено интервенционное проспективное исследование с ретроспектив-
ным контролем (группами сравнения).
В первую очередь, необходимо было решить задачу создания прикладного
инструмента для оперативного сравнения темпов прогрессирования в сравнивае-
мых группах. В рамках подготовки к решению этой задачи проведен подробный
анализ динамики функции почек у пациентов с поздними стадиями ХБП в условиях
стандартной практики нефрологической помощи.
Значимые для прогрессирования факторы выявлены в множественном ре-
грессионном анализе в большой популяции пациентов, наблюдаемых не менее года
с числом визитов с оценкой функции почек не менее пяти (N=5644). Построением
индивидуальных графиков изменения функции почек за все время наблюдения и
расчетом аппроксимирующих кривых описаны варианты динамики функции по-
чек.
На подгруппе c регулярным наблюдением (в среднем, не реже 6 раз в год,
N=540) сопоставлением предсказанных и фактических темпов снижения СКФ на
2967 участках индивидуальных кривых построена модель прогнозирования темпа
снижения СКФ с учетом актуальных фактических значений СКФ для условий стан-
дартной амбулаторной нефрологической помощи.
Группу интенсивного наблюдения (изучаемая группа) составили 100 пациен-
тов.
Группа интенсивного наблюдения формировалась независимо от групп стан-
дартной нефрологической помощи по включению в программу интенсивного
наблюдения и при получении стандартного информированного согласия.
https://t.me/med1917
13
Программа интенсивного наблюдения была сформирована с учетом всех вы-
явленных в ходе литературного поиска методов нефропротекции, доступных к ре-
ализации в рутинной практике, а также с учетом национальных клинических реко-
мендациях по ХБП и рекомендациях по качеству специализированной помощи Рос-
сийского диализного общества.
Используя полученную модель, мы рассчитали ожидаемые индивидуальные
темпы прогрессирования для 100 пациентов, включенных в группу интенсивного
наблюдения, и сравнили их с фактическими, полученными в ходе двухлетнего
наблюдения.
Индивидуальные различие между прогнозным и фактическим темпами про-
грессирования использованы в качестве независимой переменной в множествен-
ном регрессионном анализе, в результате чего были выявлены важные факторы,
обеспечивающие замедление/ускорение темпов прогрессирования.
Дополнительно для оценки относительного значения различных нефропро-
тективных вмешательств в замедлении прогрессирования проведен категориаль-
ный анализ с той же независимой переменной.
Для прямого сравнения темпов прогрессирования ХБП при интенсивном и
регулярном наблюдении для группы интенсивного наблюдения сформирована
тщательно сопоставленная группа по полу, диагнозу основного заболевания (точ-
ные совпадения) и возрасту (в паре в пределах ±2 года) в соотношении 1:2. В ре-
зультате группы не различались по исходному уровню СКФ, рутинно оцениваемым
клиническим и лабораторным показателям.
Помимо темпов снижения СКФ в сопоставленных группах проведено срав-
нение групп по твердым и суррогатным исходам прогрессирования ХБП.
В ходе наблюдения за пациентами использовались следующие методы: фи-
зикальное обследование пациентов, лабораторное исследование крови (клиниче-
ское: гемоглобин, эритроциты, лейкоциты с формулой, тромбоциты, скорость осе-
дания эритроцитов; биохимическое: мочевина, креатинин, калий, натрий, магний,
кальций, фосфаты, аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза, щелоч-
ная фосфатаза, общий белок, альбумин, С-реактивный белок железо, трансферрин;
https://t.me/med1917
14
анализ кислотно-основного состояния: стандартный бикарбонат, дефицит основа-
ний; иммунохимическое: паратгормон, ферритин) и мочи (белок, анализ мочевого
осадка, креатинин, мочевина). Из визуализирующих методик использовались рент-
геновские методы (рентгенография легких (контроль гидратации, признаков нару-
шения гемодинамики), брюшной полости (кальцификация сосудов, в т.ч., аорты),
ультразвуковые методы (ультразвуковое исследование (УЗИ) почек, щитовидной и
околощитовидных желез, эхокардиография (ЭхоКГ)).
Минеральная плотность костной такни оценивалась двухфотонной рентге-
новской абсорбциометрией.
Биоимпедансное исследование проводилось по методике оценки векторного
анализа биоимеданса.
Расчетная скорость клубочковой фильтрации оценивалась по формуле CKD
Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) по креатинину (2011 г.) [1].
Статистический анализ полученных результатов проводили с использова-
нием общепринятых параметрических и непараметрических методов в программе
SPSS-21 (IBM Corporation) и Excel 2016 (Microsoft). Для анализа и оценки получен-
ных данных применяли стандартные методы описательной статистики. Централь-
ные тенденции при нормальном распределении признака оценивали по величине
средних значений и среднеквадратического отклонения (М±σ); при асимметричном
– по медиане и квартилям. Статистическую значимость междугрупповых различий
количественных переменных определяли с помощью дисперсионного анализа
(ANOVA), критерия Манна–Уитни или Уилкоксона, бинарных переменных – с по-
мощью χ²-критерия. Нулевую гипотезу (ошибка первого рода) отвергали при
p<0,05.
Положения, выносимые на защиту
1. Предикторами более высоких темпов прогрессирования поздних стадий
ХБП (увеличивающихся от <3 до >6 мл/мин/1,73м²) являются гиперфосфатемия,
высокая протеинурия, анемия, а также более низкая исходная рСКФ и мужской пол.
https://t.me/med1917
15
В условиях реальной практики стандартной нефрологической помощи проводится
неполная коррекция модифицируемых факторов для замедления прогрессирования
ХБП и предотвращения неблагоприятных исходов.
2. Предложенная модель прогрессирования ХБП позволяет предсказать темп
снижения рСКФ в условиях стандартной нефрологической помощи для избранного
уровня СКФ в диапазоне ХБП3Б-5
3. Меньший темп снижения СКФ, рассчитанный по пяти и более измерениям
креатинина по сравнению с прогнозируемым является информативным парамет-
ром, с одной стороны, позволяющим предсказывать важные исходы, а с другой сто-
роны, предоставляющим относительно оперативную информацию об эффективно-
сти нефропротективных вмешательств у полиморбидных больных.
4. Предложенная и реализованная программа наблюдения позволяет достичь
существенного улучшения клинически значимых суррогатных и твердых исходов
у пациентов с поздними стадиями ХБП в сравнении со стандартной практикой.
Важнейшими компонентами предлагаемой программы являются: уменьшение фос-
фатемии, полнота коррекции анемии, гипопротеинурический эффект назначения
блокаторов ренин – ангиотензин – альдостероновой системы (РААС), уменьшение
артериальной гипертензии, нормализация кальциемии, коррекция гипоальбумине-
мии, полнота коррекции ацидоза.
5. Предложенная программа интенсивного наблюдения позволяет отодви-
нуть потребность в заместительной почечной терапии, обеспечить лучшие условия
«здорового» старта диализа: только на постоянном диализном доступе, доминиро-
вание частоты выбора ПД, для всех пациентов – при целевом уровне рСКФ, с луч-
шей коррекцией анемии, фосфатемии и кальциемии, а также артериальной гипер-
тензии.
Степень достоверности и апробация результатов исследования
Степень достоверности полученных результатов исследования и сделанных
выводов определяется достаточным объемом данных, применением современных
https://t.me/med1917
16
методов исследования, соответствующих методологии, цели и задачам данной дис-
сертационной работы, а также апробацией основных результатов исследования на
научных конференциях и съездах.
Материалы исследования доложены на XII Общероссийской конференции
«РДО - 20 лет» (Москва, 2018г.), 56th European Renal Association Congress (г. Буда-
пешт, Венгрия, 2019г.), World Congress of Nephrology (Абу-Даби, ОАЭ, 2020г.),
57th ERA-EDTA Congress (онлайн, 2020г.) XIII Ежегодной Архангельской област-
ной научно-практической конференции «Избранные вопросы нефрологии» (г. Ар-
хангельск, 2022г.)
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 в изданиях,
входящих в перечень рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при
Минобрнауки России, 2 из которых включены в международную базу данных Sco-
pus.
Личный вклад автора
Программа интенсивного наблюдения была сформирована автором в соот-
ветствии с положениями Российских клинических рекомендаций по ХБП, Рекомен-
даций Российского диализного общества по ЗПТ, действующими приказами Мин-
здрава России, утвердившими стандарты медицинской помощи пациентам с ХБП4-
5 до диализа, а также с учетом результатов литературного поиска, выявившего ин-
формативные методы обследования пациентов с ХБП3-5 до диализа.
Программа нефропротекции была сформирована автором в соответствии с
положениями Российских клинических рекомендаций по ХБП с добавлениями с
учетом результатов литературного поиска, выявившего подтвержденные или пред-
положительные методы нефропротекции на поздних стадиях ХБП.
Набор пациентов проходил среди вновь выявленных пациентов с ХБП в ходе
госпитализаций (по разным поводам) в СПб ГБУЗ «Городская Мариинская боль-
ница», а также при проведении амбулаторного нефрологического приема в отделе-
нии диализа и в амбулаторно-консультативном отделении. Всех пациентов в
https://t.me/med1917
17
группу интенсивного наблюдения автор включала в программу наблюдения и ле-
чила самостоятельно.
Анализ для общей группы пациентов в регистре представляет собой обнов-
ление прежнего анализа с удлиненным периодом наблюдения и уточненными ис-
ходами [2, 110, 192]. Дальнейшее формирование групп регулярного наблюдения и
группы, сопоставленной с группой интенсивного наблюдения, представляет собой
новый анализ, выполненный автором.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 243 листах машинописного текста и состоит из вве-
дения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокраще-
ний, списка литературы, включающего 237 литературных источников, из них 26
отечественных и 211 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 47 таблицами,
38 рисунками, содержит 2 приложения.
https://t.me/med1917
18
ГЛАВА 1. НЕФРОПРОТЕКТИВНАЯ СТРАТЕГИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ
ОЦЕНКИ ЕЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ В ПРЕДДИАЛИЗНЫЙ ПЕРИОД
1.1 Преддиализный период как фактор, влияющий на сроки начала заместитель-
ной почечной терапии и последующий прогноз
Известно, что начало диализа при высоком уровне СКФ больше связано с тя-
жестью общего соматического состояния, чем состоянием почечной функции. При
достаточно высоких уровнях СКФ именно бремя общего морбидного фона в
первую очередь вынуждает начать ЗПТ [216]. В нескольких исследованиях был
представлен феномен «долгосрочного эффекта», при котором соблюдение кон-
троля над факторами риска в период, предшествующий диализной терапии, такими
как гипертония и гипергликемия, может иметь отсроченное прогностическое вли-
яние на риск смерти через годы после периода мониторинга. Эффективность этого
принципа была продемонстрирована в случае интенсивного контроля артериаль-
ного давления среди пациентов с ХБП, при мониторинге показателей пациентов с
диабетом и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [143]. Детальный
анализ показал, что этот эффект не является универсальным для всех субпопуляций
пациентов [95]. Данные исследований эффективности длительного мониторинга
все еще достаточно разрознены и мозаичны. Несмотря на то, что преддиализная
нефрологическая помощь может замедлить прогрессирование ХБП и снизить риск
неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или инфекций, которые могут
резко ухудшать функцию почек и потребовать незапланированного начала диализа,
все же очень сложно предсказать, разовьется ли у человека с ХБП почечная недо-
статочность и в какие сроки [129]. Острые состояния, сокращающие период лече-
ния до диализа или вообще не дающие возможности проведения преддиализной
помощи, быстро вызывают почечную недостаточность и непосредственно влияют
на состояние больного и в последующем на показатели выживаемости [38].
https://t.me/med1917
19
Сопоставляя время от достижения рСКФ уровня 15 мл/мин до диализа и до
достижения 5 мл/мин авторы очередного анализа крупной наблюдательной про-
граммы Chronic Renal Insufficiency (Cohort CRIC) показали, что контроль ряда па-
раметров удлиняет преддиализный период: систолическое артериальное давление
<140 мм рт. ст. (период на 10 месяцев больше прогнозируемого), протеинурия <1
г/г (9 месяцев) и сывороточный альбумин ≥35 г/л (9 месяцев) [200]. Наличие симп-
томов, связанных с уремией и признаков сопутствующих заболеваний также влияет
на решение относительно сроков начала диализа; среди пациентов с сопутствую-
щими заболеваниями, такими как диабет, патология сердечно-сосудистой системы,
заболевания периферических сосудов и плохим функциональным статусом заме-
стительная терапия редко назначалась при низком уровне СКФ [88, 68].
Отсроченный старт диализа до появления уремической симптоматики у па-
циента не был связан с какими-либо ранними или отсроченными осложнениями,
несмотря на высокие показатели креатинина. В разных исследованиях использу-
ются разные определения рСКФ для определения времени диализа; однако в кли-
нических рекомендациях KDIGO указывается, что при определении необходимо-
сти проведения диализа не следует полагаться на сывороточный креатинин или
СКФ, однако симптомы уремии и ее осложнения являются важными факторами,
определяющими начало диализа [87].
Согласно отчетам авторов, совокупный вклад первичных и сопутствующих
заболеваний в системный статус пациента до начала диализа чаще всего определяет
общую продолжительность жизни среди пациентов с ЗПТ, а также объясняет неод-
нозначную и многофакторную коррелятивную связь рСКФ с уровнем летальности.
Отмечается, что пациентам с тяжелыми симптомами, уремией, метаболическим
ацидозом, выраженной гиперкалиемией, задержкой натрия и воды, высоким АД,
манифестированным отечным синдромом и уремической энцефалопатией, следует
как можно скорее начать диализ [237]. Рассчитано, что демографические характе-
ристики и общее преморбидное состояние здоровья являются важными медиато-
рами выживаемости при более позднем начале диализа. Сообщается, что нутритив-
ный статус, отражающийся в более высоком уровне сывороточного альбумина,
https://t.me/med1917
20
выше среди пациентов с более ранним проведением диализа, чем среди тех, у кого
ЗПТ начали проводить при более низких значениях СКФ. В исследованиях муж-
ской пол и негроидная раса были ассоциированы с более высокой рСКФ при начале
ЗПТ, тогда как монголоидная раса, напротив, оказалась фактором более высокой
выживаемости [213, 40].
Другое исследование также подтвердило вклад коморбидности в повышен-
ный риск смерти для пациентов, начавших диализную терапию раньше. Среди ана-
лизируемых сопутствующих патологий учитывались сахарный диабет, сердечная
недостаточность и атеросклероз сосудов сердца. Однако, авторы отмечают ограни-
ченную статистическую значимость вклада коморбидности в показатель исходов у
обследованной когорты пациентов, что не позволяет исключить независимое отри-
цательное прогностическое значение ранней инициации диализа [213, 176]. В мно-
жественной логистической регрессии диабет, ишемическая болезнь сердца, застой-
ная сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, повышенные ге-
матокрит, бикарбонаты сыворотки, сывороточный альбумин и высокий индекс
массы тела (ИМТ) были связаны с большими уровнями рСКФ при старте ЗПТ [173].
Помимо показателей, непосредственно отражающих функцию почек, авторами об-
наружено также несколько других значительных факторов преддиализного пери-
ода, влияющих на исходы ЗПТ. Так, диабетическая нефропатия (ДН) и высокий
индекс коморбидности Чарлсон являются независимыми факторами риска смерти
пациентов. Помимо вышеуказанных, независимыми факторами риска смерти паци-
ентов в этом исследовании оказались мужской пол, низкий уровень сывороточного
альбумина, повышенный уровень СРБ, низкая масса тела и пониженное систоличе-
ское АД [169].
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана